痛觉的传递和调制

痛觉的传递和调制 一、概述 疼痛(pain)是一种复杂的生理心理活动，是临床上最常见的症状之一。它包括伤害性刺激作用于机体所引起的痛感觉，以及机体对伤害性刺激的痛反应(躯体运动性反应和/或内脏植物性反应，常伴随有强烈的情绪色彩)。 痛觉可作为机体受到伤害的一种警告，引起机体一系列防御性保护反应。但另一方面，疼痛作为报警也有其局限性(如癌症等出现疼痛时，已为时太晚)。而某些长期的剧烈疼痛，对机体已成为一种难以忍受的折磨。因此，镇痛(analgesia)是医务工作者面临的重要任务。 人们在研究疼痛时，通常采用测定痛阈(pain threshold)的方法。痛阈又可分为痛感觉阈和痛反应阈。因此在研究痛觉时需要采用多指标进行综合性研究。另外还可记录伤害性刺激引起的神经活动的电变化。 痛与镇痛的神经生物学研究，近三十年来有了非常迅速的发展。在我国，有关针刺镇痛(acupuncture analgesia)神经机制的研究也促进了痛觉生理研究的深入发展，并具有良好的国际影响。 二、痛觉的传递 (一)感受器和传入神经纤维 一般认为，痛觉的感受器就是游离神经末梢，它广泛分布在皮肤各层、小血管和毛细血管旁结缔组织、腹膜脏层和壁层处。任何外界的或体内的伤害性刺激(物理的或化学的)，均可导致局部组织破坏，释放各种内源性致痛因子。 有人将皮肤痛感受器分为，高阈机械痛感受器(HTM)和多觉型痛感受器(PMN)。前者只 对伤害性机械刺激发生反应。多觉型痛感受器可对多种伤害性刺激发生反应。在人身上找到的C纤维感受器多为多觉型痛感受器。持续性伤害性刺激可使上述两种感受器的阈值降低，形成痛觉过敏(hyperalgesia)。 引起疼痛的内源性致痛因子一般有三个来源: ++ ?直接从损伤细胞中溢出，如K、H、5-HT、组胺等。 ?由损伤细胞释放出有关的酶，然后在局部合成产生，如缓激肽、前列腺素等。 ?由伤害性感受器本身释放，如P物质。 一般认为，传导痛觉冲动的纤维属于较细的A和C纤维。但必须指出，并非所有的Aδδ纤维和C纤维仅传导伤害性刺激，而痛觉也并非仅由细纤维(A或C纤维)传导。 δ 在慢性病理痛时，交感神经可释放去甲肾上腺素、P物质和前列腺素等，使传入神经敏感化;也可向背根神经节“出芽”形成侧枝支配感觉神经元，形成痛觉过敏甚至于痛觉超敏(allodynia)。 (二)疼痛信号在脊髓中的传递 脊髓是疼痛信号处理的初级中枢。伤害性刺激的信号由细纤维传入脊髓背角，经过初步整合后，一方面作用于腹角运动细胞，引起局部的防御性反射如屈肌反射等，而另一方面则继续向上传递。 神经解剖学和神经生理学的研究明，背角中感受伤害性刺激的细胞集中在Rexed?层和?层。?层细胞对触、压、温度及伤害性刺激等各种刺激都能发生反应，而对伤害性刺激的反应具有高频率持续放电的特殊形式，被称为广动力型细胞。背角?层细胞在传递伤害性信号中起着重要的作用。?层细胞(胶状质细胞)其轴突走行距离短，对伤害性信号起调节作用。研究表明特异性伤害感受神经元在痛觉的空间定位和感觉性质的分辨中起主导作用，而非特异性伤害感受神经元在痛觉强度分辨中起重要作用。 P物质和谷氨酸则比较符合作为伤害性信息传递信使的条件。P物质为11肽，相对应的受体为NK-1(神经激肽1型受体)。兴奋C纤维可诱发P物质的释放。鞘内注入P物质可引起动物的伤害性反应，而NK-1受体拮抗剂则使动物痛阈升高。在脊髓背角，短时程反应的兴奋性氨基酸系统，由非NMDA受体介导，而P物质与兴奋性氨基酸共存的长时程反应系统，由NK-1受体和NMDA受体共同介导。 (三)疼痛信号由脊髓传递入脑 一般认为，与痛觉的传导有关的脊髓上行通路主要有: 1.躯干、四肢的痛觉通路 (1)新脊-丘束外周神经细胞纤维由背根的外侧部进入脊髓，然后在背角换元，再发出纤维上行，在中央灰质前交叉到对侧的前外侧索内，沿脊髓丘脑侧束的外侧部上行，抵达丘脑的腹后外侧核(VPL)。该束传递的信息可经丘脑的特异感觉核群(即VPL)投射到大脑皮质的中央后回(3、1、2区)的上2/3处，具有精确的定位能力。 (2)旧脊-丘束或脊-网-丘束也是由背角的轴突组成，交叉后沿脊髓丘脑侧束的内侧部上行。