贵阳医学院教案年月日

贵阳医学院年月日 贵 阳 医 学 院 教 案 年 月 日 授课年级 临床医学 专业 级 班 课 程 名 称 病理生理学 授课时间 教 研 室 病理生理学教研室 总学时 本人授课学时 教 师 郭兵 讲课学时 考试课/考查课 室主任审核签字 实验学时 教学地点 46 教学内容:教材名称(版次)病理生理学(自编) 起止章节页码 220,243页 讲授题目 肾功能衰竭 学时 4学时 教学要求:掌握内容 1、急慢性肾功能衰竭及尿毒症的概念 2、急慢性肾功能衰竭的病因、分类及发生机制及机体的功 能代谢变化 3、慢性肾功能衰竭进行性发展的机制及机体的功能代谢变 化 4、尿毒症的发病机制 熟悉内容 1、慢性肾功能衰竭的病因 2、慢性肾功能衰竭发展过程 3、尿毒症发病机制 了解内容 1、慢性肾功能衰竭的病因 2、慢性肾功能衰竭发展过程 3、尿毒症时机体的功能代谢变化 、 教学要点:重点、难点、疑点 1、急慢性肾功能衰竭及尿毒症的概念 2、肾性急性肾功能衰竭的病因和发病机制 3、急性肾功能衰竭少尿期机体的功能代谢变化 4、慢性肾功能衰竭进行性发展的机制 5、慢性肾功能衰竭时机体的功能代谢变化 6、尿毒症发病机制 1 教学进程: 1、肾功能衰竭的概念 5′ 2、急性肾功能衰竭的概念、病因与分类 35′ (步骤) 3、急性肾功能衰竭的发病机制 30′ 4、急性肾功能衰竭机体的功能代谢变化 30′ 5、慢性肾功能衰竭的概念、病因 10′ 6、慢性肾功能衰竭进行性发展的机制 40′ 7、慢性肾功能衰竭机体的功能代谢变化 20′ 8、尿毒症的概念和发病机制 20′ 9、尿毒症时机体的功能代谢变化 10′ 大课讲授 教学方法 采用传统讲课模式，启发式教学 参考资料 1、《新编病理生理学》 ( 王提浔主编) 2、《病理生理学》卫生部规划教材第5版(金惠铭主编) 作 业 1、简述急慢性肾功能衰竭的发病机制 2、何谓慢性肾功能衰竭,简述其发展过程及发病机制 3、何谓尿毒症? 常见的尿毒症毒素有哪些, 2 贵 阳 医 学 院 教 案 第十八章 肾功能衰竭 正常肾脏的功能主要是泌尿功能，通过泌尿排出代谢废物，并维持水、电解质、渗透压和酸碱平衡，以保持机体内环境的稳定。此外，肾脏还具有多种内分泌功能，分泌肾素、前列腺素、促红细胞生成素、,,α,羟化酶、细胞因子、生长因子等，因而又与机体许多功能代谢活动密切相关。 当各种原因使肾脏发生严重功能障碍时，体内虽发生适应代偿反应，但终因严重泌尿功能障碍、内环境紊乱以及多系统器官功能障碍而出现,系列临床表现，此种临床综合症称之为肾功能衰竭(或肾衰竭)。 根据病因与发病的急缓，肾功能衰竭又可分为急性和慢性两种。无论急性还是慢性肾功能衰竭发展到严重阶段，均以尿毒症而告终。 第一节 急性肾功能衰竭 急性肾功能衰竭(acute renal failure ARF)是指各种原因引起的肾脏泌尿功能下降以致机体内环境出现严重紊乱的临床综合症。 一、急性肾衰的病因与分类 (,)根据发病原因分类 1.肾前性急性肾衰 是指由肾灌流量急剧降低所致的急性肾衰，肾无器质性病变，,旦肾灌流量恢复，则肾功能也迅速恢复，所以这种肾衰又称功能性肾衰或肾前性氮质血症。引起肾前性急性肾衰的原因有: (1) 低血容量:见于大量失血、外科手术、创伤、烧伤、严重的 呕吐、腹泻和大量利尿等引起的低血容量性休克。 (2)心功能衰竭:见于心肌梗塞等心源性休克，心输出量急剧下降时。 (3)血管床容量扩大，使有效循环血量减少:见于过敏性休克及败血症休克时血管床容量扩大，血液淤滞。 肾前性急性肾衰时肾脏本身无器质性病变，仅有肾小球滤过率(GFR)降低，而肾小管功能尚正常，及时治疗原发病，恢复血容量和有效循环血量，肾的血液供应和泌尿功能可迅速恢复，但如持续的肾缺血，将导致肾小管坏死，引起肾性急性肾衰。 ,.肾性急性肾衰 是由各种原因引起的肾实质病变而产生的急性肾功能衰竭，又称器质性急性肾衰，主要病理改变为肾小管上皮细胞变性、坏死。引起肾性急性肾衰的原因有: (1)急性肾缺血:肾前性肾衰的各种病因(如休克)，在早期未 能得到及时的抢救，那么持续地肾缺血，就会引起急性肾小管 坏死 (acute tubular necrosis, ATN)，即功能性肾衰转为器质性肾 3 贵 阳 医 学 院 教 案 衰。