番荔枝内酯结构类型及化学成分研究进展

番荔枝内酯结构类型及化学成分研究进展 摘要:简述了番荔枝内酯的结构类型特点，分析了γ-内酯环、四氢呋喃环、碳链与环上侧链的关系及光谱学特征，另外，文章还对国内近10年来番荔枝内酯化学成分的研究进展进行综述。 关键词:番荔枝内酯;构效关系;化学成分;国内研究概况 中图分类号: S667.9 文献标识码:A 文章编号:1674-0432(2011)-04-0305-3 番荔枝内酯类化合物通常被称为annonaceous acetogenin或annonaceous polyketide，中文也称为番荔(枝)素、番荔枝皂素或番荔枝乙酰甙元等。绝大部分番荔枝内酯来源于番荔枝科的番荔枝属(Annona)、紫玉盘属(Uvaria)、哥纳香属(Goniothalamus)、暗罗属(Polyalthia)、泡泡树属(Asimina)等植物。而含有番荔枝内酯类化合物最多、得到国内外学者关注的是番荔枝属。番荔枝内酯具有杀虫、抗微生物、抑制肿瘤细胞生长等作用，其中抗肿瘤作用最为显著。自上个世纪80年代至今，对于番荔枝内酯类化合物的研究一直在深入，有望成为新一类天然抗肿瘤新药。 1 番荔枝内酯的结构特点和类型 番荔枝内酯是一类含有四氢呋喃环(THF)的长碳链脂肪内酯类化合物，其基本化学结构为35-37个碳原子构成的化学骨架，分子中含有0-3个四氢呋喃环(THF)，末端有1个甲基取代或经重排的γ-内酯环和2条连接这些部分的长烷基直链，在长脂肪链上通常含一些立体化学多变的含氧官能团(如羟基、乙酰氧基、酮氧基)或双键等。另外，已发现少量的四氢吡喃环(THP)、无THF或THP环的化合物[1-3]。这类化合物分子中通常有多个手性碳原子，立体结构比较复杂，且多为蜡状物。番荔枝内酯独特的化学结构和较强的抗肿瘤活性，引起世界上药学家的广泛关注。目前，常见的结构类型划分方法是根据四氢呋喃环的数目、排列方式及羟基位置，可将番荔枝内酯分为:无THF型(分为环氧丙烷型番荔枝内酯和直线型番荔枝内酯)、单THF型(主要变化表现在含氧官能团的数目和位置、碳链的长度、末端γ-内酯环的类型)邻双THF型、间双THF型(几乎都是37个碳原子，但末端内酯类型和取代羟基数目位置有所不同)、邻三THF型和非典型的番荔枝内酯6类。目前，分离得到的番荔枝内酯类化合物以邻双THF环、单THF环型、间双THF环型居多，其中又以邻双THF环型分子数目最多，第一个分离得到的番荔枝内酯Uvaricin就属于这种类型。还有根据γ-内酯环上的含氧官能团的特征可分为4种类型，但不常用[1-3]。 1.1 不含THF环型番荔枝内酯番荔枝内酯 这种类型的AAs不多，各国学者认为这种类型的内酯是后面4类内酯的生源合成前体或代谢产物。其结构特点是:不含有THF环，一条长碳链连接一个γ-内酯环，其碳的数目较少，结构相对简单。 1.2 单THF环型番荔枝内酯 这种类型的番荔枝内酯的化学结构特点为:只含有一个THF环，主要的变化在于所含官能团的数目、位置、碳氢链的长度、末端γ-丁内酯的类型等。其相对构型主要有3种:苏/反/苏，苏/反/赤和苏/顺/苏。 1.3 邻双THF环型番荔枝内酯 此类化合物是从番荔枝植物中分离得到最多的，含有的2个THF环，处于相对位置，碳的数目、羟基的位置、末端内酯的类型以及取代基的立体化学结构则有所不同。邻双型番荔枝内酯有2个THF主要有4种不同构型，即:苏/反/赤/顺/苏，苏/反/苏/反/苏，苏/顺/苏/顺/赤，苏/反/苏/反/赤。之后，又发现3中新的构型:苏/反/苏/顺/赤，苏/顺/苏/顺/苏和苏/反/赤/反/苏。 1.4 间双THF环型番荔枝内酯 与邻双THF环型番荔枝内酯相比较，此类型番荔枝内酯也是分离得到较多的，这类化合物的分子特点是2个THF环之间是一个四碳链，其中1个THF环两侧均有1个羟基，另一个则只在2个THF环之间的一侧有1个相邻的羟基，都是37碳分子，末端有相同内酯类型。