【doc】 均匀设计法优选痹痛宁贴剂的处方基质配比

【doc】 均匀设计法优选痹痛宁贴剂的处方基质配比 均匀设计法优选痹痛宁贴剂的处方基质配 比 ?202?中草药ChineseTraditionalandHerbalDrugs第36卷第2期2005 年2月 前景. 马蔺子甲素原料及其对照品均由天津市医药科 学研究所李德华研究员提供. References: [1]LiDH,HaoXG,ZhangSK,eta1.Antitumoractionand toxicityof6-methoxy一2一delta10一cis—heptadecenyl一1,4-benzo- quinone(irisquinone)口].A弛zPharmacolSin(中国药理学 报),1981,2(2):131-134. [23ZhangL,MaoZD,ghangEP,eta1.Clinicalstudyonthe radiosensitiveeffectofirisquinones(IQ7611)[J].ChinJ Cancer(癌症),1999,18(1):52-55. [3]MaPL,ChenRZ.Spectrometricmeasurementofmethyl- irisquinoneemulsion[J].ChinMedIndJ(中国医药工业杂 志),1994,25(2):72—74. F4]ZhangxN,YahxY,TangLH,etal,Optimizethe preparationtechniquesofirisquinone—HP-CDinclusion complexwithorthogonaldesign[J].ChinTraditPatMed(中 成药),2004,26(9):695—698. [53HouXB.PhysicalChemistry(物理化学)[M].4thed. Beijing:People’sMedicalPublishingHouse,2000. [63ZhangxN,MiaoAD.ZhouH,eta1.Studiesonthephysico— chemicalpropertiesandinclusioneffect[J].ChinPharmJ (中国药学杂志),2001,36(11):742—745. 均匀设计法优选痹痛宁贴剂的处方基质配比 刘继勇,顾清,胡晋红,田景振.’ (1.第二军医大学长海医院药学部,上海200433;2.济南市槐荫人民医院,山东济南250021; 3.山东中医药大学,山东济南250014) 摘要:目的优选痹痛宁贴剂的处方基质配比,对其体外透皮吸收行为进行考察.方法采用U(6)均匀设计安 排试验,利用改良Franz扩散池进行离体皮肤体外渗透实验.以东莨菪碱和乌头碱24h累积渗透量为指标优选处 方配比.结果基质比例分别为PVA11.02,PVP29.93,甘油7.42,氮酮4.95,丙二醇11.06,贴剂具有 最大的累积释药量,释药曲线符合Higuchi方程.结论采用均匀设计法优选的配方组成符合骨架控释型透皮给药 系统的要求. 关t词:痹痛宁贴荆;均匀设计;东莨菪碱;乌头碱;HPCE 中圈分类号:R286.02文献标识码;B文章编 号:0253—267O(2OO5)O2—0202—04 OptimizationforformulationmatrixproportionofBitongningPatchbyuniformdesign zhen. LIUJi-yong,GUQing,HUJin-hong,TIANJing— (1.DepartmentofPharmacy,ChanghaiHospital,SecondMilitaryMedicalUniversity,Shanghai200433,Chinal 2.Huai-yinPeople’sHospitalofJinanCity,Jinan250021,China;3.ShandongUniversity ofTraditionalChineseMedicine,Jinan250014,China) Abstract:ObjectiveTooptimizetheprescriptionmatrixproportionofBitongningPatchandobserve itspercutaneousabsorptioninvitro.MethodsU6(6)Uniformdesignwasperformedtoinvestigatethe