消化道平滑肌的生理特性与药物的量效关系.txt

消化道平滑肌的生理特性与药物的量效关系.txt 生理特性: 实验讨论: 1、 正常情况下，我们观察到离体小肠平滑肌在台氏液中可以自动地、缓慢地收缩，但其节律性很不规则。小肠平滑肌自律性产生的离子基础尚未完全清楚，目前认为， 它的产生可能与细胞膜上生电性钠泵的活动具有波动性有关，当钠泵的活动暂时受抑制时，膜便发生去极化;当钠泵活动恢复时，膜的极化加强，膜电位便又回到原 来的水平。 2、在浴槽中加入0.01%乙酰胆碱 (Ach )2滴(约0.2ml)后，可见离体肠管活动增强，描记曲线出现收缩频率变快，幅度增加。出现上述现象的机理，目前认为与消化道平滑肌细胞产生动作电位的 离子基础是Ca2+的内流有关。乙酰胆碱可与肌膜上的M受体结合，使得两类通道开放:一类为电位敏感性Ca2+专用通道，另一类为特异性受体活化Ca2+ 专用通道。前一类通道对Ach敏感，小剂量Ach即引起开放;后一类通道对Ach相对不敏感，只有大剂量Ach才会引起开放。这两类通道开放都使得肌浆中 Ca2+增高，进而激活肌纤蛋白—肌凝蛋白—ATP系统，使平滑肌收缩，肌张力增加。 3、 在浴槽中加入0.01%肾上腺素2滴(约0.2ml)后，可见离体肠管活动减弱，描记曲线出现收缩频率变慢，幅度减小以及基线下移。出现上述现象的机理， 目前认为与肠肌细胞膜上存在α和β两中受体，α受体又分为α抑制型受体和α兴奋型受体有关。肾上腺素作用于α抑制型受体，引起肠肌膜上一种特异性受体活 化，使K+外流增多，细胞膜发生超极化，肠肌兴奋性降低，肌张力下降。同时，肾上腺素还作用于β受体，?它的激活引起肠肌细胞膜中的cAMP合成增 多，cAMP激活肠肌膜及肌浆网上Ca2+泵活动，使肌浆中Ca2+浓度降低，亦使肌张力降低;?β 受体激活后还促使K+及Ca2+外流增加，加速膜的超极化，促进了肠肌肌张力的减低。 5、 在浴槽中加入1mol/L盐酸溶液2滴后，离体肠管活动减弱，描记曲线出现收缩幅度降低，频率变慢。出现这一现象，目前认为其原因在于:?细胞外H+升高 时，Ca2+通道的活性受到抑制，使得Ca2+内流减少。? H+升高能干扰肌肉的代谢和肌丝滑行的生化过程: H+能与Ca2+竞争钙调蛋白的结合位点而使肌球蛋白ATP酶活性降低(近期有理论认为是直接抑制作用而非竞争作用);使肌原纤维对Ca2+的敏感性和 Ca2+从肌质网的释放量减少。 阿托品的作用 肠道主要受副交感神经支配，小肠有一个复杂的壁内神经丛，它的终末神经元属于胆碱能，主要与运动有关，可被阿托品阻断，从而使运动受到抑制[5]。 阿托品对胆碱受体都有高度亲和力，都可以和受体产生可逆性结合，产生竞争性拮抗作用，阿托品与受体结合后，对节后胆碱能神经支配的效应细胞上的,受体有阻断作用[6]，所以平滑肌收缩频率和收缩张力都减小。 结论: 1、消化道平滑肌具有自律性，但其收缩缓慢，节律性不规则。 2、消化道平滑肌具有一定的紧张性。 3、消化道平滑肌的活动易受温度、PH值及其它化学因素、药物因素的影响。 7、 浸浴小肠肠管的台氏液温度以38?~40?为宜，低于或高于这个温度，都会影响结果。因为肠管平滑肌对温度改变极为敏感，当温度降到30?以下时，由于代 谢水平的降低，兴奋性减弱，可出现收缩曲线基线下移，频率变慢，收缩幅度变小。有时可能会见到基线先上移后下降的现象。这是因为降温本身对肠管是一种刺 激，也可短暂地加强代谢活动，所以肌张力升高。当温度高于40?时，由于酶活性提高，各离子通道活性增加，使得基线上移，收 缩频率增高，幅度增加。当然， 如果台氏液温度过高(50?