在上行途中多数纤维终止在脑干的内侧网状结构等处，再经中间神经元的多级转换传递而达到丘脑的髓板内核群等结构，与疼痛伴随强烈情绪反应和内脏活动密切相关。 2.头面部的痛觉通路 头面部痛觉第一级神经元细胞体位于三叉神经半月神经节，其轴突终止于三叉神经感觉主核和三叉神经脊束核。由此换元发出纤维越过对侧，组成三叉丘系，投射到丘脑腹后内侧核(VPM)。自VPM发出的纤维，经内囊枕部投射至大脑皮质的中央后回(3、1、2区)下1/3处。 3.内脏痛通路 内脏痛的传入途径比较分散，即一个脏器的传入纤维可经几个节段的脊髓进入中枢，而一条脊神经又可含几个脏器的传入纤维，因此内脏痛往往是弥散的，定位不够明确。 三、痛觉的调制 在神经系统中不仅有痛觉信息的传递系统，而且有痛觉信息的调制系统，实际上这两者密切联系，相互作用，不可截然分开。 (一)脊髓水平的调制 20世纪60年代，提出了“闸门控制”学说。刺激皮肤发生的传入神经冲动进入脊髓后，被引进三个系统:?闸门控制系统;?中枢控制系统;?作用系统。总之，中枢通过一个闸门控制系统来接受有关伤害性的信息。闸门控制学说把来自外周和中枢的冲动对痛觉传递的调制和痛觉传递本身结合在一起进行综合考虑，有力地推动了痛觉生理学的争鸣和发展。 在脊髓背角胶质区，存在着大量的GABA能的中间神经元，其轴突及含囊泡的树突与传入神经C纤维末梢形成突触联结。GABA受体类型中，GABA主要集中在背角?、?层，C纤B 维末梢上存在着这类受体。用GABA受体激动剂baclofen，可对背角神经元的伤害性反应产B 生长时程的抑制作用。 在背角胶质区，还有大量的阿片肽能(包括脑啡肽和强啡肽)中间神经元及各类阿片受体存在。脊髓鞘内注入微量吗啡或阿片肽则镇痛作用明显，提示阿片肽参与背角痛觉信息的调制，既有突触前机制，也有突触后机制。 (二)内源性痛觉调制系统 60年代研究吗啡镇痛作用的机制时，我国学者邹冈和张昌绍首先发现在兔第三脑室周围灰质内注入微量吗啡能够持久地抑制光热刺激所引起的痛反应。随后有许多工作证明从第三脑室尾端开始，沿中脑导水管到第四脑室头端为止的周围结构内注射微量吗啡均有镇痛作用，一般认为最有效区在中脑导水管周围灰质(PAG)的腹外侧部。以后有人发现脑刺激镇痛与注射吗啡的有效镇痛区是完全一致的。 1973年国际上报道了脑内存在着阿片受体。1975年又首次发现了甲硫脑啡肽和亮脑啡肽。关于阿片肽与镇痛关系的研究取得重大进展，证明阿片受体的分布与吗啡镇痛及脑刺激镇痛的有效部位十分一致，阿片肽在体内参与镇痛过程。 在大量实验资料的基础上，70年代中有人提出了内源性痛觉调制系统的概念。内源性痛觉调制系统，一般是以PAG为核心，联结延髓头端腹内侧网状结构(RVM)，通过下行抑制通路对脊髓背角的痛觉初级传入活动进行调节。 1.下行抑制系统 (1)中脑导水管周围灰质 PAG是内源性痛觉调制系统中起核心作用的重要结构。它在痛觉调制中的重要性在于凡是由激活更高级中枢所产生的镇痛效应，大多数都被证明是通过它才得以实现的。PAG的镇痛作用是由于激活了下行抑制系统的结果，而在切断脊髓背外侧索(DLF)后消失。 (2)延髓头端腹内侧网状结构 中缝脊髓系统:中缝大核的5-羟色胺能神经元是PAG下行抑制的重要转递站。尽管PAG含有大量脑啡肽能神经元，但是它们不投射到NRM，许多实验表明PAG主要通过神经降压素(neurotensin)激活NRM中神经元的活动。 中缝旁脊髓系统:主要包括?大白鼠的网状旁巨细胞核(RPG);?外侧网状旁巨细胞核(Rpgl);?Rpg腹侧的网状巨细胞核的α部分(Rgcα)。这些核团的去甲肾上腺素能、脑啡肽能能、5-羟色胺能的下行纤维，都经DLF终止于脊髓背角，是痛觉下行抑制的重要组成部分。 在延髓，除了RVM，延髓尾部的外侧网状核(LRN)和蓝斑核(LC)也是下行抑制系统中的一个重要结构，去甲肾上腺素是LC和LRN下行抑制的主要神经递质。 总之，在汇集脑的高级部位的各种传出活动对脊髓痛觉信号的传导起调制影响时，PAG和RVM起着最后驿站或共同通路的作用。 2.