influenceofscopolamineandaconitineintheproportionfor24hcumulativepermeationinvitro.Thedrug permeationbehaviorthroughexcisedmouseskinwasstudiedwithimprovedFranzdiffusioncel1.Results WiththematrixratioforPVA:11.02,PVP:29.93,glycerol:7.42%,azone:4.95,and propanediol:11.06,respectively,thePatchhadthemaximalcumulativepermeationamountand cumulativepermeationcurvecoincidedwiththeHiguchiEquation.Conclusi onTheprescription compositionoptimizedbyuniformdesignmeetstherequirementofskeleton —controlledtransdermaldelivery system? Keywords:BitongningPatch;uniformdesign;scopolamine;aconitine;HPC E 痹痛宁贴剂是在中医验方的基础上,采用现代 制剂技术研制开发的骨架控释型透皮给药制剂.透 皮给药系统(transdermaldrugdeliverysystems, TDDS,或transdermaltherapeuticsystems,TTS) 收一日期:2004—04—27 作?介;刘继勇(1976一),男,山东济南人,博士研究生,从事中药新药开 发及皮肤药理学的研究. Tel:(021)25070674E—mail:~iyongliu~citiz.net ?通讯作者Tel:(0531)2613129Fax:(0531)一2613428 中草药ChineseTraditionalandHerbalDrugs第36卷第2期2005年2 月’203’ 可以避免肝脏的”首过效应”和胃肠道的破坏,提供 可预定的和较长的作用时间,降低药物毒性和不良 反应,维持稳定,持久的血药浓度,提高疗效,减少给 药次数,并且给药方便[1].为将痹痛宁贴剂研制成多 聚物骨架型透皮给药系统,在贴剂物理性状稳定的 前提下,本实验采用均匀设计法对配方组成进行了 优选,并考察了其体外透皮释药行为,为该制剂的进 一 步研究提供依据. 1仪嚣与试药 501型超级恒温水浴(上海实验仪器总厂); 79—2型磁力搅拌器(深圳市沙头角国华仪器厂); HP3DCE毛细管电泳仪;二级管阵列检测器(美国惠 普公司);BS一110S型电子天平(北京赛多利斯天平 有限公司);万能粉碎机(黄骅市卸甲综合电器厂); 改良Franz扩散池(自制). 洋金花,生川乌,人工麝香,樟脑均符合《中华人 民共和国药典)2000年版;聚乙烯醇1750士50 (PVA),中国医药集团上海化学试剂公司,批号: F20000330;聚乙烯吡咯烷酮(PVP),中国医药集团 上海化学试剂公司,批号:F990412;氮酮(Azone), 浦和浦西化工厂;丙二醇,山东省化工研究院;甘油, 山东省化工研究院;聚丙烯酸树脂压敏胶(药用),广 州市化学工业研究所;乌头碱,氢溴酸东莨菪碱对照 品,中国药品生物制品检定所,批号分别为0720— 9807,0049—9507,其他试剂均为分析纯. 昆明种小鼠(医动字02—25—1),由第二军医大学 实验动物中心提供. 2方法与结果 2.1贴剂的处方组成与制备工艺:处方由洋金花, 生川乌,人工麝香,樟脑,PVA,PVP,氮酮,1,2一丙二 醇,甘油,压敏胶组成.取PVA加人85乙醇浸泡 过夜,滤过,沥干,重复1次,倾出乙醇,将PVA于 60?烘干,粉碎,备用.精密称取处方量的PVP, PVA分别加水溶胀,水浴溶解,混合.另加入处方量 的甘油,丙二醇,氮酮,压敏胶,搅拌均匀.洋金花浸 膏粉,川乌浸膏粉(70oA酸性乙醇pH3渗漉提取, 提取液减压回收乙醇,氨水碱化析碱,氯仿萃取,萃 取液回收氯仿,60?减压干燥),樟脑以70乙醇溶 解,人工麝香以乙醚溶解后与上述基质混合均匀,以 流涎工艺在平板玻璃上铺膜,自然晾干,切割成3 cmx3ClXI的贴剂.