全反式维A酸类药物的合成研究

全反式维A酸类药物的合成研究 分类号 密级学校代码 ,,),,, 学号,,,,,,,,,,,, 全反式维,酸类药物的合成研究 ,,,,, ,,, ,,,,,,,,, ,, ,,,,?,,,,, ,,,,,,,,, 研究生姓名 沈栋国 指导教师姓名、职称 徐广宇教授 学 科 专 业 有机化学 研 究 方 向 有机合成 湖南师范大学学位评定委员会办公室 二零一二年五月 (, ,: ‘ ( (? 一?: 、 ，(，,, :。擘影?～ 、;,气,(,一峄守 ’,?…, ,?,(:, 。？,, , “ —,、 , 一 : :警 一 ,‘‘ (争 毒,( ’一, ((,， :弩 一,。;?。。( ,? :、亡 夸 ， 薄,～,一 ,二、 ,,，( 掣电 ( — ,, 。 ,， ,,?‘ ,,,, , ， , ， ,, ，,, ， ， ， ， ， ,,, ,,,,, 摘 要 维,酸类药物是一大组在化学结构与维生素,相类似的化合物，被广泛地应用于治疗多种皮肤病。维,酸及其一些异构体对某些肿瘤细胞的生长有抑制作用，其中全反式维,酸类化合物比如维,酸和阿维,酸相比其他维,酸类化合物在结构上更加稳定，具有抗皮肤角化异常作用，可用于治疗痤疮，银屑病及其他的皮肤病，临床上将其应用于肿瘤的预防和治疗也成为近年来医药领域研究的热点。 本第一章综述了维,酸，异维,酸和阿维,酸几种典型维,酸类药物以及维,酸衍生物维,生育醇酯和芬维,胺的合成进展。 论文第二章研究了以,,,,,,反应为基础的,,,，,,方式合成得到维,酸异构体，以〔,(甲基(,,(,，,，,一三甲基一,一环己烯基)(,，,(戊二烯基〕三苯基膦氯盐作为,,,合成子，,(羟基(,(甲基一,一呋喃酮作为,,合成子，用分子碘作催化剂，将,,,,,,反应产物异构化成全反式维,酸。我们以甲醇钠作碱，甲醇作溶剂，,一羟基(,(甲基一,(呋喃酮在,,—,,。,开环, ,，再滴加,,,,季膦盐，在,。,下搅拌, ,，,,。,下搅拌,, ,，然后将反应得到的维,酸异构体用碘催化异构化为全反式维,酸，两步总收率达到了,,,。本合成路线收率好，产物纯度高，同时避免了使用重金属催化剂，适用于工业化生产的需要。 论文第三章找到了一种简单有效合成高纯度阿维,酸全反式异构体的方法，该方法以,一甲氧基(,，,，,(三甲基苯甲醛为起始原料，通过羟醛缩合，格式反应，季膦盐化，,,,,,,反应合成得到了, ,反，, ,顺(阿维,酸和, ,反，,,反(阿维,酸，然后在碘催化作用下异构化为高纯度的全反式阿维,酸。本方法合成过程简单，避免了酯水解过程，而且最终产品纯度较高，总收率达到了,,(,,。 最后，我们以制备的维,酸为原料，分别与,,一,;(生育酚和对氨基酚通过酯化和酰化反应成功制备了维,生育醇酯，芬维,胺两种应用广泛的维,类衍生物。关键词:维,酸;阿维,酸;,,,,,,反应;碘催化;衍生物 ,,,,,,,, ,,, ,,,,,,,,,，, ;,,,, ,, ;,,,,;,, ;,,,,,,,, ,,,, ,,, ;,,,,;,,,, ,,,,,,,,, ,，,,,, ,,,,,, ,,,, ,, ,,, ,,,,,,,,, ,, ,,,, ,,,,,,,(,,,,,,,;,;,,(,,,,,,,,,),,, ,,, ,,,,,,, ;,, ,,,,,,, ,,, ,,,,,, ,, ,,,, ,,,,, ;,,,(,,,—,,,,, ,,,,,,,; 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,;,,;,;,,,,,,,;,,,,,, ,,,;,,,,;，,,,,, ,, ,,,,,,,,;,,,,,,,,,,,( , 目 录中文摘 要…………………………………………………………………(，英文摘要…………………………………………………………………，，，第一章绪论……………………………………………………………一,,(,维,酸类药物简介…………………………………………………(,,(,维,酸类药物治疗皮肤病的作用机制……………………………, ,(,(,维,酸受体机 