《[论文]邻双胍基苯甲酸盐酸盐的合成研究_(全文)》

《[]邻双胍基苯甲酸盐酸盐的合成研究_()》 第,期 化 学 世 界 ?,,,? 邻双胍基苯甲酸盐酸盐的合成研究 蔡照胜,,。孙岳明“。朱雪梅, (,(东南大学材料科学与工程学院，江苏南京,,,,,,, ,(盐城工学院化学与生物工程学院，江苏盐城,,,,,,) 摘要:在盐酸存在下，以邻氨基暮甲酸(,,,,)和双氰胺(,,,,)为原料，通过“一锅法”直接刳 备了郐双胍基苯甲酸盐酸盐(,—,,,,,);探讨了反应温度、反应时间、盐酸与双氰胺的物料比及双 氰胺与邻氨基苯甲酸的物料比等对产物收率的影响;用,, ,,、,, ,,,和,,等方法征了产 物结构。,,,,了产物中,,,,,,,的含量。结果表明，盐酸与双氰胺的摩尔比为,。,,、双氰 胺与邻氨基苯甲酸的摩尔比为,(,、反应温度为,,?、反应时间为,(, ,时，产品收率约为,,(,,, ,,,,的分析结果表明产品中邻双胍基苯甲酸盐酸盐含量超过,,,。 关键词:邻氨基苯甲酸;邻双孤基苯甲酸盐酸盐;合成 中图分类号:(),,,(, 文献标志码:,(’ 文章编号:,,,,,,,,,(,,,,),,—,,,,—,, ,,,,, ,, ,,, ,,,,,,,,, ,, ,—,,,,,,,,,,, ,,,,,,; ,;,, ,,,,,;,,,,,,, ,,， ,,,,,,,,,,,”。,,, ,,,,,,,,?，,,, ,,,,,,,, (,(，,,,,,,,,,,,,,,,,,,, ,,, ,,,,,;,, ,,,,,,,,,,,。,,,,,,,,, ,,,,,,,,,,,〕,,,,,,,,,,,,, ,,,,,,，,,,,,, ,(,;,,,, ,,,,,,,;,, ,,, ,,,,,,,;,, ,,,,,,,,,,,，,,,;,,,, ,,,,,,,,, ,,,,;,,,,,,,?,,,,,,, ,,,;,;,,,,,,,,，,,,,,),,,,,,;,:,,, ,,, ,,,,,, ,,, ,,,,,,,, ,, ,,,,,,,,,, ,,,,,,,,,,,,, ,,,,,,; ,;,, ,,,,,;,,,,,,,(,,,,,,,),,,, ,,,,,,,,,,,,,; ,;,,(,,,,),,, ,,;,,,,,,,,,,(,,,,),, ,,,,,,,, ,,,,,,,, ,, ,,, ,,,,,,;, ,,,,,,,;,,,,,; ,;,,(,,, ,,,,,,,;,, ,, ,,,;,,,, ,,,,,,,,,,,，,,,;,,,, ,,,,，,,,,, ,,,,, ,, ,,,,,,,,,,,, ,;,,，,,;,,,,,,,,,, ,,, ,,,, ,, ,,, ,,,,, ,, ,,,,,;, ,,,, ,,,,,,,,,,,,(,,, ,,,,;,,,, ,, ,,,,,;, ,,,;,,,,;,,,,,,, ,, ,, ，,，, , ,,, ,,, ,,，,,, ,,, ;,,,,,, ,, ,,,,,,, ,, ,,,,,;, ,,, ,,,,,,,, ,,,,,,(,,,, ,,, ,,,,, ,,,,, ,, ,,,,,;,,,,,; ,;,, ,, ,,;,,,,,,,,,, ,,, ,(,, ,,, ,,,, ,, ,,;,,,,,,,,,, ,,,,,, ,,, ,(,。,,, ,,,;,,,, ,,,,,,,,,,, ,,, ,,?