目前研究认为急性肾缺血损伤更容易出现在再灌注之后，称为再灌注损伤，其中再灌注损伤产生的氧自由基可能是导致ANT的主要因素之一。 (2)急性肾中毒:毒素作用于肾小管细胞，是引起急性肾小管坏死的另一种主要原因。引起肾中毒的毒素包括铅、汞、铀、锑等重金属、有机化学物质如四氯化碳、乙二醇、甲醇;一些生物毒物如蛇毒、蕈毒和生鱼胆均可引起ANT。目前认为许多药物(庆大霉素、卡那霉素及多粘菌素等氨基甙类抗生素，磺胺)及放射性造影剂对肾的损伤更为常见。 感染、内毒素血症、病毒感染(流行性出血热)也是引起ANT的常见病因。 (3)血红蛋白和肌红蛋白对肾小管的阻塞:这是引起ANT的常见病因，如输血时血型不合等引起的溶血、挤压综合征、创伤和外科手术引起的横纹肌溶解症等引起ANT。 (4)急性肾实质性疾病:如急性肾小球肾炎、急进型高血压病、狼疮性肾炎、急性肾盂肾炎、坏死性肾乳头炎和肾动脉粥样硬化栓塞都能引起急性肾衰。 ,、肾后性急性肾衰 由肾以下尿路(即从肾盏到尿道口任何部位)梗阻引起的急性肾功能急剧下降称肾后性肾衰，又称阻塞性肾衰，由于肾实质并未破坏，又称为肾后性氮质血症，只要尿路梗阻消除，肾功能可迅速恢复。但是长期的尿路梗阻，肾小球囊内压升高，可造成肾实质损伤而发展为肾性肾衰。 肾后性急性肾衰主要见于结石、肿瘤或坏死组织引起的双侧输尿管内梗阻;肿瘤、粘连和纤维化引起的双侧输尿管外梗阻以及前列腺肥大、盆腔肿瘤等压迫。尿路梗阻引起肾盂积水，肾间质压力升高，肾小球囊内压升高，引起肾小球有效滤过压下降，直接影响肾小球滤过率。 (二)根据临床表现分类 肾性急性肾衰由于病因不同，其临床表现和肾脏的病理变化也不尽相同，临床将其分为少尿型和非少尿型。 ,.少尿型急性肾衰 临床上较多见，患者尿量明显减少，出现少尿(24小时尿量少于400ml)和无尿(24小时尿量少于100ml)，同时出现明显的氮质血症，血清肌酐浓度迅速进行性升高，并有高钾血症和代谢性酸中毒。 ,.非少尿型急性肾衰 部分急性肾衰患者尿量虽有所减少，但并无少尿和无尿，24小时尿量在500ml以上，但出现氮质血症，高钾血症和代谢性酸中毒等肾功能衰竭的表现，临床上称之为非少尿型急性肾衰。近年来其发病率有增高的趋势，非少尿型急性肾衰多数因大量使用具有肾毒性的抗生素所致，病情轻，病程短，予后较好。 4 贵 阳 医 学 院 教 案 二、急性肾衰的发病机制 鉴于临床多数急性肾衰是由于肾缺血和肾中毒所致的急性肾小管坏死引起的，故本文主要阐述肾缺血和肾中毒引起的少尿型急性肾衰的发病机制。 (,)肾血液灌注减少 大量的动物实验及临床观察证明，在急性肾衰的初期，肾前性肾衰和肾后性肾衰都存在肾血流灌注不足和肾内血流分布异常的现象，而且肾缺血的程度及形态学损害与功能障碍存在着平行关系，因此现在多数学者肯定肾缺血是急性肾衰初期的主要发病机制，造成肾缺血主要与肾灌注压降低、肾血管收缩和肾的再灌注损伤有关。 ,、肾灌注压下降 肾灌注压降低受全身血压的影响很大，因为肾动脉粗、短，几乎呈直角与腹主动脉相连，所以全身血压的变化，立刻影响肾灌注压。在缺血时，全身血流重分布，肾是最早受影响的器官。 (,)肾前性肾衰全身动脉血压常低于6.7kPa，肾动脉血压一般相当全身动脉血压的60%，肾小球毛细血管血压下降，导致肾小球有效滤过压减少。 (,)肾后性肾衰是由于尿路梗阻引起肾小球囊内压增加，当囊内压和血浆胶渗压之和超过肾小球毛细血管压时，肾小球有效滤过压也可降到零。同时尿路梗阻、肾盂积水、肾间质压明显升高，也压迫肾皮质和血管，引起肾缺血和肾萎缩。 2.肾血管收缩 在全身血容量降低、肾缺血时，引起肾入球小动脉收缩、肾血流重新分配。特别是皮质肾单位的入球动脉收缩。入球动脉收缩可先于全身血管收缩，而且比较持久，当血压恢复后，入球动脉痉挛仍然维持，所以动脉血压不能反映肾血流动力学的改变。入球动脉收缩的后果是影响GFR以及相应肾单位的肾小管缺血，是肾前性急性肾衰和肾性急性肾衰的早期的主要发病机制。 入球动脉痉挛、肾皮质血管阻力增加的机制与许多体液因素有关: (1)体内儿茶酚胺增加:临床上休克或创伤引起的急性肾衰，体内儿茶酚胺浓度急剧增加。 (2)肾素-血管紧张素系统激活:缺血时肾灌注压降低，刺激近球细胞分泌肾素。使肾素-血管紧张素系统激活，血管紧张素?(AT-?)增加，引起肾入球动脉痉挛，即通过管-球的反馈调节机制而导致GFR降低。 (,)前列腺素产生减少:肾是产生前列腺素的主要器官，许多实验证明前列腺素与急性肾衰有密切关系。如庆大霉素引起的肾中毒，在GFR下降前，PGE减少。使用前列腺素合成抑制剂---消炎2 痛，引起血管收缩，加重甘油所致的急性肾衰。 5 贵 阳 医 学 院 教 案 ,.肾缺血-再灌注损伤 肾是高血流量器官，约占心输出量的1/4，肾从血液中取得的氧，主要供肾小管重吸收之用，肾是对缺血最敏感的器官之一，当恢复肾灌注时，可产生大量氧自由基，导致更严重的损伤。所以急性肾衰更常发生于挤压综合征躯体解除挤压和休克复苏之后。 肾缺血-再灌注后，氧自由基可以损伤血管内皮细胞，引起内皮细胞肿胀，管腔狭窄，严重时引起血管阻塞，造成无复流(no-reflow)现象。氧自由基也导致毛细血管通透性增加，血液浓缩，血液粘滞度升高，血细胞阻塞等血液流变学改变，这些均导致急性肾小管坏死。再灌注损伤也造成钙内流增多，钙超载使线粒体内钙聚集和功能障碍，并进一步促进黄嘌呤氧化酶的生成，导致更多的氧自由基产生以及激活磷脂酶，水解膜磷脂，造成细胞进一步损伤和加重肾灌注障碍。 (二)肾小管阻塞 病理切片检查证明肾小管管腔中有管型和肾小管细胞肿胀。根据这些观察结果认为，肾小管被管型和碎片阻塞，管内压力上升，从而使肾小球有效滤过压降低而产生少尿。除了缺血型急性肾衰有肾小管阻塞外，溶血性疾患在肾小管可见到大量的血红蛋白管型，挤压综合征和肌肉注射50%的甘油，造成横纹肌溶解症的动物模型中，均可见到肌红蛋白管型。其他如多发性骨髓瘤本周蛋白，肌红蛋白、磺胺结晶、尿酸盐结晶均可造成肾小管阻塞。目前认为管型阻塞在急性肾衰持续期中，是导致GFR减少的重要因素。但在重金属(铀、汞)中毒、妥布霉素、庆大霉素、头孢霉素及其他氨基甙类抗生素引起的急性肾衰中，管型阻塞并不起主要作用，肾小管内压力并不升高，表明不同病因引起的肾衰其主导环节不同。 (三)肾小管原尿返流 急性肾衰的少尿机制之一是尿液到达肾小管时弥散到间质，这,学说近来已被证实。肾缺血、肌注氯化汞、硝酸铀以及氨基甙类抗生素所致的急性肾衰，均可看到肾小管上皮细胞广泛坏死，基膜断裂，尿液经断裂的基膜扩散到肾间质，使间质水肿，并压迫肾小管和肾小管周围的毛细血管，使肾小管受压，阻塞加重。毛细血管受压，血流进一步减少，肾损害加重，形成恶性循环。尿液反漏回间质学说，在某些类型急性肾衰发病机制中起到重要作用，特别对解释肾衰持续期少尿的发生机制有较大意义。 (四)肾小球超滤系数降低 用微穿刺法证明氨基甙类抗生素所致的急性肾衰肾小球超滤系数(Kf)下降50%，AT-?、庆大霉素、硝酸铀等可促进肾小球系膜细胞收缩，从而使肾小球血管阻力增高以及通过减少毛细血管滤过面积使Kf降低。此外，肾小球毛细血管内皮受损、微血栓、内皮细胞窗变小或减少，也直接影响Kf。 6 贵 阳 医 学 院 教 案 综上所述，急性肾衰初期和功能性肾衰，肾血管收缩使肾血流减少起重要作用，但肾血管收缩是一时性的，在肾衰持续期并不起主要作用，当病变发展到肾小管坏死时，肾小管管型堵塞，尿液返流到肾小管间质，以及肾小球超滤系数降低就起到重要作用，不同病因的急性肾衰，肾衰的不同时期有不同的主导环节。 三、急性肾衰时机体的机能和代谢变化 少尿型急性肾衰发病过程经历三个时期，反映肾功能从损害到恢复时机体的变化。 (,)少尿期 少尿期常在发病后24小时内开始，持续时间约为10~14天， 视病因、病情及治疗措 施等情况持续时间最短的可能只有几天而有的可持续数周。病程长短与予后密切相关，持续时间越长、予后愈差。少尿期是病情最严重的时期，急性肾衰死亡的病人多数在少尿期。少尿期机体变化有如下几方面。 ,.尿的变化 24小时尿量少于400ml或100ml, 即发生了少尿或无尿。由于肾小管上皮细胞变性、坏死，重吸收水、钠功能障碍，尿钠含量增高;由于尿素、肌酐等物质的排出减少，尿渗透压降低(,350mmol/L)，尿比重低而固定(1.010~1.012)。因肾小球滤过膜通透性改变和肾小管上皮细胞坏死脱落，尿中可检出蛋白，红、白细胞，上皮细胞及各种管型。 