慢性肾脏病患者甲状旁腺增生机制研究新进展

慢性肾脏病患者甲状旁腺增生机制研究新进展 慢性肾脏病患者甲状旁腺增生机制研究新 进展 血液净化2008年11月第7卷第11期ChineseJournalofBloodP 慢性肾脏病患者甲状旁腺增生机制研究新进展 张倩综述陈靖审校 中图分类号:R31816文献标识码:A 继发性甲状旁腺功能亢进(secondaryhyper— parathyroidismSHPT)是慢性肾脏病(chronickid— neydisease,CKD)患者钙磷代谢紊乱和维生素D作 用减退进行性加重的适应性反应,其特征是甲状旁 腺增牛和甲状旁腺素(parathyroidhormonePTH)过 度合成和分泌,进而导致骨过度重吸收,软组织和 血管钙化,心血管事件的发生率和死率明显增 加.近年来围绕CKD心者SHPT的发病机制已有很多 研究,有关[fI状旁腺增生的确切机制并不明了. JI常生状态卜甲状旁腺细胞很少分裂,处于 静息状念,但CKD时1人j低钙,低骨化二醇,高磷 等促有丝分裂物质的刺激,可以发生细胞增殖,这 不仅足导致甲状旁腺增生以及PTH合成分泌增力【1的重 因素,也是造成临床上治疗棘于的主要原因.甲 状旁腺细胞的增精最仞表现为弥漫性增生,病变后 期可m多克隆性增,转变为更严重的单克隆性增 ,腺体体积着增大,表现为结节性增生.与 弥漫性增牛相比,这些结节性增生的细胞紧密堆 积,细胞核明5=I!增大,细胞周期标志物增多,嗜 酸细胞和腺泡细胞增多.多个结节最终可能融合成 单个人腺瘤,少数情F可转变为恶性.研究发现 肾功能正常时低钙或高磷导致甲状旁腺细胞肥大比 细胞增生更为着,fl【细胞休积增人在尿毒症导致 的【『j状旁腺增tL}JL-;flJ【t,仪起较小的作用一11,故本文 将绕尿毒忠’甲状旁腺增q【制的最新研究进 进综述. 1钙代谢紊乱 1.1低钙血 钙离子足钙敏感受休(CaSellSingreceptor. CaR)『I勺内源性体,可以激活甲状旁腺细胞上的 caR,抑制PTH分泌,负性凋节PTH基『犬】的转录. 研究?F实血PTH~I血钙之问存在一个反S形的关系『ffI 线,甲状旁腺细胞埘细胞外钙离子浓度的变化极为 敏感,血钙微小的降低就能促使PTH合成和分泌增 ? 综述? 加I.I.同时,细胞外钙离子埘状旁腺增生也有调 节作用.以往研究发现低钙饮食与大鼠甲状旁腺细 血症能着降低甲状旁腺腺体的 胞增殖有关,高钙 重阜和增牛的细胞数II.近米RoussanneMC等认为 这丰要取决于甲状旁腺中CaR的表达,在CaR高表 达或J常表达的情况卜,细胞外钙离子浓度增加能 够抑制甲状旁腺细胞增牛:CaR低表达时,细胞 外钙离了则刺激其增牛. 1.2CaR及其激动剂 1.2.1CaRCaR是细胞外钙离子的感受器,在很 多组织中都有表达,肾脏巾的CaR也参与划钙稳态 的凋.CaR甲状旁腺土细胞中表达最多,已有 研究发现CaR甲状旁腺细胞过度增殖过程中起到关 键作用I,卞证为:?CaR基异常与钙敏感 有关,CaR功能缺失或变异可导致钙调定点移, 表现为需要更高的钙离f浓度米抑制PTH释放. 如果CaR两个等位冈都异常可导敛钙调定点更JJ【】{t五 着地上移,造成血PTH,m钙浓度更高,rf【状旁 腺增生更加明显.sHPT患者普遍存在钙调定点f: 移.?存尿毒痛患哲甲状旁腺增生过中CaR进行 性下调,结节性增生组织{CaR密度比弥漫忡增生 组织更低].?SHPT心和动物模型中,CaR激 动剂能够降低咖.PTII/支血钙,血膦水 1.2.2CaR激动剂CaR激动剂足CaR的变构调节 剂,作川]受体的跨膜段,导构缘改变,促使 信号转导增强,从而增加组纵对细胞外钙离了的敏 感性.第一代CaR激动剂包括NPSIc_568和NPSR 467,第代包括CinacalcettIC1和AMG一641.丰 耍作用如下:?抑制PTII生成和释放.在休外实 验中,CaR激动剂能增加甲状旁腺细胞埘细胞外钙 离予的敏感性,抑制PTH释放,并凡使钙H曲 线左移17J.在尿毒症大鼠中,CaR激动剂诱血 清PTH快速降低,呈剂量依赖性,且导致血降钙 素水平升高,其【}l降低?1L清PTH的能,,J全少是增加 作.位:200040上海,复旦大学附属华IJI医院肾病科,复旦人学肾脏病研究所 史国渔2生笠!鲞釜in』Q丛!!Q 降钙素能力的10倍….Cinaca]cet给药后几分钟 内便可抑制PTH分泌,最大程度的PTH降低发生在给 药后两小时内[sJ.CaR激动剂可以通过对PTHmRNA 结合蛋白AUF1的翻译后调节,降低PTHmRNA的稳定 性[9].临床上CaR激动剂往往与维生素D和/或磷 结合剂同时应用于透析患者,因此可能会对PTH产生 协同或累加效应.?