磺胺类药物

磺胺类药物 ?4、磺胺类药物 一、磺胺类药物的发展及其在药物化学上的重要意义 磺胺类药物是一类用于预防和治疗细菌感染性疾病的化学治疗药物。磺胺药物的母体——对氨基苯磺酰胺，最早为偶氮染料中间体，未应用于医药方面。直到1935年才发现，含有磺酰氨基的偶氮染料“百浪多息”对链球菌及葡萄球菌有很好的抑制作用，对毒性猛烈的溶血性链球菌及其它细菌感染的疾病有高度的疗效。 NH2 SONHN = NHN222 这对于治疗细菌传染的疾病，即化学治疗是一较大的收获。当时认为百浪多息的奏效原因是基于结构中的偶氮键的染色作用，因此合成了一系列的偶氮化合物，发现有磺酰氨基的化合物才有抗链球菌的作用，从而动摇了偶氮基团是“生效基团”的说法。用对氨基苯磺酰胺作抗菌实验，发现效力强，毒性也较低，与百浪多息不同处为体外也有效。以后又从服用百浪多息的动物尿中分离出对乙酰氨基苯磺酰胺，进一步说明百浪多息在体内先转变成对氨基苯磺酰胺后，才有制菌作用。 肯定了对氨基苯磺酰胺是这类药物的基本结构之后，进行了大量的化学结构与制菌作用关系的研究。 根据大量磺胺衍生物的结构与药理，临床实践的结果，归纳出以下的构效关系规律: 1、 对氨基苯磺酰胺基是必要的结构，即苯环上的两个取代基彼此处于对位。 邻位或间位异构体均无制菌作用。 2、 苯环上其它位置引入其它基团，均使其制菌效力降低或失去。 13、 N取代基对制菌作用影响很大。如为酰基取代、则以低级的脂肪酰基疗 效较好。杂环取代衍生物，作用一般均较磺胺为强，毒性也较低。能产生较好药效的杂环有噻唑、嘧啶、异噁唑、吡嗪等。杂环上有取代基时，以甲基、甲氧基最常见。 11如果N上两个氢原子都被取代时，效力降低，因此在N上保留一个氢原子是必要的。 44、 芳伯氨基是产生制菌作用的必要基团。如N上的取代基在体内易被水解 或还原为游离氨基时，则仍有制菌作用。否则活性降低和消失。如氨基为烃基、羟基、磺酸基、氯原子等所取代，则完全失去制菌作用。 二、典型药物的合成 1、磺胺甲基异噁唑、又名新诺明、SMZ。 HNSONH22 NCH3O 本品属中效磺胺类药物，一日服药两次即可。其抗菌作用与磺胺异噁唑基本相似，不同点为胃肠道和尿中的排泄较磺胺异噁唑慢，故血中有效浓度维持时间较长。缺点为在尿中乙酰化率高，且溶解度较低，故产生血尿和结晶尿的机会较磺胺异 噁唑为多，因此长期和大剂量用药时宜与碳酸氢钠同服。 本品常与抗菌增效剂(TMP)合用，其复合片称为复方新诺明，其抗菌作用可增强数倍至数十倍，抗菌范围与临床用途亦扩大。 临床适用于治疗尿路感染、急性支气管炎、肺部感染和皮肤化脓性感染等。在治疗流行性脑脊髓膜炎中、本品与磺胺嘧啶相比较少引起泌尿系统反应。 合成方法: OO+COOCHCHONaH2525CHCOCH+CH C CH C COOCH333225COOCH25 HCOOC25COOCH25CHCNHOH ' HCl2 NCN-HOCH2O3CH3OHOH CONHNH22NH3NaOCl ' NaOHNNOOCHCH33 SOClCHCONH23NHSOCONHCH23 NCHO3 NaOH.HClHNSONH22 NCH3O 2、磺胺嘧啶、SD N NHSOHN22N 本品属中效磺胺类药物，其抗菌效力强，疗效较好，为目前主要应用的磺胺类药物之一。它对脑膜炎双球菌、溶血性链球菌、肺炎球菌、淋球菌的抑制作用较强，对大肠杆菌、痢疾杆菌亦有抑制作用，对葡萄球菌感染疗效稍差。由于其蛋白结合率低，易于扩散入组织和脑脊液，因而常作为治疗流行性脑脊髓膜炎的首选药物。 临床用于防治流行性脑脊髓膜炎，治疗咽峡炎、扁桃腺炎、支气管炎及肺炎等呼吸道感染、急性菌痢，泌尿道感染等。 3、磺胺间甲氧嘧啶、SMM N NSONHHN22 OMe 本品属长效磺胺类药物。其抗菌谱和磺胺嘧啶基本相同，但抗菌作用和对动 物感染的保护效能均较其它磺胺药(包括磺胺嘧啶在内)为强。 在血中和尿中的乙酰化率都很低，服药24小时后分别为5,和10,，因而引起结晶尿、血尿的机会明显减少。 本品口服后吸收良好，血浆药物浓度的上升较磺胺嘧啶为快，且较高，维持时间亦较长，半衰期约为40小时，因此可每日口服一次。 本品临床适应症比较广泛。用于大肠杆菌、溶血性链球菌、肺炎球菌引起的感染，如菌痢、肠炎、肺炎、感冒和流感的继发感染、膀胱炎、肾盂炎、尿道炎、扁桃体炎、中耳炎、喉头炎以及皮肤化脓性感染、化脓性脑膜炎和疟疾等。 