贴剂最下层用铝塑合膜作为背衬 层,第二层为药物骨架薄片,第三层为胶粘层,第四 层为防粘纸作为保护层. 2.2贴剂基质的处方优选方案[2]:根据贴剂的处方 组成,参考预试验结果,以PVA,PVP,甘油,压敏 胶,氮酮,丙二醇6种基质为因素,对其基质配比进 行优选.因素水平见1.选用U(6)均匀设计表安 排实验,实验方案见表2. 表1均匀设计因素水平表 Table1Factorsandlevelsofuniformdesign 表2U.(6.)均匀设计方案 Table2SchemeofU’(6.)uniformdesign 处方号Xl/x2/0Ax3/X4/xs/x6/ 15 3O 1O 25 5 2O 4 8 12 2 6 1O 1O 8 6 4 2 O 12 6 O 15 9 3 固定每贴贴剂质量为6g,按上表方案安排试 验,制成不同配比的贴剂,进行透皮释药实验,分别 测定东莨菪碱(y)与乌头碱(y)的累积渗透量,进 行归一化处理后,做为测评值(y). 2.3贴剂的体外透皮释药试验[3.4] 2.3.1离体鼠皮的制备:选择20g左右的小鼠,以 8NaS溶液脱去背部毛,温水洗净,静养24h后, 处死,取下背部皮肤,去除皮下脂肪及筋膜,血管,生 理盐水洗净,置于冰箱中4?冷藏备用. 2.3.2扩散装置与介质:采用改良Franz扩散池. 扩散池接收室中央部直径为2cm,面积3.14cm, 接收室容积为11.0mL.扩散介质为含有309,6无水 乙醇的生理盐水.东莨菪碱,乌头碱在此介质中溶解 性能较好. 2.3.3贴剂的体外透皮实验:取出备用鼠皮,将皮 肤固定于改良Franz扩散池上,使角质层面向上,将 贴剂贴于鼠皮上,接收室加满扩散介质,夹层以37 ?水浴保温,磁力搅拌子以100r/min的速度搅拌, 分别于1,2,4,6,8,12,16,24h取出接收室中全部 接收液,立即补加等量的新鲜扩散介质.接收液以 0.45txm微孔滤膜滤过,弃去初滤液,收集续滤液1 mL,进样测定.再按下列公式计算累积渗透量: O=cV/A,C=Cl+C2+……Cj 式中Q为累积渗透量,A为接收池面积,为接收室体积, 555 257 123456 ?204?中草药ChineseTraditionalandHerbalDrugs第36卷第2期2005 年2月 一1,2,4,6,8,10,12,16,24 2.4东莨菪碱,乌头碱和HPCE测定嗍 2.4.1色谱条件:未涂层石英毛细管(50m×32 cm,有效长度23.5cm),运行缓冲液为50mmol/L pH6.0磷酸盐缓冲液(含20oA无水乙醇),操作温 度30?,分离电压8kV,检测波长200nm,压力进 样(2kPa×5S),每次进样前依次用0.1mol/L NaOH冲洗柱1min,二次蒸馏水冲洗1min,缓冲 液冲洗2min.在此分离条件下,东莨菪碱的出峰时 间约为4.8min,乌头碱的出峰时间约为5.5min. 2.4.2线性关系的考察:东莨菪碱在9.12,114 ttg/mL与峰面积呈线性关系,回归方程为Y一 0.6505+1.1964X,r一0.9995.乌头碱在4.96, 49.6/~g/mL与峰面积呈线性关系,回归方程为y= 1.2478X一0.02439,T----0.9997. 2.4.3精密度试验:分别配制低,中,高3个浓度的 东莨菪碱,乌头碱对照品溶液,分别在1d内测定5 次及每天测定1次,连续5d,计算日内精密度及日 间精密度.东莨菪碱的RSD分别为0.61, 1.32%,乌头碱的RSD分别为1.05%,2.41%. 2.4.4加样回收试验:分别向已知含量的样品液中 加入一定量东莨菪碱对照品溶液和乌头碱对照品溶 液,测定峰面积,利用标准曲线计算含量,计算回收 率.东莨菪碱的回收率为98.4,乌头碱的回收率 为96.6,RSD值分别为1.61,1.17. 2.4.5样品测定:每隔一定时间取出全部接收液, 按2.3.3项下方法处理,进行测定,计算结果. 2.5实验结果的优化处理:分别以东莨菪碱(y)与 乌头碱(y.)的24h累积渗透量Q为指标,根据多目 标规划基本原理,采用各类数据均值共约的方法计 算加权系数,对各指标值进行归一化处理,即y— y.+6做为测评值,结果见表3. 