抑制甲状旁腺增生.Colloton M等研究发现应用CinacalcettiC1灌胃后,肾大切 大鼠甲状旁腺组织中S期细胞(5一溴脱氧尿苷阳性), 增殖细胞核抗原(proliferatingcel1nuclearan tigenPCNA)阳性细胞以及甲状旁腺细胞总数均明显 减少,细胞总体增殖水平与对照组相似101.Miller J等发现在.肾大切术后早期给予CaR激动剂能抑制 SHPT动物模型甲状旁腺体积和/或重量的增2, 3周后若不继续给药,对甲状旁腺增生的抑制作用 可能会逆转[…1.ChinJ等研究表明肾大切后4, 11周给予CaR激动剂也能够阻止SHPT大鼠模型甲 状旁腺增生进展1.MillerG等还发现在腺嘌呤 大鼠模型中,CaR激动剂用药4周后甲状旁腺重量 为0.9mg/kg体重(与正常大鼠相似),而对照组达 ,CaR激动剂对甲状旁腺增 到2.5mg/kg…].另外 生的抑制作用与血清肌酐水平无关,表明这种抗增 殖作用直接发生于甲状旁腺[10]. 2维生素D系统异常 2.1维生素D系统异常 许多研究证实骨化三醇在甲状旁腺细胞过度增 殖过程中起到如下作用:1.骨化三醇通过与甲状旁 腺细胞细胞核内特异性维生素D受体(VDR)结合,引 起VDR磷酸化,并吸引核内维甲酸受体(RXR),形 成l,25D/VDR/RXR复合体,进而与PTH基因启动 子中维生素D反应元件(VDRE)结合,从而?直接 抑制RNA聚合酶II介导的PTH基因转录及蛋白合 成l】?使周期素依赖性蛋白激酶抑制剂(cyclin, dependentkinasesinhibitotCKI)p21,p27增加, 阻止细胞从G1期进入s期,抑制细胞增殖[1s];? 上调CaR,并可能通过细胞周期素D1(Cyc?nD1)影 响细胞增殖[;?l,25D/VDR/RXR复合体还可直 接抑制增生,诱导凋亡.骨化三醇还可以增加肠道 对钙磷的吸收,导致血钙上升,间接抑制甲状旁腺 细胞增殖. 尿毒症患者大多存在活性维生素D合成减少, 骨化三醇介导的基因调控减弱,甲状旁腺组织中 VDR下调,且随增生的加重VDR下调愈加明显,共 同导致维生素D调节系统的异常,引起甲状旁腺增 生. 2.2维生素D制剂 然而,基础和临床研究均发现骨化三醇给药时 间和给药剂量的不同对甲状旁腺增殖的治疗效果并 不相同].体外研究证实培养的SHPT患者甲状旁 腺组织仅对很高剂量的骨化二醇有反应lJs而足以 导致血管钙化的骨化三醇剂量(80ng/kg)并不能阻 止腺嘌呤诱导的甲状旁腺增生[19].长期反复经皮向 甲状旁腺中注入活性维生素D可以减小腺体体积并 且诱导细胞凋亡l2O],但这可能是一种局部高浓度活 性维生素D产生的毒性作用,而不是真实的药理学 作用.全身给药的骨化三醇并不能诱导SHPT模型鼠 甲状旁腺细胞凋亡I211.维生素D在临床应用中可能 引起高钙血症和高磷血症,导致治疗中断并且促使 疾病恶化.当甲状旁腺增生进展到严重结节性增生 阶段时,患者对维生素D反应很差.维生素D除 了使钙磷乘积增高导致血管钙化危险性增加外,动 物和体外实验数据均表明骨化三醇本身可能通过减 少血管平滑肌PTH一相关肽诱导血管钙化[均]. 3高磷血症 3.1高磷血症 研究证实磷潴留可以通过许多机制直接和间接 诱导SHPT和细胞增殖:?高磷血症时,胞质蛋白 AUF-1特异结合到PTHmRNA的3端的非翻译区 (3untranslatedregion,3LUTR),保护RNA不 受RNA酶降解,增加PTHmRNA稳定性,PTH合成和 分泌增加,从而使甲状旁腺细胞增殖[22].?经翻译 后机制降低1a羟化酶活性,减少骨化三醇生成,阻 止骨化三醇治疗诱导的PTH下降【z.?高磷血症 通过影响血钙而调节PTH.?持续的高磷血症可直 接导致甲状旁腺细胞增殖.这可能是通过F调 p2l和诱导转化生长因子a(transforminggrowth factorTGFd)高表达而实现的[..?YolandaA 等人还发现高磷能导致甲状旁腺细胞内游离花生四 烯酸含量下降,而花生四烯酸是甲状旁腺细胞增生 及分泌激素强有力的抑制剂[26]. 3.2磷结合剂 给予不含钙的磷结合剂Sevelamer能够减少尿 毒症大鼠的细胞增殖E27]和减轻细胞肥大],至于 究竟是通过改善高磷血症产生的直接效应,还是增 加血清钙产生的间接作用,还是_二者都有,尚有待 明确. 4细胞因子 在增生的甲状旁腺组织中已经发现多种生长因 ?624?中ml液净化2008年11月第7卷第11期 ChineseJournalofBloodPurification,November122008V01.2,. 