下行易化系统 90年代初，下行易化系统的激活是通过降低痛阈值来提高机体对伤害性刺激的反应能力。这可能在某些生理及病理状态下有着一定的意义。 (三)间脑和端脑的调制 1.丘脑 丘脑既是各种躯体感觉信息进入大脑皮质之前的最重要的传递中枢，也是重要的整合中枢如髓板内核群包括中央核(CM)、中央外侧核(CL)及束旁核(Pf)等。Pf、CL是痛觉冲动的接受中枢，而CM核可能是一个调制痛觉的中枢结构。 2.边缘系统和基底神经节 在边缘系统的某些结构，如扣带回、海马和下丘脑等部位也可记录到痛敏细胞，这可能和痛的情绪成分有关。又有人观察到，刺激隔区、视前区可使动物的痛阈提高，也能缓解病人的顽痛症状。 尾核是基底神经节中最大的一个核团。近年来有资料表明，刺激尾核能产生镇痛作用，临床上电刺激尾核常常可以满意地缓解癌症病人的顽痛。 3.大脑皮质 这是多种感觉信号进入意识领域形成感觉的重要部位。因此大脑皮质的机能似在于痛觉的分辨而不是痛觉的感受。 四、针刺镇痛原理 针刺镇痛是我国古代劳动人民在和疾病作斗争的过程中所创造的。针刺麻醉也是从针刺能够止痛这个事实得到启发而逐步发展起来的。 (一)针刺信号的传导途径 1.针感的外周传入途径 针感是针刺镇痛的必要条件，一般认为病人能够接受的针刺强度主要是A、A类纤维βδ兴奋。针刺刺激如果达到兴奋C类纤维的强度，即可能是以一种伤害性刺激的方式来抑制另一种伤害性刺激的传入，达到镇痛的目的。 2.针刺信号的脊髓内传导途径 针刺引起的神经冲动进入脊髓后，主要交叉到对侧脊髓腹外侧索上行，与痛温觉的传导途径相似。针刺信息可激活脑内各级中枢发放下行抑制冲动来实现镇痛效应。这种抑制冲动主要沿脊髓背外侧索下行到达脊髓背角。 (二)针刺镇痛的中枢神经整合机制 我国学者张香桐首先提出一种假说，针刺镇痛是针刺信号与疼痛信号这两种不同感觉传入在中枢神经系统的各级水平相互作用并进行整合的结果。以后大量的研究资料表明，这种假说是正确的。 1.脊髓水平的整合 针刺信号沿着神经进入脊髓，和来源于疼痛部位的伤害性信号发生相互作用。当针刺的部位和伤害性刺激部位的传入纤维到达相同的或相近的脊髓节段，则针刺的抑制作用就比较明显。 2.脑内的整合 针刺信号沿着腹外侧索进入脑内，在RVM、PAG、丘脑等部位针刺信息与伤害性信息可会聚于同一核团、同一细胞，经过两种信号的相互作用，伤害性刺激引起的反应受到抑制。这可能是中医传统的远隔疼痛部位取穴的作用基础之一。 3. 针刺激活脑内一些有关的痛觉调制结构 损毁脑内的某些结构如尾核头部、丘脑中央中核、中脑中央灰质及中缝背核等，对动物的痛阈无明显影响，但却显著地减弱了针刺镇痛效应。针刺穴位或用中等强度电流刺激外周神经，可影响上述核团的细胞电活动。边缘系统结构(如海马、隔区、视前区、下丘脑等)均参与针刺镇痛，成为减弱痛的情绪反应的生理基础。此外，大脑皮质的一些区域也参与了针刺镇痛的过程。 (三)针刺镇痛的神经化学基础 1.阿片肽 针刺镇痛时，脑内阿片肽释放增加，其中β-内啡肽和脑啡肽在脑内具有很强的镇痛效应，脑啡肽与强啡肽在脊髓内有镇痛作用。 2.经典神经递质 针刺镇痛时，脑内5-羟色胺的合成、释放和利用都增加，合成超过利用，因此脑内5-羟色胺含量增加。激活脑内去甲肾上腺素能上行投射系统，对抗针刺镇痛;激活低位脑干发出的去甲肾上腺素能下行投射系统则加强针刺镇痛。针刺对脑内多巴胺能系统的激活则削弱或对抗针刺镇痛。中枢乙酰胆碱能系统被激活时也加强针刺镇痛。 3.其他 还有一些神经肽如神经降压素、催产素、加压素等也参与针刺镇痛。八肽胆囊收缩素和血管紧张素II明显对抗针刺镇痛。 (四)针药结合提高针刺镇痛效应 为了进一步提高针刺镇痛的效应，可采取针刺与药物复合应用的办法，如针药复合麻醉(包括针刺与局麻药或全麻药的复合)。这样既可达到较满意的镇痛效果，又可适当减少麻醉药品用量，减少毒副反应，还可通过针刺的良性调整作用，有利于机体功能的保护和康复。 一些临床常用药物如多巴胺受体拮抗剂氟哌啶、颅痛定、灭吐灵等可以加强针刺镇痛，可能是通过多巴胺受体的阻断，减少了对内阿片肽系统的抑制。总之，用针药结合的方法可提高针刺镇痛的效果，值得深入研究及推广。