表3均匀设计的指标测评及归一化处理 Table3Uniformdesignindexandnormalizationresult 将实验方案及目标值数据输入计算机,采用沈 阳药科大学编写的均匀设计软件对结果进行分析; 采用二次多项式逐步回归(门限值,剔除值均为 0.1),得回归方程Y=2.47474+0.003764076 X1X3+0.06868065X2X5—0.04318262 45+0.007680478X4X6,r一0.9999.将回归 方程输入计算机,采用JYSYSJ软件的数据优化模 块处理,结果见表4. 表4GLP优选结果(计算次数51097次) Table4GLPoptimizationcalculation(51097times) 综合函数优化结果,确定贴剂基质配比为PVA 11.02%,PVP29.93%,甘油7.42,氮酮4.95%, 丙二醇11.06%.由回归方程可知,压敏胶对累积渗 透量为负性因素,且函数优化结果显示,其最优比例 仅为0.02%,故将其作为胶粘剂层涂布在药物骨架 薄片周围. 验证试验表明采用均匀设计法优选出的处方结果 可靠,贴剂的24h累积渗透量及渗透速率均优于实验 设计中的各处方,重现性较好.其体外累积释放量与 tllz成正比,符合骨架型结构的Higuchi方程扩散模 式,表明痹痛宁贴剂为骨架控释型透皮给药系统. 3讨论 3.1TDDS系统的处方组成要求严格.PVA,PVP 均为高分子化合物,通过分子间的氢键形成交联网 状结构,作为贴剂的骨架材料,起到控制药物释放的 作用.甘油作为保湿剂和增塑剂.Azone是一种非离 子表面活性剂,无毒,无刺激性,高效,它能促进大多 数疏水性和亲水性化合物的透皮吸收,因而更适合 有效成分多而复杂的中药制剂.氮酮常用的质量浓 度为0.1,5,本实验筛选的最佳质量浓度为 4.95%,由均匀设计优化回归方程可知,氮酮为负性 因素,说明氮酮对本制剂的促透作用与其质量浓度 不完全为剂量依赖性.丙二醇单独应用促透作用不 强,但与氮酮合用,一方面可以促进其在角质层的转 运和分配,另一方面可以提高自身脂质双分子间水 性区的增溶能力,使氮酮更易插到水性区,从而大大 提高促渗作用.本研究的结果与此吻合. 3.2生物碱类药物的碱性强,极性大,采用HPLC 分析时,往往被色谱柱吸附太强,造成峰形不好,易 拖尾.虽然可通过改善流动相介质取得一定效果,但 常用的离子对试剂对色谱柱污染极大,且分析周期 中草药ChineseTraditionalandHerbalDrugs第36卷第2期2005年2 月?205? 长,不适合大量样品的检测.本研究采用高效毛细管 电泳法(HPCE)测定透皮吸收接收液中两种生物碱 的含量,具有分离效果好,可不经富集直接检测,操 作简便快速的优点. References: E1]WangCX,LiuYL.Newdevelopmentoftransdermaldrug deliverysystem[J].ActaPharmSin(药学),2002,37 (12):999. [23GaoP,AnNF,ZhaoMH,eta1.Applicationofuniform— designmethodusedtoselectbestproportionofingredientsin Danxintong[J].ChinTraditHerbDrugs(中草药),2003,34 (2):123. [3]XuYA,GeYR,WangYJ,eta1.Determinationofinvitro percutaneousrateandinvitroofreleaseofcompoundpatchof hyperosteogenyEJ].ChinTraditPatMed(中成药),2001, 23(4):237—240. [4]ZhouJP,ZhongM,HuangJH.Studyontransdermal therapeuticsystemforNimodipineEJ].JChinaJPharmUniv (中国药科大学),2000,31(5):348—351. [5]LiSX,WangSQ.DeterminationofalkaloidsinRadix SophoraeFlavescentisbyhighperformancecapillary electrophoresisEJ].ChinaJChinMaterMed(中国中药杂 志),1999,24(2):100—102. 