2.水中毒 急性肾衰时由于肾小球滤过率降低，水排出减少，体内分解代谢加强使内生水增多以及摄入或输入较多的水而使大量水在体内潴留，导致血容量增多和稀释性低钠血症及细胞水肿，严重时可发生脑水肿、肺水肿及心力衰竭。 3.电解质平衡紊乱 (,)高钾血症:急性肾衰少尿期引起高钾血症的原因有下列几方面。?尿量减少，尿钾排出减少;?组织损伤和分解代谢加强，细胞内钾逸出到细胞外;?代谢性酸中毒使细胞内钾外移;?摄入钾盐或输入库存时间较长的血液。高钾血症可以使心肌的兴奋性、传导性、自律性和收缩性均降低，引起心律紊乱，传导阻滞，甚至发生心室纤维性颤动和心跳骤停，危及生命。高钾血症是急性肾衰病人死亡的最重要因素。 (,)高镁血症: 血镁主要从肾脏排出，因此急性肾衰时排出减少，同时组织分解使细胞内镁释出至细胞外使血镁增高。当血镁,,mmol,L时，往往引起症状，表现为心血管和神经系统功能抑制。 ,.代谢性酸中毒 由于肾小球滤过率下降及肾小管排酸保碱功能的障碍，使酸性代谢产物排出减少，在体内蓄积而引起代谢性酸中毒。 7 贵 阳 医 学 院 教 案 ,.氮质血症 所谓氮质血症是指血液中尿素、肌酐、尿酸等非蛋白含氮物质增高。急性肾衰少尿期，由于肾小球滤过率降低，非蛋白氮排出障碍而潴留在体内，使血中浓度增高。 (二)多尿期 尿量进行性增多是肾功能逐渐恢复的信号。当尿量增加到大于400ml,24h，标志着病人己进入多尿期。进入多尿期的机制可能为:(,)肾小球滤过率回升;(,)肾小管上皮细胞再生，但新生的上皮细胞重吸收水、钠功能尚不健全;(,)肾间质水肿消退和肾小管阻塞解除;(,)滞留在血中的尿素等代谢产物经肾小球滤过，引起渗透性利尿，有研究表明，少尿期血中尿素浓度越高，多尿期的尿量就越多。 多尿期开始几天内，尿量虽然成倍增加，但由于肾功能尚未完全恢复，GFR仍明显低于正常，不足以排出每天代谢产物，血液中仍可继续升高。通常在5,7天后血液中尿素和肌酐开始下降，尿毒症才逐渐减轻。 多尿期肾浓缩功能尚未恢复，调节水电解质能力差，很容易出现水和电解质的负平衡，可出现脱水、低血钾、低血钠或高血钠，需要细心地控制摄入的水和电解质的量。多尿期平均持续,个月左右。 (三)恢复期 一般急性肾衰发病一个月便进入恢复期。在多尿期与恢复期之间无明确界限，多尿期本来就意味着肾功能的恢复，但临床上习惯于把患者血液生化指标恢复正常水平视为进入恢复期 ，而实际上肾功能尚未完全正常，尤其是肾小管的浓缩功能大约需要,月,,年或更长时间才能趋于正常。 四、防治原则(略) 第二节 慢性肾功能衰竭 慢性肾功能衰竭(chronic renal failure,CRF)是由各种原因引起的肾脏损害并进行性恶 化，造成肾单位广泛、严重的毁损，使机体在排泄代谢废物，水、电解质代谢和酸碱平衡以及肾脏内分泌功能等方面发生障碍，出现一系列临床表现的病理过程。慢性肾功能衰竭是由长期肾脏病变逐步发展而来的，所受的损害是进行性的，肾小球和肾间质发生明显的纤维结缔组织成分沉积，预后较差。 一、慢性肾衰的发病原因 (一) 慢性肾实质疾病 1. 肾小球肾炎 新月体肾炎渡过急性期者，膜性肾炎，膜增生性 肾炎，部分微小病变型肾炎及链菌链感染后肾炎。 2. 肾脏的感染性疾病 慢性肾盂肾炎，肾结核等。 8 贵 阳 医 学 院 教 案 3. 先天性肾疾病 多囊肾，肾发育不全。 4. 其他原因引起的肾疾病 肾肿瘤，药物性肾损伤，肾外伤等。 (二)全身性疾病累及肾脏 1. 血管性疾病 高血压肾动脉硬化，肾动脉栓塞，结节性多动脉 周围炎。 2. 代谢性疾病 糖尿病肾病，肾淀粉样变，痛风肾病，粘多糖 肾病。 3. 自身免疫性疾病 狼疮性肾炎，硬皮病肾损害。 (三)尿路慢性梗阻 尿路结石，前列腺肥大，膀胱肿瘤等引起尿液返流导致间质性肾损害。 慢性肾衰的原因很多，但总的说来，慢性肾小球肾炎仍是引起慢性肾衰的主要病因，其他比较常见的有慢性肾盂肾炎，糖尿病肾病，狼疮性肾炎，高血压动脉硬化等。 二、慢性肾衰的发展过程 根据肾脏功能受损的程度可将慢性肾衰发展的全过程分为四个时期，即储备功能降低期或称代偿期，肾功能不全期，肾功能衰竭期和尿毒症期，后三期称为代偿不全期或失代偿期。 (一)肾脏储备功能降低期 临床常通过测定内生肌酐清除率来估计肾功能状况，正常时内生肌酐清除率约为90~140ml/min，与肾小球滤过率的值相近。当内生肌酐清除率在正常值的30%以上(,40ml/min)，肾脏通过健存肾单位的代偿，维持水、电解质代谢和酸碱平衡，血尿素氮和肌酐在正常范围，除原发症外无肾功能衰竭的表现，但如若受到外来因素的影响，则易引起内环境紊乱。 (二)肾功能不全期 当内生肌酐清除率降到正常值的30%以下，但在25%以上时，肾脏已不能维持内环境的稳定，出现肾功能不全的临床表现，有轻度的氮质血症(血尿素氮和肌酐轻度升高)，轻度酸中毒和贫血，患者多有疲乏无力，食欲减退，夜尿等症状。 (三)肾功能衰竭期 此期内生肌酐清除率在正常值的20~25%左右，出现典型的肾功能衰竭的临床表现。明显的氮质血症，血浆非蛋白氮明显升高，酸中毒，贫血，水、电解质和钙磷代谢紊乱，多数病人有肾性高血压，有明显的临床症状。 (四)尿毒症期 此期内生肌酐清除率降至正常值的20%以下，肾功能衰竭的表现很严重，并且出现全身中毒症状，是肾功能衰竭最严重阶段，如不及时进行透析等治疗，可导致死亡。 9 贵 阳 医 学 院 教 案 三、慢性肾衰进行性发展的机制 目前认为慢性肾衰发病机制有下列几方面。 (一) 健存肾单位不断减少 虽然各肾单位之间以及同一肾单位各部分之间在解剖方面有明显差异，但按其功能则可分为两组，一组肾单位功能废弃;另一组仍司残存肾单位的功能，肾单位各部之间如肾小球和肾小管等依然存在着功能上的相应关系，维持着肾单位功能的完整性，残留肾单位的代偿活动对维持肾脏基本功能固然有利，但是这种代偿活动的结果是使残留肾单位负荷增加，肾血流动力学改变，残留肾单位出现代偿性肥大，促使肾小球硬化和间质纤维化的发生，造成残留肾单位进一步减少，肾功能进行性减退。 (二) 矫枉失衡 所谓矫枉失衡是指机体对肾小球滤过率降低的适应过程中所发生的新的失衡，这种失衡使机体进,步受到损害。当肾损害使肾单位进行性减少时，为了排出体内过多的溶质(如血磷过高)，机体可通过分泌某些体液因子(如甲状旁腺素，PTH)来影响肾小管上皮细胞的转运功能，减少对滤液中磷的重吸收以增加磷的排泄，使血磷水平趋向正常。但这种体液因子(PTH)除影响肾小管功能外，长期超量也可影响机体其他系统的功能，例如溶骨活动增强而引起肾性骨营养不良，软组织坏死，皮肤瘙庠与神经传导障碍等相继发生。因此，这种矫枉失衡使肾功能衰竭进一步加剧。 (三) 肾小球过度滤过 随着有功能的肾单位减少，健存肾单位的肾小球毛细血管内压增高，血流量增加，滤过率增加，这促进了肾小球的代偿性肥大及产生机械性损伤，同时肾小球基底膜通透性改变，血浆中大分子物质通过毛细血管壁进入系膜区，剌激系膜细胞增生及基质生成增多，系膜区扩张，最终导致肾小球硬化而失去功能。 (四) 肾小管高代谢 实验资料表明，患者丧失大量肾单位后，每个残余肾单位的平均耗氧量明显增加，组织内RNA、DNA及蛋白质合成能力增加，反映慢性肾功能衰竭时残余肾单位处于高代谢状态。其间，肾组织的形态变化表现为近曲小管上皮细胞肥大和增生，远曲小管细胞表面面积扩展。 四、慢性肾衰时机体的机能和代谢变化 (一) 泌尿功能障碍 1.尿量的变化 (,)夜尿:正常成人每日尿量约为1500ml,白天尿量约占总尿量的,,,，夜间尿量只占,,,。慢性肾功能不全的患者， 10 贵 阳 医 学 院 教 案 早期即有夜间排尿增多的症状，夜间尿量和白天尿量相近，甚至超过白天尿量，这种情况称之为夜尿(nocturia)。但对其发生机制尚不清楚。 (,)多尿:每24小时尿量超过2000ml时称为多尿。慢性肾功能不全时，由于多数肾单位遭到破坏，流经残留的肥大的肾小球的血量呈代偿性增加，因而此时滤过的原尿量超过正常量，加之原尿中溶质多、流速快，通过肾小管时未能及时重吸收，从而出现多尿。 (,)少尿:当肾单位极度减少，尽管残存的尚有功能的每个肾单位生成尿液仍多，但每日生成终尿总量可少于400ml。 ,.尿渗透压的变化 临床上，由于测定方法简便，常以尿比重来判断尿渗透压的变化。正常人尿比重的变动范围为1.002-1.035。在早期慢性肾功能不全的患者，肾浓缩功能减退而稀释功能正常，因而出现低比重尿，当尿比重最高只能到1.020时，称为低渗尿。