制………………………………………………, ,(,(,维,酸非受体机制……………………………………………, ,(,(,维,酸与免疫系统的关系……………………………………,,(,维,酸与异维,酸合成进展………………………………………,,(,阿维,酸合成进 展…………………………………………………(,,(,维,酸衍生物的合成………………………………………………,,,(,与展 望…………………………………………………………, ,第二章维,酸的合成研究…………………………………………((,,,(,前 言…………………………………………………………………,,,(,本课题设计思路……………………………………………………,,,(,实 验…………………………………………………………………(, , ,(,(,实验试剂与仪器……………………………………………一, , ,(,(, , ,反，,,川页一维,酸异构化研究……………………………,, ,(,(,维,酸异构体的合成………………………………………(,, ,(,(,全反式维,酸的制备………………………………………(,, ,(,(,维,酸的纯化………………………………………………((,,,(,反应机理讨论………………………………………………………, , ,(,(, ,一羟基一,一甲基一,(呋喃酮开环机理……………………………,, ,(,(, ,,,,,,反应机理………………………………………………, , ,(,(,烯烃的川页反异构化机理……………………………………((,,,(,维,酸,,,,分 析测试条件……………………………………((,,,(,结果与讨论…………………………………………………………,, ,(,(, , ,(反，,,(顺(维,酸异构化研究……………………………,, ,(,(,维,酸异构体的合成………………………………………(,, ,(,(,全反式维,酸的合成………………………………………(,, ,(,(,产物结构分析…………………………………………………,,,(,小 结…………………………………………………………………, ,第三章阿维,酸的合成研究………………………………………((,,,(,前 言…………………………………………………………………,,,(,合成路线设计………………………………………………………,,,(,实 验…………………………………………………………………,, ,(,(,化学试剂与实验仪器…………………………………………,, ,(,(,阿维,酸的合成……………………………………………(,,,(,阿维,酸,,,,分析测试条件…………………………………((,,,(,结果与讨 论…………………………………………………………,, ,(,(, ,(甲基一,((,一甲氧基一,，,，,(三甲基)一,，,一戊二烯?,一醇的合成((,, ,(,(,〔(,,，,,)(,一甲基(,一(,一甲氧基一,，,，,一三甲基苯基)一,，,一戊二烯基〕 三苯基膦氯盐的合 ,(,(,阿维,酸异构体的合成………………………………………………,, 成……………………………………(,, ,(,(,阿维,酸的合成……………………………………………(,,,(,(小 结………………………………………………………………………………((………,,第四章维,酸类药物维,生育醇酯和芬维,胺的合成…………(,,,(,前言………………………………………………………………………………………(,,,(,合成路线设计………………………………………………………,,,(,实验部分……………………………………………………………,, ,(,(,实验试剂与仪器……………………………………………一,, ,(,(,维,生育醇酯的合成………………………………………(,, ,(,(,芬维,胺的合成……………………………………………(,,,(,结果与讨 论…………………………………………………………,, ,(,(,维,生育醇酯的合成………………………………………(,, ,(,(,芬维,胺的合成……………………………………………(,,,(,小 结………………………………………………………………………………………(,,第五章结语……………………………………………………………(,,参考文献…………………………………………………………………,,附录,典型化合物谱图………………………………………………(,,附录,研究生期间发表和待发表论文………………………………(,,致 谢……………………………………………………………………………………………((,,湖南师范大学学位论文原创性声明…………………………………((,, ? ‘, ‘? 