三、磺胺增效剂 1968年，发现了抗菌增效剂——甲氧苄胺嘧啶(TMP)与各种磺胺药联合应用，可使抗菌作用增强数倍以致数十倍，治疗范围也有扩大，可以控制伤寒、布鲁氏菌病、疟疾、结核、麻风病等疾病。 4、甲氧苄胺嘧啶TMP CHOHN32N NHOCHCH232N OCH3 合成方法:从天然植物五倍子中提取3.4.5-三羟基苯甲酸，然后用硫酸二甲酯在氢氧化钠存在下甲基化生成3.4.5-三甲氧基苯甲酸，接着进行以下反应: CHOCHO33NHNH ' HOCHOH2223COOHOCHCHCOOCHO333SOHCHOH243 OOCHCH33 CHOCHO33K[Fe(CN)]CHOCHCHCN36322CHOCHOCONHNHOCH332 ' HOCHONaNH323 OOCHCH33 NHCHOCHOHN332NNH C NH HNO223NHCHOCHCHOCH=C CN2323NONaCHOCH3CH23OCHOCH33 由于从植物中提取不能满足药物生产的需要，其中重要中间体3.4.5,三甲氧基苯甲醛还可采用下列方法合成: NaNONaSx22CHOHNNOCH223HSONaOH24 Br BrCHONa23HOCHOCHOHOCuCl / DMF Br CHOCHO33(CHO)SO322CHOCHOCHOHO3NaOH OCHOCH33 在这条合成路线中，由对硝基甲苯制备对氨基苯甲醛的反应很有意义，同时存在硝基的还原和甲基的氧化两个反应，据认为反应中间体是亚硝基甲苯，亚硝基的类羰基活性比硝基强，它能活化甲基，形成碳负离子与亚硝基缩合，生成亚胺再水解就得到对氨基苯甲醛。前面酰肼与六氰合铁(?)酸钾的反应中也同时存在肼的氧化和酰基的还原两个反应 NaSx2NaOHNOCHNOCH323 OH CHCHNNO32 NNOCHCHCHN3 n NNHCHCHCHN23 n NHCHO2 CHOCHO33K[Fe(CN)]36CON = NHCHOCONHNHCHO332 ' HONH32 OCHOCH33 CHO3 CHOCHO3 OCH3 四、磺胺药物的制菌机理 磺胺药物的抗菌作用主要是有选择性的抑制病菌的生长繁殖，致病菌受到药物抑制后，人体的防御功能(如白细胞和网状内皮系统)最后将病菌杀灭。 磺胺药物的抑菌作用原理一般认为:对磺胺药敏感的细菌生长时不能直接利用周围环境中的叶酸(叶酸是合成核酸和蛋白质的必须物质)，只能利用更为简 单的对氨基苯甲酸与二氢喋啶为原料，在菌体内经二氢叶酸合成酶催化合成二氢叶酸，后者再经二氢叶酸还原酶的作用生成四氢叶酸，然后参与氨基酸、嘌呤和嘧啶核苷酸的形成过程。促使核酸和核蛋白的合成，以供应细菌生长繁殖的需要。 磺胺药的基本化学结构与对氨基苯甲酸相似，它可以与对氨基苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶，妨碍二氢叶酸的合成或形成以磺胺代替对氨基苯甲酸的伪叶酸，最终影响核酸和蛋白质的合成，从而抑制细菌的生长与繁殖。由于磺胺药对已合成的叶酸无影响，故作用发挥较慢。能利用外源性叶酸的细菌，对磺胺药不敏感。人体细胞不能合成叶酸，仅能从食物中摄取补给，因此不受磺胺药这种阻断叶酸合成作用的影响。 抗菌增效剂TMP的抗菌作用原理是抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸不能还原成四氢叶酸，因而切断了叶酸的代谢途径。它与磺胺药合用时，可分别干扰微生物叶酸代谢的两个不同环节，起到双重阻断作用，使细菌不能合成维持生长繁殖所需要的脱氧核糖核酸和核糖核酸，因而大大增加磺胺药的抗菌效力，减少耐 药性并降低用药剂量。 OOONOPOPONaCH2ANHHNCONHCHCOOH2+ONaNaOCHCHCOOH22HNNN2H C ONCONHCHCOOHCHNH2BNHCHCOOHCH22HNNN2H D ONCONHCHCOOHCHNH2NHCHCOOHCH22HNNN2H 前体嘧啶、嘌呤核苷酸核酸、蛋白质 注:A、对磺胺药敏感的病原体 B、其它病原体(人及动物)，外源叶酸叶酸还原酶 C、磺胺作用点，二氢叶酸合成酶 D、TMP作用点，二氢叶酸还原酶