随着病情发展，肾浓缩和稀释功能均告丧失，终尿的渗透压接近血浆渗透压，尿比重固定在1.008-1.012,尿渗透压为266-300mmol,L(正常为360-1450mmol,L),称为等渗尿。 3.尿液成分的改变 (,)蛋白尿:很多肾疾患可使肾小球滤过膜通透性增强，致使肾小球滤出蛋白增多，或肾小球滤过功能正常，但因肾小管上皮细胞受损，使滤过的蛋白重吸收减少，或两者兼而有之，均可出现蛋白尿。 (,)血尿和脓尿:尿中混有红细胞时，称为血尿。尿沉渣中有大量变性白细胞时称之脓尿。,些慢性肾疾病，如肾小球肾炎、肾盂肾炎，由于基底膜可出现局灶性溶解破坏，通透性增高，血液中的红、白细胞则可从肾小球滤过，随尿排出。 (二) 体液内环境的改变 1.氮质血症 肾功能衰竭时，由于肾小球滤过率下降，含氮的代谢终产物如尿素、肌酐、尿酸等在体内蓄积，因而血中非蛋白氮(nonprotein nitrogen,NPN)的含量增加(,28.6mmol,L,相当于,40mg,dl),称为氮质血症(azotemia)。 (,)血液尿素氮(Blood urea nitrogen，BUN): 慢性肾功能不全患者BUN的浓度与肾小球滤过率的变化密切相关。在早期，当肾小球滤过率减少到正常值的40%以前，BUN浓度虽有缓慢地升高，但仍在正常范围内。当肾小球滤过率减少到正常值的20%以下时，血中BUN可高达71.4mmol/L(,200mg/dl)以上。由此可见，BUN浓度的变化并不是反映肾功能改变的敏感指示。 (,)血清肌酐:血清肌酐(Serum creatinine，Scr)浓度和蛋白质摄入量无关，但对早期肾小球滤过率下降则和BUN一样，血浆肌酐浓度同样不敏感。因此临床上必须同时测定血肌酐浓度 11 贵 阳 医 学 院 教 案 和尿肌酐排泄率，根据计算的肌酐清除率(尿中肌酐浓度×每分钟尿量/ 血清肌酐浓度)反映肾小球滤过率，故与肾功能密切相关。 (,)血浆尿酸氮:慢性肾功能不全时，血浆尿酸氮虽有,定程度的升高，但较尿素、肌酐为轻。这主要与肾远曲小管分泌尿酸(uric acid)增多和肠道尿酸分解增强有关。 ,.酸中毒 在慢性肾功能衰竭的早期，如果肾小球滤过率尚 2-2-在正常范围内(,25%),则HPO 、SO 等阴离子尚不致发生潴留，44+这时产生的酸中毒主要是由肾小管上皮细胞氨生成障碍使H分泌减少所致，因而血氯增高，结果发生高血氯性酸中毒。 在严重慢性肾功能衰竭病人当其肾小球滤过率降至正常人的 +20% 以下时，每天可积蓄20-30mmol的H,血浆中非挥发性酸代谢 -产物不能由尿中排泄，特别是硫酸、磷酸等在体内积蓄，此时HCO 3-浓度下降，Cl浓度无明显变化，故发生正常血氯性酸中毒。 ,.电解质代谢紊乱 (,)钠代谢障碍:慢性肾功能衰竭的肾为“失盐性肾”。尿钠含量很高。正常人肾排钠量和尿量完全无关，而在肾炎患者肾排钠与尿量密切相关。 所有慢性肾功能衰竭患者均有不同程度的丢钠，往往形成恶性循环而威胁患者生命。 (,)钾代谢障碍:慢性肾功能不全的病人，只要尿量不减少，血钾可以长期维持正常。大约半数慢性肾功能衰竭患者，直到终末少尿期血钾浓度仍保持正常。值得注意的是，慢性肾功能衰竭时尿中排钾量固定，和摄入量无关，因此如摄入量超过排泄速度可很快出现致命的高钾血症。反之，如患者进食甚少或兼有腹泻则可出现严重的低钾血症。 (,)钙和磷代谢障碍:慢性肾功能不全时，往往有血磷增高和血钙降低。 ,)高血磷:在肾功能不全早期，尽管肾小球滤过率逐渐下降，但血磷并不明显升高。这是因为在肾小球滤过率下降时血磷暂时上升，但由于钙磷乘积为,常数，血中游离钙为之减少，刺激甲状旁腺分泌PTH，后者可抑制肾小管对磷的重吸收，使磷排出增多。严重肾功能衰竭时由于肾小球滤过率极度下降(低于30ml/min),继发性PTH分泌增多已不能使磷充分排出，故血磷水平显著升高。PTH的增多又加强溶骨活动，使骨磷释放增多，从而形成恶性循环导致血磷水平不断上升。 ,)低血钙:在慢性肾功能不全时出现低血钙，其原因: ?血磷升高:血浆[Ca]×[P]为一常数，在肾功能不全时出现高磷血症时，必然导致血钙下降。 ?维生素D代谢障碍。?血磷升高刺激甲状旁腺C细胞分泌降钙素，抑制肠道对钙的吸收，促使血钙降低。? 