、,,，一(。 ’ ,、 , ,’ :,: “‖。; 、， 伞反』?维,酸类药物的合成研究 第一章绪论,(,维,酸类药物简介 维生素是人体正常代谢必需的 物质，它与各种皮肤病的发生有着密切的联系〔,,,,。其巾维生素,在皮肤科巾主要用于治疗角化性皮肤病和皮肤溃疡，以及多种常见的皮肤肿瘤‘,,】，而维,类化合物是维牛素,,化学结构衍牛物，一般都是由共轭烯烃长链两端分别连接一‘个亲酯基团和‘个极性终末基团组成。如图,(,为维,酸类化合物的基本组成结构。 ,,夕,斗, ， 、 ,, ,,,,,, 图,(,维,酸类化合物的基本结构 维,酸类化合物存医学上的成功应用，开创了人类皮肤科疾病治疗的新的里程碑。维,酸类化合物在调控细胞生长、分化和凋亡等方面起着重要作用，可以通过抑制鸟氨酸脱氢酶的活性干扰肿瘤疾病的发生,, ,。…于其较强的诱导作用，被用于治疗急性早幼粒细胞白血病，成为治疗白血病的首选药物之一【,,。大量的证据表明〔,,,,,，癌症与维,酸类化合物之间有着密切的关系，维,酸类化合物在防癌，抗痛方面有较好的效剁,,,,,〕，其中伞反式维,酸是存医学上研究的最深入，抗癌效果最好的分化诱导剂，是现代肿瘤治疗研究的新方向【, ,,。 ,,,,年，,,,,,,等成功分离出维生素,，从而确定了维生素,的结构式【,,,,,〕，,,,,年人类首次成功合成了维生素,，并于三年后合成了维,酸，直到,,,,年维,酸类药物才被成功外用,丁(各种皮肤病的治疗。到目前为止，人工合成的,,,,多种维,酸类药物被广泛应用于各类皮肤病的治疗，并取得了不错的治疗 硕士学位论文效果【,,,。 ,,, 迄今为(，卜(，发展的维,酸类药物共有,代‘, ,,:第一代非芳香或天然维,酸类药物，代表药物为全反式维,酸、,,一顺一维,酸等，广泛用于银悄病【,,,，严重的结节性或聚合性痤疮〔,,】和其它角化异常性皮肤病的治疗。第二代单芳香或合成维,酸类药物，代表药物为阿维,酯、阿维,酸等，心用于红皮病型银屑病、鱼鳞病、毛囊角化症以及毛发红糖疹等疾病的治疗。第二代多芳香维,酸类药物，包括芳维,酸乙酯、他扎罗汀等。第三代维,酸类药物为受体选择性维,酸，治疗浓度低，副作用小，对角化棘皮瘤、,淋巴细胞癌和掌跖角化症等疾病的治疗效果较好。 维,酸类药物在人体内有着非常广泛的生物学效应，其中包括?】:调节和诱导表皮细胞分化和抑制表皮细胞增殖;减少皮脂腺分泌;减少表皮黑色素形成:局部抗炎作用;调节体液免疫和细胞免疫作用;抗肿瘤作用和美容、抗衰老【,,,等作用。由,丁，其广泛的牛物学作用，在皮肤科中维,酸类药物被应用丁,各类皮肤疾病的治疗。,(,维,酸类药物治疗皮肤病的作用机制 尽管维,酸类药物在皮肤科临床上取得了广泛的应用，但医药,作者尚没有完全弄清楚维,酸在体内的作用机制。近年来，随着科学的进步，存维,酸治疗皮肤病机制的研究上取得了一定的突破，表现在一’卜(几个方面:,(,(,维,酸受体机制‘,,忽, 研究结果表明，许多维,酸类药物是通过维,酸受体在人体内发挥药理作用的，受体选择性维,酸在临床上的应用取得了很好的效果。,,,,年,,,,,,,;,,等发现了由,,,个氨基酸组成的人类维,酸受体,,,一仅，这是人类发现了第一个维,酸受体，,,,,年,,,,,等发现了人类第,个受体,,,,,,，,,,,年,,,,,等义发现了至少由,,,个氨基酸组成的人维,酸,受体,,,。迄今为止，人类发现的维,酸受体有两大类,,,,和,,,,，每一种受体均有,、‖、)，,种业型，共,种受体蛋〔,。在维,酸和其他激素信号系统的相互作用中,,,起着重要作用，它可与其他多种核受体形成异二聚体，通过多种激素信号途径影响生理活动，在各种皮肤疾病的治疗一卜,矗生不同的生物学效应。维,酸类药物的 不同作用依赖于对不同受体的选择性，从而为多种皮肤疾病的治疗提供条件。 伞反式维,酸类药物的合成研究,(,(,维,酸非受体机制【,,】 研究表明，维,酸类药物不仅可以通过受体途径发挥作用，某些疾病的治疗还可以通过非受体依赖途径实现。