【doc】新生儿和老年患者的抗生素选择及其制约

【doc】新生儿和老年患者的抗生素选择及其制约 新生儿和老年患者的抗生素选择及其制约 一 仁6 渠老章/\花苗惹疗 国外医药抗生末分册1996年1月第17卷第1期?43? 新生儿和老年患者的抗生素选择其制约. / @ l前言 感染是新生儿和老年人发病及致命性最 常见病因之一,许多因素促成选择抗生素疗 法.其一,从其症状难于鉴定感染病灶而导致 经验使用广谱抗生素的顺向.老年感染患者 比青年人发现的病灶常常更少,症状却更多. 意识模糊加重,厌食,昏睡,呼吸加快或心博 过速可能仅仅是感染指征.与此相比,新生儿 全身感染的初期体征可能是锐敏而非特导性 的,并且包括呼吸窘迫,纳差,黄疽,呕吐及腹 泻.因为感染源常常不清楚,这样很可能不能 推测病原菌,为了增加作出明确诊断并查出 感染因素的可能,收集适当微生物学标本的 重要性增强.用这种方法使病原谱变窄或许 是可能的,从而减少多重耐药病菌选择性压 力及其急症危险. 从一开始就需要保证足够的治疗也影响 了广谱疗法的选择,新生儿,尤其是未足月产 的婴儿,其不成熟的免疫系统导致感染迅速 地变得难以控制.另一方面,免疫系统衰老好 像并非是增加老年人对感染易感性的主要原 因.不过,众所周知,某些侵袭老年人的慢性 基础疾病例如糖尿病,使他们易感染传染病, 而一些药物例如皮质类固醇的使用则损害免 疫机制,如果治疗不及时,不适当,则导致暴 发性传染趋势.也可能由于缺乏功能性储备 力,全身生理学衰老使老年病人更可能因感 染而死亡,已显示老年人院外获得性肺炎的 必死性比青年人群高出3倍,而患者住院后 经放射照相很可能显示为4倍.尤其在新生 儿中,由于本组感染迅速发展而需要猜疑到 必死性高,结果儿科医生容易对常常并非由 感染引起的症状不明确的婴儿给予抗生素 类.为此提高抗生素安全性大概是重要的,这 就致使经常采用内酰胺类单用或与其它药 物联用.确立抗生素对薪生儿和老年患者的 安全与功效是重要的,但这两组病人已长久 而且主要地忽略新化合物类的药代动力学和 l临床试验.目前则致力于解决这些不足. 2感染流行病学 抗生素经验疗治的选择,将受到在新生 儿及老年人和可能的病原菌方面所观察到的 感染类别和频率的影响.需要住院的50肺 炎病人可能为6O岁或6O岁以上老年人.引 起老年人肺炎病原学的诸因素随病人基础疾 病的类型和严重性以及感染发生的背景而变 化.啼炎球菌仍然是老年人院外获得性啼炎 最主要的病因,占了病例的40.不过,这些 患者与青年人相比,猪流感堵血菌和其它革 兰阴性菌,厌氧菌,嗜啼军团菌和鸟结核分枝 杆菌所引起的肺炎多得不相称.这对于衰弱 的急性或慢性老年人患者和住院与规定环境 中的老年人患者是特别相称的.作为啼炎病 原菌的猪流感嗜血菌,由于对通常所使用的 抗生素类例如氨苄西林,阿奠西林和克拉维 酸复合剂(co—amoxicllav)和头孢呋辛耐药频 率增加而影响治疗. 分离自尿路感染老年患者的细菌比发现 于青年患者的也很不相同.大肠杆菌仍然是 引起老年患者细菌尿的病因.但和青年患者 相比,此菌所致感染则少得多.插入导管的家 庭护理病人其细菌尿常常是多种微生物引起 的,通常分离出变形杆菌屑,斯氏普罗威登斯 菌,肠球菌,绿脓杆菌和肠杆菌属(种).此外, 这些分离菌经常对常用处方中的抗微生物药 物耐药.虽然一例插入导管病人的细菌尿本 身并不表明需要治疗,但这些感染则常常是 菌血症的根源. ?44一国外医药抗生豪分册1996年1月第l7卷第l期 感染性心内膜炎已成为主要侵袭老年人 群的一种疾病.