，,,, ,,, ,,,;,,,, ,,,, ,,, ,(, ,，,,, ,,,,, ,, ,,,,,;,,,, ,,,,, ,,(,,(,,, ,,,,,,,;,, ,,,,,, ,, ,,,, ,,,,,, ,,,, ,,, ;,,,,,, ,, ,,,,,,, ,, ,,,,,;, ,,,,,,, ,,,, , ,,( ,，,,, ,,,,,:,,,,,,,,,,,,,; ,;,,;,,,,,,,,,,,,, ,,,,,,; ,;,, ,,,,,;,,,,,,,;,,,,,,,,, 胍类化合物不但是重要的有机合成中间体，也 生物活性与其分子结构中活性基团密切相关。已有是一类具有良好生物活性和重要药用价值的化合 研究表明，双胍类化合物分子结构中的胍基可与生物。双胍类化合物作为一类重要的弧类化合物，其 物体中特定基团或元素作用，并引起生物体正常的 较稿日期:,,,,—,,,,, 基金项目:国家自然科学基金项目(,,,,,,,,),江苏省自然科学基金项目(,,,,,,,,,),江苏省应用化学重点学科建设开放基金(,,,,,,,,,,)。 作者麓介:蔡照胜(,,,,一)(男(江苏盐城人。博士(翻教授(主要从事精细有机合成教学和生物质资源化利用及精细化学品的开发研究工作。,,,,,,;,,,, ,,,,,,,(?,。,联系人，,,,,,,:,,,,,,也,,,(?。 万方数据 ?,,,? 化 学 世 界 ,,,,钜物质和能量代谢发生改变，从而显示出很好的抗菌 料温度升至设定温度，并保温反应一定时间，得浅棕和杀菌等生物活性，因此，可作为广谱杀菌剂应用于 红色透明反应液;反应物料经减压浓缩蒸去部分水农业和医药领域。 后，再置于冰水浴中冷却至,”,左右;抽滤分出析出 综合文献介绍，双胍类化合物合成路线主要有 的固体，并用丙酮洗涤固体,,,次以除去其中包含以下几种途径:(,)在酸性水溶液中，通过胺与双氰 的,,,,和,,,,;用丙酮一水混合溶剂对得到的胺间的直接加成反应制备〔妇;(,)通过双氰胺与硫酸 固体进行重结晶，最后经真空干燥即得邻双胍基苯铜或氯化铜形成的配合物与胺类化合物反应生成双 甲酸盐酸盐。胍一铜(?)配合物后，再经,:,除去铜离子得到双 ,结果与讨论胍类化合物(,。〕;(,)以氧化汞为催化剂，用胺类化 ,，,双氰胺与邻氨基苯甲酸的摩尔比的影响合物氨解脒基硫脲得到双胍〔,,;(,)通过单胍与硫脲, 在反应温度为,,?、反应时间为,(, ,、盐酸与或氰胺在有机溶剂中于高温下反应制得双胍…;(,) 双氰胺摩尔比为,,,的条件下(研究了双氰胺与邻利用格林尼亚试剂弧基镁与单氰胺或氨基镁与氰基 氨基苯甲酸的摩尔比对产物收率的影响，其结果见胍反应得到双胍一,;(,)在醇、二甲苯等有机介质中， 表,。通过胺的盐酸盐与双氰胺直接反应制备〔,,,】。其中 表,双纛胺与邻氨基苯甲酸的摩尔比对产物收率的影响途径(,)不但方法简单、操作容易，而且不需要有机 ,(,,,,);,(,,,,),摩尔比 产皋,,溶剂，但这一路线多用于由芳胺合成含芳环结构的胍类化合物〔,，“。根据邻双胍基苯甲酸盐酸盐的结构特点，选择路线(,)作为其制备方法，不但可避免使用,,,除铜离子时带来的问题，而且还可避免使用有机溶剂及氧化汞或脒基硫脲作为反应的催化剂或原料。 本文主要研究在酸性水溶液中，通过邻氨基苯甲酸与双氰胺直接反应制备邻双胍基苯甲酸盐酸盐(,,,,,,,)。反应式如下: 表,中数据表明，随着,,,,对,,,,的摩 ,,，, , 尔比的增加，邻双胍基苯甲酸盐酸盐产品的收率总誉 洲 ,墓 瑚,洲 ,?,,,,‖ 体呈现提高的趋势;但当,,,,与,,,,的摩尔 比达到,(,时，再增大双氰胺的用量引起的产品收,实验部分 率提高的趋势就很小了。其原因主要与双氰胺和邻,(,主要原料 氨基苯甲酸在盐酸存在下生成邻双胍基苯甲酸盐酸 邻氨基苯甲酸(,,,,):化学纯，国药集团化学 盐的反应具有一定的平衡性，增大双氰胺用量有利试剂有限公司;双氰胺(,, ,,):化学纯，上海凌峰 于推动邻氨基苯甲酸向产品转化。