目前，这种类型的番荔枝内酯有5种平面结构，变化在于分子立体化学结构不同，即:赤-苏/反/苏，苏-苏/顺/赤，苏-赤/反/苏，苏-苏/反/苏和苏-苏/反/赤。 2 光谱学特征 UV:番荔枝内酯含有一个α，β-不饱和内酯环，其吸收在208-220nm(有时候因溶剂而略显不同)。 IR:羟基的宽带吸收在3400cm-1，五元不饱和内酯环的羰基碳在1750cm-1。 MS:EI-MS一般不出现分子离子峰，分子量需要FAB-MS来确定。 1HNMR:番荔枝内酯类化合物都具有一个35或37个碳原子的长链状基本骨架，在1HNMR中，末端的C-32或34位的甲基质子出现在δ0.88(t，J=6.8Hz)。大量的亚甲基质子信号堆积在δ1.20-1.60处;在δ3.30-3.90范围内一般有连氧碳上的质子信号。 1CNMR:相应的，在1CNMR中，C-32/34出现在δ14.0，大量的亚甲基碳信号出现在δ22.0-40.0处，连氧碳信号出现在δ56.0-84.0，4位的羟基碳在δ69.0处，34/36位的碳在δ77.0，THF邻位若无羟基，则该碳出现在δ79.0。大多数番荔枝内酯化合物在δ131.0，151.0处出现γ-内酯环C-2位和C-33/35位的碳信号。内酯环的羰基碳一般出现在δ172.0左右。 3 番荔枝内酯构效关系研究 番荔枝内酯的四氢呋喃环(THF)结构是抗癌所必需的基本结构，而γ-内酯环也是番荔枝内酯的普遍结构特征，为其抗癌所必需的活性结构之一，能够影响其抗肿瘤作用的有以下几种情况: 3.1 四氢呋喃环(THF) 具有邻双四氢呋喃环(THF)结构的番荔枝内酯类化合物活性较强，而具有非邻双四氢呋喃环(THF)结构的活性要强于具有单四氢呋喃环(THF)结构的化合物，且他们的活性都强于无四氢呋喃环(THF)类的化合物。 3.2 γ-内酯环结构及碳链长度 α，β不饱和-γ-内酯环是抗肿瘤所需的活性结构，γ-内酯环邻羟基的单双四氢呋喃环之间的距离与番荔枝内酯化合物的细胞毒活性强弱和选择性是密不可分的，一般认为13个碳原子的空间是较合适的，在结构特征相同的情况下，C-35型的番荔枝内酯较C-37型的活性高，研究发现，碳链上C-4和C-10位羟基并不是番荔枝内酯活性表达的必要基团[4]。 3.3 羟基的位置和数量 番荔枝内酯如果有2个羟基在THF环的侧面，第3个羟基在烷基链的任一位置时均可以提供适宜位置和极性，但是具有4个以上羟基的番荔枝内酯的抑制能力会急剧下降，因此，碳链上极性基团过多会降低化合物的活性。碳链上C-4和C-10位并不是番荔枝内酯活性表达的必须基团，羟基官能团被酮基取代后抗肿瘤活性减弱。 另外，四氢吡喃环(THP)番荔枝内酯类化合物与四氢呋喃环(THF)番荔枝内酯类化合物具有同样的抗肿瘤活性和作用机理。 4 番荔枝内酯化合物近10年来国内研究概况 番荔枝内酯主要存在于番荔枝科植物的种子、叶片、树皮以及茎根，其中有近四分之三的番荔枝内酯是从种子中分离得到的。下面简述国内近10多年来从番荔枝科几个属植物中分离得到番荔枝内酯。 4.1 番荔枝属(Annona) 全世界约有120个种，大部分产于南美，我国栽培有5种，分别为:圆滑番荔枝 (A.glabra)、刺果番荔枝(A.muricata)、番荔枝(A.squamosa)、牛心番荔枝(A.reticulate)和毛叶番荔枝(A.cherimolia)，其中，对前三个种的研究较多。近年来，山地番荔枝(A.motana)也见于我国西南部地区栽培，也有较多的研究报道。 4.1.1 圆滑番荔枝 圆滑番荔枝(A.glabra)又叫光叶番荔枝，目前从该植物中已经分离鉴定出近50个番荔枝内酯。其中2000年以后的研究报道有:Liu XX[5]从叶子的醇提部分中分离并鉴定出2个新的邻位双四氢呋喃型番荔枝内酯:6-OH-desacetyluvaricin和6-OH-4-deoxysquamotacin。