老年患者的病原学与其它年 龄组一样,以链球菌和葡萄球菌占优势.不 过,老年患者特导性链球菌和若干试验中牛 链球菌的侵袭率有差异,常发现后者与结肠 直肠疾病通常是结肠直肠癌相联系而频频被 分离出来.在老年患者中也大量发现肠球菌 性心内膜炎,由于在整个治疗过程中需要使 用具协同作用的一种氨基糖甙与一种青霉素 联用,其治疗可能成向题.这种困难固某些肠 球菌对庆大霉素高度耐药性而变得更复杂 化.糖肽类耐药性也可能形成治疗难题,特别 是在青霉素过敏患者中. 老年患者的细菌性脑膜炎,由于致病菌 范围广也呈现治疗难题.在一项研究中,肺炎 链球菌是最常见的细菌分离菌,占了24, 其次为肠细菌,高达l7,像在新生儿中一 样,单核细胞增生利斯特菌是老年(50,7O 岁)患者脑膜炎的一种重要致病菌,接照经验 疗法,青年人脑膜炎的治疗选择青霉素尚有 争辩,与此相比,老年患者则强调需用广谱药 物.总的看来,老年患者的脑膜炎更可能是细 菌性的,并引起更高的发病率和病死率. 上述有关老年患者的细菌性脑膜炎的一 切内容均适用于新生儿的细菌性脑膜炎.新 生儿脑膜炎由B组链球菌和大肠杆菌引起 是其特点,但可能牵涉其它肠杆菌科例如克 雷伯菌属和晒杆菌属单核细胞增生刹斯特 菌也是较常分离到的致病菌,而绿脓杆菌和 金葡萄,除为少儿更常发现的致病菌外,大概 是新生儿脑膜炎的公认致病菌.这大量而可 能的病因菌类使经验疗法的选择,比少儿和 青年人的选择更困难.广谱内酰胺类,尤其 是头孢噻肟,头孢曲松和头孢他啶对新生儿 脓毒病和脑膜炎疗法其特点引人注意.这些 特点是包括对B组链球菌和大肠杆菌及其 它革兰阴性肠杆菌属的良好体外活性.头孢 他啶体外对金葡萄也高度有效.不管怎样,这 些头孢菌素之中没有一个对利斯特菌属有活 性,对葡萄球菌的活性则是不定的.这些药物 在血清中浓度高,在脑脊液(CSF)中浓度充 足.它们与氨基糖甙类和氯霉素比较也是安 全的.这些药物的常规使用仍然导致产生药 物耐药性细菌的问题,最好的是将它们用于 治疗脑膜炎而不用于治疗全身性脓毒病. 老年住院患者发生医院感染的危险特别 高.老年患者院内获得性感染可能是青年患 者的2,5倍,细菌引起抗生素耐药性趋势比 院外获得性致病菌的趋势更高.新生儿凝固 酶阴性葡萄球菌性脓毒病发生率的增加,与 免疫系统不完全和采用侵入性操作,包括长 期使用血管导入器的非常小早产儿的存活增 加相关.大多数医院获得性凝固酶阴性葡萄 球菌对许多抗生素包括青霉素类,广谱头孢 菌素类和氨基糖甙类耐药.在婴儿室显着发 生由这些菌株引起的侵害性疾病,初期抗生 素治疗必须包括一种糖肽类抗生素,此 种抗生素对这些菌株有着有效的相同活性. 3抗微生物药物的毒性 新生儿和老年患者受到抗生素毒害作用 完全或部分与年龄有关.在新生儿中,这意味 着某些抗生索或者固使用所获好处未在重要 性上超过危险而未加使用,或仅不过谨慎使 用.四环素类是前者的例子,在新生儿甚或在 少儿中不应该使用,因四环素类妨碍骨和齿 的代谢.四环素类,除多西环素和米诺环素 外,在老年患者中也应该避免使用,因为它们 不仅在肾功能不全患者中可能蓄积,而且通 过增加降解代谢引起氮血症. 抗生素在新生儿中的其它严重毒害作用 是与氨磺酰类基团有关的核黄疸症,与氯霉 素有关的循环性虚脱("灰婴"综合征),以'及 主要与氯基糖甙类,但也与万古霉素有关的 毒性.所有这些药物应当谨慎使用,氯霉素在 新生儿方面的适应证,就脑膜炎而言,随着较 新头孢菌素的有效性突际上已不被使用 或许影啊老年患者抗生素相关毒性的最 重要因素是肾功能损害,而目前常常忽视正 国外医药抗生豪分册lgg6年1月第17卷第L期?45? 