以上)，可因蛋白变性，使肠管收缩功能消失。 家兔小肠平滑肌以胃幽门与十二指肠交界处的肠管活动最好，对生物化学因素也较敏感，所以选取用此处肠管作标本。 正常 Ach adr HCl 基线 , ? ? ? 幅度 , ? ? ? 频率 , ? ? ? 条件 离体小肠平滑肌运动情况 正常台氏液 除钙台氏液 自发收缩 有节律地蠕动收缩，频率为12次/min 有节律地缓慢蠕动，频率为4次/min 肾上腺素 频率:14次/min，稍微上升 频率:5次/min，无明显变化 幅度:急剧下降，下降到几乎为0，基线略微下降 幅度:无明显变化 阿托品 频率:12次/min 频率:变为零 幅度:明显下降，但较缓和 幅度:变为零 盐酸 频率:14次/min 频率:变为零 幅度:缓慢下降 幅度:变为零 氢氧化钠 频率:16次/min 频率:1次/min，产生一缓慢的收缩波 幅度:先急剧上升，后明显下降，几乎至零 幅度:稍微有收缩的现象 氯化钾 频率:16次/min 频率:变为零 幅度:先急剧上升，后急剧下降至零 幅度:变为零 2.2.1 除钙台氏液的影响 正常情况下，机体中的细胞外液中存在较多的Ca2，，而Ca2，则是肌肉收缩的必要条件。平滑肌细胞兴奋?肌膜被激活?细胞外Ca2+进入膜内，而且肌浆网释放Ca2+ ?[Ca2+]i浓度升高?Ca2+与钙调蛋白结合(1分子钙调蛋白结合4个Ca2+) ?肌球蛋白激酶活化?ATP分解释放能量?横桥获能处于高自由能?横桥牵动细肌丝滑动?平滑肌收缩。若缺乏Ca2，，平滑肌的收缩就会受阻，自动节律的运动也会减弱(图3)。 思考题: 一、消化道平滑肌的生理特性和收缩与骨骼肌、心肌比较有何特点, (一)消化道平滑肌的一般特性 消化道平滑肌具有肌组织的共同特性，如兴奋、自律性、传导性和收缩性，但这些特性的表现均有其自己的特点。 1(消化道平滑肌的兴奋较骨骼肌为低。收缩的潜伏期、收缩期和舒张期所占的时间比骨骼肌的长得多，而且变异很大。 2(消化道平滑肌在离体后，置于适宜的环境内，仍能进行良好的节律性运动，但其收缩很缓慢，节律性远不如心肌规则。 3(消化道平滑肌经常保持在一种微弱的持续收缩状态，即具有一定的紧张性。消化道各部分，如胃、肠等之所以能保持一定的形状和位置，同平滑肌的紧张性在重要的关系;紧张性还使消化道的管腔内经常保持着一定的基础压力;平滑肌的各种收缩活动也就是在紧张性基础上发生的。 4(消化道平滑肌能适应实际的需要而作很很大的伸展。作为中空的容纳器官来说，这一特性具有重要生理意义。它的消化道有可能容纳好几倍于自己原初体积的食物。 5(消化道平滑肌对电刺激较不敏感，但对于牵张、温度和化学刺激则特别敏感，轻微的刺激常可引起强烈的收缩。消化道平滑肌的这一特性是与它所处的生理环境分不开的，消化道内容物对平滑肌的牵张、温度和化学刺激是引起内容物推进或排空的自然刺激因素。 (二)消化道平滑肌的电生理特性 消化道平滑肌电活动的形式要比骨骼肌复杂得多，其电生理变化大致可分为三种，即静息膜电位、慢波电位和动作电位。 3(动作电位平滑肌的动作电位与神经和骨骼肌的动作电位的区别在于:?锋电位上升慢，持续时间长;?平滑肌的动作电位不受钠通道阻断剂的影响，但可被Ca2+通道阻断剂所阻断，这表明它的产生主要依赖Ca2+的内流;?不滑肌动作电位的复极化与骨骼肌相同，都是通过K+的外流，所不同的是，不滑肌K+的外向电流与Ca2+的内向电流在时间过程上几乎相同，因此，锋电位的幅度低，而且大小不等。 由于平滑肌动作电位发生时Ca2内流的速度已足以引起平滑肌的收缩，因此，锋电位与收缩之间存在很好的相关性，每个慢波上所出现锋电位的数目，可作为收缩力大小的指标。 