余竞光等[6]从海南产圆滑番荔枝种子的己烷提取物中分离得到14个番荔枝内酯，其中glabrencin A、glabrencin是新化合物，bullatencin、uvariamicin-I、uvariamicin-II、uvariamicin-III、reticulatain-1、4-deoxyasimicin、bullatacin、motrilin则是该植物首次的成分。李祥等[7]从番荔枝种子提取物的石油醚层分离得到4个番荔枝内酯，分别是expoxyrolin B、neo-desacetyluvaricin、annonareticin、murisolin都是首次从该植物中分离得到。 4.1.2 刺果番荔枝 刺果番荔枝(A.muricata)又称红毛榴莲，已从该植物的根、茎、叶、种子和树皮中共分离并鉴定50个具有抗肿瘤活性的番荔枝内酯类化合物[8]，其中国内报道有近30个。在种子中分离得到12种番荔枝内酯类化合物，包括7种新的化合物(muricins A-G)[9]。随后，从种子分离得到muricin H-I，从叶子中分离得到2种新的单-四氢呋喃类化合物cis-corossolone、annocatalin。 4.1.3 山地番荔枝 Wang LQ[10]从山地番荔枝(A.montana)的叶子(中国海南产)的乙醇提取部分先后分离得到:单-四氢呋喃结构的番荔枝内酯montanacins B-E、异-番荔枝内酯、montanacin G、montanacin H-J、34-epi-montanacin H-J。 4.1.4 番荔枝 番荔枝(A.squamosa)又叫佛头果、释迦果。相对于其他几个种，番荔枝的研究最受关注，迄今从番荔枝中共分离得到51个番荔枝内酯[11]。 4.2 紫玉盘属(Uvaria) 我国有光叶紫玉盘 (U.boniana)、扣匹 (U.tonkinensis)、乌藤 (var.subglabra)、乌瘤果紫玉盘 (U.kweichowensis)、刺果紫玉盘 (U.calamistrata)、那大紫玉盘 (U.macclurei)、紫玉盘 (U.microcarpa)、黄花紫玉盘 (U.kurzii)、紫玉盘 (U.microcarpa)、小花紫玉盘 (U.rufa)和山椒子 (U.grandiflora)等11种，产于南部和西南部等地区，从紫玉盘属中共分离得到25个番荔枝内酯类成分[12]。 4.3 哥纳香属(Goniothalamus) 在我国的10个种中，景洪哥纳香(G.cheliensis)、田方骨(G.donnaiensis)、哥纳香(G.Chinensis)、海南哥纳香(G.Howii)是国内学者最为关注的。到2000年，已经从哥纳香属植物中分到49个番荔枝内酯类化合物[13]。 4.4 暗罗属(Polyalthia) 暗罗属在我国共有17个种，其中研究较多的为斜脉暗罗，自郑祥慈、杨仁洲等于1994年从斜脉暗罗(P.plagioneura)的种子中分离得到具有C5-OH的四氢呋喃环型番荔枝内酯plagionicin A后，对于暗罗属植物的研究主要都是生物碱和倍半萜等化合物[14-16]。 整体来说，近10年分离得到的番荔枝内酯化合物的数量有所下降。随着对肿瘤发病机理和此类化合物作用机理的深入研究，此类化合物具有较好的新药研发潜力。 参考文献 [1] Zafra-Polo MC,Gonzalez MC, et a1.Acetogenins from Annonaceae,inhibitors of mitochondrial Complex I[J].Phytochemistry,1996,42(2):253-271. 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