视血清肌酐浓度.事实上最常见的是衰老病 人中所引起的有关抗生素肾毒性的报道.氨 基糖甙类肾毒性最经常发生于老年患者,但 假如血清浓度得到监测,则这些抗生素对肾 功能的影响是中等的并能迅速逆转:主要的 影响在于增加耳毒性危险.氨基糖甙耳毒性 显然与年龄并不相关,而且这可能由于在极 健康的老年患者中,因其不可能通过听力测 验和眼球震颤描记器加以研究故不能发现. 用氨基搪甙类治疗新生儿的一条重要考虑是 耳毒性作用在用药相当长时间后而变得明 显.近来注意到每天用单剂氨基糖甙或许能 有助于降低它们的毒性作用,但必须在老年 患者中进行正确解释血浆浓度和适当应答的 研究. 尤其老年患者当长时间选择氨基糖甙类 用于治疗传染性C-内膜炎时就成了问胚,在 这种情况下应当考虑给予奈替米星而不用庆 大霉素. 虽然氨基糖甙类的使用危险通过定期监 测血浆浓度这一较安全但花费较多的选择, 可能减少到最小是有效的+值得注意的是增 加了抗革兰阴性菌活性谱的B一内酰胺类和氟 喹诺酮类,l临床医师正日益用来代替氨基糖 甙类.不过,广谱内酰胺类可能引起了许多 与艰难梭菌细胞毒素有关的不良反应例如腹 泻,结肠炎和伪膜性结肠炎,这在老年患者中 更经常发生. 其它药物,包括氯霉素,特别当其用于新 生儿时应当监测血浆浓度,虽然监测将不出 现疏忽性大范围过量使用氯霉素,但氯霉素 则一直常常是循环性虚脱和死亡的原因.万 古霉素应当在各年龄组特别在老年组中实施 监测 老年患者接受大剂量青霉素静注治疗肺 炎球菌性脑膜炎,或链球菌性传染性心内膜 炎,由于药物经肾排泄敞少并可能达到极高 的血浆浓度而有神经中毒性危险.对老年患 者应强调进行剂量调整,如若使用大剂量则 可能必须监测血浆浓度.为了减少主要由肾 分泌的各种抗生素的排泄,允许老年患者减 少给药次数.对于头孢他啶,例如每天剂量应 当2次而不是3次,则是合适的. 老年患者更经常发现的另一毒性作用是 与含3一甲基硫四唑侧链的那些头孢菌素例 如头孢孟多,头孢哌酮和拉氧头孢有关的凝 血酶原合成的甲基硫四唑部分所引起的. 某些药物例如羧苄西林和替卡西林一直 惯常与一种氨基搪甙联用.作为发热的中性 粒细胞减少症患者的经验疗法.并作为对金 葡菌性感染的权威性疗法不过,他们的位置 已大部分由酰脲青霉素类和抗假单胞菌属头 孢菌素类取代.当替卡酉林用于威酶生命的 感染以常规剂量处方时,其钠负荷可能每天 2.5g,这可能使充血性心力衰竭的老年患者 突发肺水肿. 4给药途径 同样,所有患者抗生素静脉内给药途径 是治疗新生儿和老年患者严重感染时可达到 高血浆浓度的最可靠方法此外,与新生儿和 老龄有关的各种药代动力学参数引起El服药 物的吸收比其它组更不可靠.在老年患者中, 胃的酸度降低,萎缩性胃炎和胃酸缺乏发生 率增加,胃排空速度下降和肠能动小均影响 抗生素的胃肠吸收,即使这种影响是不可预 见的.不过,一般地仅内脏血流量减少的充血 性心力衰竭急性恶化患者和接受增加胃肠动 力药物的患者,将出现口服药物吸收的显着 减少. 新生儿胃肠道也具有不同于大部分其它 年龄组胃肠道的特点.这些特点包括出生几 小时胃pH呈碱性,胃排空较慢,胃肠与整个 体表面积之比较稍大月龄的婴儿和儿童的更 大些,肠粘膜通透性增加.也有不规则的蠕 动,延长肠运送时间和肠酶葡糖苷酸酶的 作用(在其胆汁分泌后就可能成为解离药 物),而使其重吸收.要预见这些易变的基本 影响因素是困难的,但是作为以体重为根据 ?46?