丹参酚酸B在水溶液中的稳定性研究 岳喜典h,曲桂武,李桂生.,臧玉红’,池振明 (1.中国海洋大学,山东青岛266003;2.山东省天然药物技术研究 中心,山东烟台264005; 3.烟台大学药学院,山东烟台264003;4.河北承德石油高等专科学校 化工系,河北承德067000) 摘要:目的考察不同因素对水溶液中丹参酚酸B稳定性的影响,为丹 参酚酸B的生产应用提供实验依据.方法 通过正交试验设计,采用HPLC法检测溶液中丹参酚酸B的含量变 化考察丹参酚酸B溶液的质量浓度,pH值,温 度和保温时间对丹参酚酸B稳定性的影响.结果丹参酚酸B在溶液 质量浓度为1mg/mL,pH一2,温度为20C 和保存时间为1d时最稳定.结论为保持溶液中丹参酚酸B稳定性, 应尽可能做到低溶液pH值,高丹参酚酸B 质量浓度,低温,并且要尽量缩短溶液状态的存放时间. 关键词:丹参酚酸B;稳定性;正交试验;高效液相色谱 中圈分类号:R286.02文献标识码:A文章编 号:0253—2670(2005)02—0205一O3 StabilityofsalvianolicacidBinwatersolution YUEXi—dian”,QUGui—wu,LIGui—sheng,ZANGYu—hong’,CHIZhe n—ming (1?OceanUniversityofChina,Qingdao266003,China;2.ShandongEngineeringResearchCenterforNaturalDrugs, Yantai264005,China;3.SchoolofPharmacy,YantaiUniversity,Yantai264003,China;4.Department ofChemicalEngineering,ChengdePetroleumProfessionalCollege,Chengde067000,China) Abstract:ObjectiveTostudytheeffectsofdifferentfactorsonthesalvianolicacidBstabilityin watersolutionandtoprovidetheexperimentaldataforproductionandapplicationofsalvianolicacidB. MethodsEffectsofsalvianolicacidBconcentration,pHvalue,temperature,andholdingperiodon salvianolicacidBstabilityinwatersolutionwerestudiedbythesalvianolicacidBchangesdeterminedbv HPLCinorthogonaldesigntest.ResultsThemoststableconditionofsalviano licacidBisthatthe concentrationis1mg/mL,pHvalueis2,thetemperatureis2O?,andtheholdi ngperiodisoneday. ConclusionSalvianolicacidBshouldbekeptintheconditionsofhigherconce ntration,lowerpHvalue. lowertemperature,andshorterperiodinsolutiontoensureitsstability. Keywords:salvianolicacidB;stability;orthogonaldesign;HPLC 丹参酚酸B是传统中药丹参中的主要酚酸类 成分,具有显着的抗脂质过氧化,清除自由基和抗血 栓作用E?.在心脑血管疾病的治疗中有良好的前景, 目前国内有多个以丹参酚酸B为主要成分的药物 正处于临床前研究阶段,配合这些药物的工业化生 产,对其稳定性的考察研究也进一步展开. 本实验通过对传统的丹参提取工艺进行改进, 获得了纯度在90以上的丹参酚酸B制品,并对水 收稿日期;2004—04—14 作者筒介:岳喜典(1977一),男,山东临沂人,2001年获烟台大学理学 学士学位,现为中国海洋大学海洋生物专业在读硕士研究生. Tel:(0535)6717618—8665E—mail:xidian@luye—pharm.com