体内某些毒性物质的滞留可使小肠粘膜受损而使钙的吸收 2+减少。低血钙可使Ca减少而出现手足搐搦。 12 贵 阳 医 学 院 教 案 (三) 其他病理生理变化 1.肾性高血压 肾功能很差而需要透析维持生命的患者几乎均有高血压，肾性高血压的发生机制如下: (,)肾素-血管紧张素系统的活动增强:在某些肾疾病患者，由于肾相对缺血，激活了肾素-血管紧张素系统而引起高血压，称之为肾素依赖性高血压(renin-dependent hypertension),其主要机制是血管收缩，使外周阻力增加。 (,)钠水潴留: 慢性肾功能衰竭时，由于肾排钠、排水功能降低，钠、水在体内潴留，血容量增加和心输出量增大，产生高血压。此时血管外阻力可正常甚至降低。此种高血压称之为钠依赖性高血压(Na-dependent hypertension)。 (,)肾分泌的抗高血压物质减少:正常肾髓质能产生前列腺素A和E等血管舒张物质。此类物质能舒张肾皮质血管及增加其血22 流量，并有抑制肾素分泌的作用。 2.肾性贫血 97,的慢性肾功能衰竭患者伴有贫血。其发生机制如下: (,)红细胞生成素(EPO)减少; (,)血液中的毒性物质:如甲基胍对红细胞生成具有抑制作用，或者可引起溶血和出血，因而加重贫血; (,)红细胞破坏速度加快; (,)铁的再利用障碍; (,)出血。 3.出血倾向 估计17%,20%慢性肾功能衰竭病人，在疾病过程中存在出血倾向，可出现在皮下(瘀斑)和其他部位，其中鼻衄和胃肠出血最为常见。出血倾向无疑是许多因素所致。 ,. 肾性骨营养不良(renal osteodystrophy) 是指慢性肾功能衰竭时，见于幼儿的肾性佝偻病、成人的骨软化、骨质疏松和骨硬化。其发病机制如下: (1)钙磷代谢障碍和继发性甲状旁腺功能亢进，致使骨质疏松和硬化。 (2)维生素D代谢障碍; (3)酸中毒。 第三节 尿毒症 尿毒症是急性和慢性肾功能衰竭发展到最严重的阶段，代谢终末产物和内源性毒性物质在体内潴留，水、电解质和酸碱平衡发生紊乱以及某些内分泌功能失调，从而引起一系列自体中毒症状，称为尿毒症(uremia)。 一、功能代谢变化 在尿毒症时，除泌尿功能障碍、水、电解质和酸碱平衡紊乱、氮质血症以及贫血、出血、高血压等进一步加重外，还出现各系统的功能障碍和物质代谢紊乱。 13 贵 阳 医 学 院 教 案 (一) 神经系统 ,.尿毒症性脑病 中枢神经系统早期受累的表现为大脑抑 制。开始有淡漠、疲乏、记忆力减退等。病情加重时出现记忆 力、判断力、定向力和计算力障碍，并常出现欣快感或抑郁状， 妄想和幻觉。最后可有嗜睡和昏迷。 2.周围神经病变 常见下肢疼痛、灼痛和痛觉过敏，运动后消失，故病人常活动腿。进,步发展则有肢体无力、步态不稳、腱反射减弱，最后可出现运动障碍。 (二) 心血管系统 约有50,慢性肾功能衰竭和尿毒症患者死于充血性心力衰竭和心律紊乱。晚期可出现尿毒症性心包炎(发生率为40,-50,)。水钠潴留可引起心力衰竭、肺水肿。高血压、贫血及血管硬化可使心力衰竭加重。 (三)呼吸系统 尿毒症时的酸中毒使呼吸加深加快，严重时由于呼吸中枢兴奋性降低，可出现潮式呼吸或深而慢的Kussmaul呼吸。患者呼出气体有氨味这是由于尿素经唾液中的酶分解成氨所致。严重患者可出现肺水肿，纤维素性胸膜炎或肺钙化等病变。 (四)消化系统 消化系统的症状是尿毒症患者最早出现和最突出的症状。早期表现为厌食，以后出现恶心、呕吐、腹泻、口腔粘膜溃疡，以及消化道出血等症状。 (五)内分泌系统 肾脏作为内分泌的一个器官能产生一系列激素，在全身和肾脏局部发挥着重要的生理作用。患者由于内环境的稳定性被破坏，各激素之间相互平衡的功能失调，因此相互之间的反馈作用常发生障碍。 (五) 皮肤变化 尿毒症患者因贫血面色苍白或呈黄褐色，这种皮色改变一度认 为是尿色素增加之故,现已证明皮肤色素主要为黑色素。仔细观 察患者的皮肤，可见很细小的白色结晶堵塞汗腺，即体液内高 浓度尿素形成的所谓的尿素霜。 (六) 免疫系统 60%以上尿毒症患者常有严重感染，并为其主要死因之一。这 可能是免疫功能低下之故，主要表现为细胞免疫反应明显受到 抑制，而体液免疫反应正常或稍减弱。 