慢波、动作电位和肌肉收缩的关系可简要归纳为:平滑肌的收缩是继动作电位之后产生的，而动作电位则是在慢波去极化的基础上发生的。因此，慢波电位本身虽不能引起平滑肌的收缩，但却被认为是不滑肌的起步电位，是平滑肌收缩节律的控制波，它决定蠕动的方向、节律和速度。 二、维持家兔离体小肠和离体蛙心活动所需的条件有何不同,为什么, 家兔小肠和蛙心均要求其存在的液体环境具有一定的离子组成，渗透压和酸碱度，但有一些差异，前者适用台式液，后者则要求任氏液。此外，家兔小肠还要求供氧充足，温度适宜。 造成差异的原因主要有二:首先是小肠、心脏二者的组织结构及代谢水平不同，其二则应归于动物的种属差异。家兔属较高等的恒温哺乳动物，随进化过程发展起来的更精确高效的代谢机制对温度有较严格的要求;而蛙属较低等的变温两栖动物，尚无精细的体温调节机制，故其代谢自然不可能依赖恒定的体温。 三、分析药物量效关系的规律 在一定的范围内，药物的效应与靶部位的浓度成正相关，而后者决定于用药剂量或血中药物浓度，定量地分析与阐明两者间的变化规律称为量效关系。它有助于了解药物作用的性质，也可为临床用药提供参考资料。 概念的定义和意义 量效曲线在药理学上有重要意义,分析S形量效曲线，可解释如下概念:希望掌握这些概念的定义和意义。 (1)最小有效量 最小有效量(minimal effective dose)或最小有效浓度(minimal effective concentration)系指能引起效应的最小药量或最小药物浓度，亦称阈剂量或阈浓度(threshold dose or concentration)。 (2)效价 指某一药物能够引起生物反应的功效单位。 (3)效能(efficacy) 是指药物分子与受体结合后产生效应的能力。 具有高效能的完全激动剂(full agonist)占领很少部分受体可产生很大效应;具有低效能的部分激动剂(partial agonist)或拮抗剂(antagonist)，即使占领极大部分受体，仅能产生较小或不产生效应。 (4)半数有效量 半数有效量(50% effective dose, ED50)在量反应中指能引起50,最大反应强度的药量， 在质反应中指引起50%实验对象出现阳性反应时的药量。以此类推，如效应为惊厥或死亡，则称为半数惊厥量(50% convulsion)或半数致死量(50% lethal dose， LD50)。药物的ED50越小， LD50越大说明药物越安全，一般常以药物的LD50与ED50的比值称为治疗指数(therapeutic index，TI)，用以表示药物的安全性。但如果某药的量效曲线与其剂量毒性曲线不平行，则TI值不能完全反映药物安全性，故有人用LD5与ED95值或LD1与ED99之间的距离表示药物的安全性。表示药物的安全性的指标有两个:治疗指数和安全范围(更可靠)。 (5)最大效应(maximal effect，Emax) 在反应系统中，随着剂量或浓度的增加，效应强度也随之增加，当效应增强到最大程度后虽再增加剂量或浓度，效应不再继续增强，这一药理效应的极限称为最大效应或效能(efficacy)。 (6)个体差异(individual variability) 量效曲线上的某个点是在该条件时一组实验动物产生效应的平均值。5效价强度(potency)用于作用性质相同的药物之间的等效剂量的比较，达到等效时所需药量较小者效价强度大，所用药量大者效价强度小。 四、pD2及pA2的概念() 实验二:药物量效关系