,,,,等【,,】通过合成维,酸,,,,,对来自不同助体的正常人角质形成细胞和人皮肤鳞状上皮细胞痛抗原细胞(,;;)的作用结果检测，发现,,,,,可促进,,,细胞在两小时内快速死亡，并导致正常人表皮角质细胞(,,,,)合成前期停止，维,酸受体拮抗剂不能抑制鳞癌细胞的凋亡，由此可见，维,酸,,,,,并非通过受体依赖性起作用的。,,,,,等【, ,,报道了维,酸可以诱导一种肝素结合表皮生长因子,,,,的表达，使用维,酸的患者，表皮过度增殖处肝素结合性表皮生长因子(,,(,,,)转录子明显增加，在银屑病表皮损伤处,,(,,,也是过度表达。由此可以推测，信号传导机制有可能是表皮过度增殖的真正原因。目前非受体途径的具体作用机制有待进一步，该机制的研究可能会成为皮肤科疾病治疗研究领域的‘个热点。,(,(,维,酸与免疫系统的关系【,,，,,】 维,酸类药物对治疗银屑病有很好的效果，而银屑病属丁,细胞介导的自身免疫性疾病，其发病有免疫学机制参与其中，两者之,瑚可能存在某种联系。最新研究发现，使用阿维,酯治疗银屑病的患者,,周后自然杀伤细胞(,,,)活性明显提高，数目也明显增多，而且皮损区中郎格罕细胞(,,)数也有所增加。另一种维,酸类药物阿维,酸可以抑制淋巴细胞增殖，使细胞毒性,细胞数日减少，而且对剂量有一定的依赖关系，较低剂量有免疫刺激作用，如果使用剂量过高则会产生免疫抑制作用。此外，维,酸类药物能够从许多方面对机体免疫功能产生影响，对体液免疫和细胞免疫均有调节作用，并对机体非特异性免疫细胞产生一定的影响。,(,维,酸与异维,酸合成进展 维,酸(,,,,,,,,,),与异维,酸(，,,,,,,,,,,,),均为第一代维,酸类药物，在皮肤病的治疗上有着广泛的应用，两者结构相似，其中维,酸为全反式结构，化学名为,，,一,甲基一,一(,，,，,一三甲基环己烯基)一,，,，,，,一全反式壬四烯酸，异维,酸义名,,反，, ,顺一维,酸，维,酸和异维,酸可以通过相似的方法合成，在一定条件下也可以发生转化。结构式如图,(,。 硕士学位论文 ,,,, ,,, , , 图,(,维,酸和异维,酸结构式 目前文献中报道维,酸(,)和异维,酸(,)的合成有以下几种方法: ,,,,年,,,,,,,,,〔,,,公开了维,酸的工业生产方法，该方法是以维,醋酸酯为原料，经水解，再经氧化银氧化从而得到全反式维,酸,，此法虽然路线短，但原料需要高纯度维生素,醋酸酯，价格高，所用氧化剂氧化银尽管可以回收，但回收过程,,,不可避免有所损失，而且银极易带入产品巾。这些原因都使得维,酸牛产成本提高。 。八券 , ,,,, 图,(,维,醋酸酯水解法合成维,酸路线 , ,,,年,, ,,,,,,, ,,,,对上述,, ,,,,,,,公开的合成过程进行了改进，仍以维生素,醋酸酯为起始原料，在碱的作用下水解得到维生素,，经氧化得到维,醛，再经次氯酸钠氧化得到全反式的维,酸。工艺中氧化步骤虽没有使用价格昂贵的氧化银，但反应步骤增加，而且巾间体维生素,醇不稳定，三步总收率也只有,,,一,,,。 , ,八』垫骘 ,,一一，,, (,,,),,,,, 〔,,,,),,,,〕,, ,,, ,,,(,,,,, 图,一,维,醋酸酯水解合成维,酸改进路线 全反式维,酸类药物的合成研究 , ,,,年, ,,,,,〔,,,等人用业甲基磷酸酯与,一甲基一,一(,，,，,一三甲基一,(环己烯基)一,一丁烯醛(,,,醛)进行反应，合成出了,一甲基一,一(,，,，,一三甲基,,一环己烯基)一,，,一戊二烯基磷酸二乙酯(,,,一磷酸烷基酯)，通过,,,,,,—,,,,,反应成功制备了维,酸，此‘方‘法无需经过光化学异构化步骤，但步骤繁琐，不适合工业化生，，:【,,,。 ,一敬?一‖ ,,, ,,,〔,,,(,,,,,,,),,,渺(,,,,,,,),,一渺一吣, ,,,, , ，,,,,,,,,, ,,,』声溆义忒,,，,,,,,,一溆士忒 图,(, ,,,醛与,，, ,,,基磷酸酯合成维,酸路线 也有文献【,, ,在上述,,,,,,(,,,,,反应的基础上用;,,一磷酸烷基酯与,(羟基一,一甲基(,(呋喃酮反应，制备维,酸类化合物，但反应后处理比较麻.