二、发病机制 慢性肾功能衰竭时，体内许多蛋白质的代谢产物蓄积于体内，其中有些代谢产物经临床观察与动物实验证明是有毒的，可以引起尿毒症的某些症状，但尚无一种毒物可以引起尿毒症的全部症状。 14 贵 阳 医 学 院 教 案 尿毒症的发病机制，除蓄积的毒性物质之外，可能还与水、电解质、酸碱平衡紊乱及某些内分泌功能障碍有关。本节重点阐述毒性物质在尿毒症发病机制中的作用。 目前已从尿毒症患者血中分离到200多种代谢产物或毒牲物质，其中的100种含量比正常值高，或者为尿毒症所独有。但尿毒症毒素究竟是那些，尚未有肯定的结论。现仅介绍几种比较公认的尿毒症毒素(uremic toxin)。 (一) 甲状旁腺素 动物实验和临床研究资料表明，PTH引起尿毒症的表现有下列几方面。 1.PTH使骨质脱钙引起肾性骨营养不良及全身多系统广泛的钙磷沉积，尤其是在肾小管间质沉积，使肾功能损害进一步加重。 2.PTH 可引起皮肤搔痒，切除甲状旁腺可使搔痒减轻或消失。 3.PTH 使细胞外钙转移入细胞内，使细胞内钙沉积，引起细胞功能紊乱，最终导致细胞坏死。 4.血浆PTH持久增高，可促使钙进入雪旺氏细胞和进入轴突，使外周神经传导速度减慢及损伤。PTH使钙进入脑细胞，引起脑细胞功能障碍。 5.PTH增高可影响心肌细胞的功能代谢和心脏的电生理过程。 6.PTH增高可剌激胃泌素释放，剌激胃酸分泌，促进溃疡形成。 7.PTH可促进蛋白质分解，加重氮质血症，同时使血脂增高。 8.PTH通过抑制RBC及Hb的合成，减少RBC的生成，降低RBC的膜稳定性，使RBC易被破坏。此外PTH过多可促使骨髓纤维化，使红骨髓减少，造血功能受抑制。 (二) 胍类化合物 胍类化合物(guanidine compounds)是体内精氨酸的代谢产物。正常情况下精氨酸主要在肝通过鸟氨酸循环不断生成尿素、胍乙酸和肌酐。肾功能衰竭晚期，这些物质的排泄发生障碍，因而精氨酸通过另一途径转变为甲基胍和胍基琥珀酸。 甲基胍是毒性最强的小分子物质。正常人血浆中甲基胍含量甚微，约为8µg/dl，而尿毒症时可高达600µg/dl。动物实验表明，给狗注入大剂量甲基胍后，可出现体重减轻、血尿素氮增加、红细胞寿命缩短、呕吐、腹泻、便血、运动失调、痉挛、嗜睡、心室传导阻滞等十分类似人类尿毒症的表现。在体外，甲基胍可降低乳酸脱氢酶和ATP酶活性，抑制氧化磷酸化过程。 胍基琥珀酸的毒性比甲基胍弱，它能抑制脑组织的转酮醇酶的活性，可影响脑细胞功能，引起脑病变。若将胍基琥珀酸注入动物体内，可引起抽搐、心动过速、溶血与血小板减少，且可抑制血小板第三因子，引起出血。 15 贵 阳 医 学 院 教 案 (三) 尿素 最近研究显示，当在透析液中加入尿素，使血液中尿素浓度持续高达300mg/dl以上时，可引起厌食、头痛、恶心、呕吐、糖耐量降低和出血倾向等症状。体外实验也表明，尿素可抑制单胺氧化酶、黄嘌呤氧化酶以及ADP对血小板第三因子的激活作用。 (四)胺类 胺类(amines)包括脂肪族胺、芳香族胺和多胺。脂肪族胺可引起肌阵挛、扑翼样震颤和溶血，还可抑制某些酶活性。芳香族胺(苯丙胺、酪胺)对脑组织氧化作用、琥珀酸氧化过程以及多巴羧化酶活性均有抑制作用。多胺(精胺、腐胺与尸胺)可引起厌食、恶心、呕吐和蛋白尿，并能促进红细胞溶解，抑制促红素的生成，抑制++2+ Na -K -ATP酶和Mg-ATP酶的活性，还能增加微血管通透性，促进尿毒症时肺水肿、腹水和脑水肿的发生，故日益为人们所重视。 (五)中分子毒性物质 中分子毒性物质是指分子量在500~5000的一类物质。 高浓度中分子物质可引起周围神经病变、中枢神经病变、红细胞生长受抑制、降低胰岛素与脂蛋白酶活性、血小板功能受损害、细胞免疫功能低下、性功能障碍和内分泌腺萎缩等。根据中分子毒性物质的这些特性，使腹膜透析近年来重新受到重视。 (六)其他毒性物质 实验证明，肌酐可引起溶血、嗜睡;尿酸高的患者并发心包炎者多，故尿酸在心包炎的发病中可能起一定作用;酚类可引起动物昏迷，可抑制血小板第三因子的活性和阻碍血小板的集聚，因此酚类可能是导致尿毒症时出血倾向的原因之一。 综上所述，尿毒症所出现的临床症状和体征甚为复杂，难以用单一毒性物质去解释，很可能是各种毒性物质和代谢障碍等综合作用的结果。 三、防治原则(略) 16