国外医药抗生索分册1996年1月第l7卷第l期 而给予可比剂量的例证,如口服青霉素钾导 致新生儿血清浓度较较大月龄婴儿和儿童更 高.相反,无味氯霉素口服吸收很不稳定,新 生儿与较大月龄婴儿相比,其血清峰浓度较 低且选峰延迟. 肌内给药后抗生素吸收程度和速率的主 要决定因素是局部血流量.在缺氧新生儿和 老年患者中,非重要器官如皮肤和肌肉的血 流量减少,从而可能显着减少这些部位的药 物吸收.在胰岛素依赖性糖尿病老年患者中, 肌内给药可能由于重复注射引起的瘢痕和不 良的血管供应而形成特殊问题. 新生儿肌内或静脉内给药后血清浓度通 常是类似的,但对某些抗生素可能观察到药 代动力学参数例如血清峰浓度,消除半衰期 或血浆清除率方面在统计学上的显着性差 异. 5药物相互作用 在老年医学病人中许多药物合并给药是 常见的,多样药物合用来治疗老年患者的慢 性疾病可能彼此相互作用,并与治疗过程中 发生感染而采用的抗生素互相作用. 红霉素和氟喹诺酮可能引起血清荼碱浓 度升高和导致中毒作用例如恶心,呕吐与惊 厥.在接受地高辛的一部分患者中,胃肠道菌 丛引起地高辛代谢而使其失活.这可能教抑 制肠菌丛的抗生素所逆转,并导致地高辛血 清浓度提高而具有诱发心律不齐的潜在性. 已经讨论的氨基糖甙诱发肾毒性可能被 合并给予像非类固醇抗炎药物所增强.呋塞 米,cisplatinum,环孢素A和万古霉素,如若 可能,这些配伍应当避免. 利福平是肝微粒体酶系统的有力诱导 列.由于常见的一些处方药物通过这种系统 代谢,而可能促使其达不到预期的治疗作用, 因此同时使用利福平期间需要进行监测.这 样的药物实例是糖皮质激素,茶碱,地高辛, 苯妥因和华法林.华法林的逆向抗促凝作用 可能被许多药物包括甲硝唑,复方新诺明(co — trimoxazo[e),氨苄西林和四环素所增强. 张荣富编译朱汝锦校 , (上接第4O页)然而上述解释不能使Swann 信服.总之,LPO可能是庆大霉素肾毒原因, 也可能是继发现象,另外不能排除以下可能 性;庆大霉素等氨基糖甙类,其结构中多阳离 子特点造成在肾近曲小管刷状缘吸附,引起 药物肾细胞蓄积.然后通过某种(或多种) 机制,如线粒体损伤,溶酶体损伤等,引起肾 细胞异常,LPO作为肾毒过程中某一环节出 现,加重肾细胞损伤,促进细胞坏死进程.有 关庆大霉素与活性氧关系尚待进一步研究. 参考文献 l陈瑗,周攻.自由基医学,北京;人民军医出 版社.1991;13 8AsoYa/.NipponJinzoGakkalShi,1988t24 583 3RamsammyLS"日.BiochemPharmaco1.1985~ 34(21)}3895, 4RamsammyLS"口.JPharmaco]ExpTher, 1986_838}83 5R~.msammyLS口.BiochemPharmaco1.1987I 38;8l25 6Wa】kerPD.JClinInvest.1988t8l:334 7OhnoIet.ArchToxieo],1993I67:145 8NgahaEOet.JBiochem-1g84l95:83 9Wa】kerPDeZa1.AmJPhysio]-1987t253:C495 10WeinbergJM口.ArchBiochemBiophys. 1980f205(1)f222 11SimmonsCFe/.JPharmacolExpTher.1980I 814j709 12SwarmJD4,BiochemPharmacol,1990f40: 1523 13AibaT日.JPharmaceuSci,1994{83(5)723