子和受体的表达变化以及多种抑癌基因/癌基因表 达的异常,但这变化究竟是甲状旁腺增生的原因 还是结果尚不确定.研究发现这些因子可能以自分 泌或旁分泌的形式对血钙磷和/或活性维生素D作 反应,进而影响甲状旁腺细胞增生. Q和表皮生长子受体(epidermalgrowth 4.1TGF— factm’receptorEGFR) TGFa和EGFR在SHPT甲状旁腺中表达增高, TGF0/EGFR活性增加可以诱导人增生的甲状旁腺 腺体和人J二皮细胞癌细胞系A431(模拟增生的甲状旁 腺细胞)中肝富含抑制蛋白(1iver—enrichedinhibi— toryproteinLIP)合成增加.LIP是一一种强有效 的有丝分裂剂,足转录因子C/EBPtB(CCAATen— hancerbindingproteinB)显形负相的同种型(the dominantnegativeisoform).在A431细胞中LIP 可以通过对抗C/EBP13对VDR基因转录的启动作用而 减少VDR的表达.同样,在结节性增生的甲状旁腺 组织rf】TGF—Q激活EGFR与80%VDRmRNA水平下降 ,可以阻止 有关:应川erlotinib抑制EGFR活性 TGF一(I的I调,细胞增殖的进展以及VDR含量的降 低.此,EGFR活性增加是甲状旁腺增生和VDR减 少的原因,也有可能影响骨化醇的疗效]. 4.2内皮素(Endothelin一1ET一1) ET1是…’种血管收缩肽,是很多细胞的促有 丝分裂剂.体内实验显示ET1与甲状旁腺细胞增殖 有关,ET一1受体(ETR/ETR)非选择性阻滞剂波生坦 [100mg/(kg?day)]可以抑制正常大鼠低钙饮食时甲 状旁腺细胞增殖『:l但在5/6肾大切SHPT模型中, 波生坦可以减少正常磷饮食大鼠的甲状旁腺重量, 不能抑制高磷诱导的甲状旁腺细胞增殖【31]. 4.3成纤维细胞生长冈予(FibroblastGrowthFac— torFGF23) FGF23足体内’种重要的调磷因子,通过作用 肾脏受体FGFR:K1othe,减少磷酸盐的重吸 收,抑制lU羟化酶的活性,减少骨化三醇生成, 从而降低血.磷.在甲状旁腺也存在FGFR和K1otho 的衷达,CKD患者的FGF23升高程度与甲状旁腺亢 进的严重程度相关,而且FGF23升高的小鼠模型的 PTH也升高,迅速给予蕈组FGF23可以使小鼠甲状 旁腺组织早期反应基因表达增加.MHD患者血中 FGF23水升高,f1.升高程度受1,25(OH)…D水平影 响ll.此FGF23也町能参与了高磷血.症导致的甲 状旁腺增牛. 5 甲状旁腺增生涉及许多复杂机制,目前研究认 为经CaR的信号通路可能最为重要.利用CaR激动剂 (与传统治疗合用)可以长期控制透析患者PTH水平, 不仪不增加血清钙,磷和维素D水平,而且促使血 清钙磷乘积下降];并l仃可能减慢SHPT进展,抑 制SHPT相关的.脏和心血管病变进展,减轻骨化t 醇诱导的血管钙化].新型磷结合剂,新型维生 素D衍生物的出现也将为继发性甲状旁腺功能亢进 及其增生的内科治疗提供新的选择. 参考文献 l1jDT’uekeTB.Cel1biologyelpa?t}1vr0idglarid}lypet’Plasiaii3 cM’o13icrena]failureI_】1.IAmSocNepht’el,2000,l1:1141 l152. 12JBFOW1]EM,MacLeodRJ.ExtFace11ulalca1c{umsensillgand extr[icel1ui(a1(iumsigna1{ng【J].Phys{o1Rev,2001, 81:239297. 13JHen1eyC,DavjsJ,Mi11elG,eta1.Calcjumglueonate jncreasesiCa.atterruatesplI’Handparathyroid”T]hyper plasiainuI’emi(,FatSWithoutcausingca1cjficat{Or]:Ab stract162presentedatNationalKidneyFoundatiOr]Spring C1inicalMeetjrig.192[3Apti12006:Chicago. 14JRoussanneMC,Lieberhm’rM,Souberbiel1eJC,eta1.Human pars(by1odce1]prolif’erationirlrespmrlsetoealcium.NPS R467,calcitrioiandphosphate[J].Eur』Clirl【ilvest, 2001.3l:610616. 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