化学试剂有限公司;其它试剂均为分析纯。 ,(,盐酸与双氰胺的摩尔比的影响,(,主要仪器 在反应温度为,,?、反应时间为,(, ,、双氰胺 数显熔点测定仪:,一,型，北京泰克仪器有限公 与邻氨基苯甲酸的摩尔比为,(,的条件下，研究了司;高效液相色谱仪:,,,,,,型，美国,,,,,,,公 盐酸与双氰胺摩尔比对产物收率的影响。其结果见司;红外光谱仪:,,;,,,, ,,,型，美国,,;,,,,公司; 表,。核磁共振谱仪:,,,,,, ,,,,,,型，瑞士,,,,,,公 裹,盐酸与双氰胺的摩尔比对产物收奉的影响司;紫外一可见分光光度计:,,一,,,,型，日本岛津 ,(,,，):,(,,,,),摩尔比 产率,,公司。 ,,(,,(,对双胍基苯甲酸盐酸盐的合成 ,,(, 在装有磁力搅拌器、温度计、回流冷凝管的三口 ,,(,烧瓶中，加入,(,, ,(,(,, ,,,)邻氨基苯甲酸 ,,(,(,,,,)，水,, ,,及计量的,,(,,,,，(质量分 ,,(,数，以下同);充分搅拌，使,,,,完全溶解后，再分 ,,(,批加入计量的双氰胺(,,,,);搅拌下加热以使物 万方数据 第,期 化 (学 世 界 ?,,,? 表,中数据表明，盐酸与双氰胺摩尔比在,(, 从表,中数据可以看出，开始时反应时问的延左右时(邻双胍基苯甲酸盐酸盐的收率最高。其原 长有利于产物收率的提高;当反应时间为,(, ,左因可能与下列因素有关:当盐酸与,,,,物质的 右时，产物收率最大;反应时间超过,(, ,后，反应量之比低于,(,时，加入的,,,,不能充分溶解 时间的延长反会引起产品收率的降低。同时实验?卜而使,,,,反应不充分;当盐酸与,,,,物质的 还观察到，较长反应时间下得到的产品色泽也较深。量之比高于,(,时，过量的盐酸会使生成的邻双胍 其原因可能与生成的双胍类产物在长时间下加热会基苯甲酸结构中的双胍基部分水解，并使之部分转 部分水解、聚合或氧化有关。化成,,,,,,,,,,,,,,,,,(,,),,,及,— ,(,产物的紫外谱图及产品含量的测定结果,,,,,, ,, ,,,,,,,,,,,等副产物,钆,,〕。 ,(,,,,,的紫外吸收谱图见图,。从,—,(,反应温度的影响 ,,,,,的紫外谱图可以看出，图中不但在,,,(, 在双氰胺与邻氨基苯甲酸的摩尔比为,(,、盐 ,,处有强吸收峰，而且在,,,(, ,,处还有反映双酸与,,,,的摩尔比为,(,、反应时间为,(,,的条 胍基团中,,,,的兀?耳。跃迁的吸收峰。件下，研究了反应温度对产物收率的影响，其结果见 考虑到,,,,,,,在,,,(, ,,有紫外吸收:因表,。 此研究中在,,,分析的基础上确定了用,,,,分 析了产品中,,,,,,,含量的色谱条件:色谱柱为 表,不同的反应置度对产栩收辜的影响 ,,,,,,,(,(,×,,,,,)，流动相为,甲尊:,木, 温度,’; 产率，, ,, ,,(, ,, , ,,，流速为,(, ,,,,,,，紫外检测波长为 ,, ,,(, ,,, ,,,，柱温为室温，进样量为,, ,,;在此条件下 ,, ,,(, 得到的分析结果见图,。图,中，保留时间为,(,,, ,, ,,(, ,,,的峰为,,,,,,,的,,,,峰，面积归一化法 ,, ,,(, 的结果表明，产物中。一,,,,,的含量为,,(,,,。 ,,, ,,(, 从表,结果可知，反应温度在,,?左右时，产品有较好的收率。实验中还发现，当温度达到或超过,,?时，产品不但收率有所降低，且有难以纯化的深色膏状物及熔点高于,,,?的物质生成。其原因可能与过高的反应温度会 引起邻氨基苯甲酸的氧化而不利于产物生成，或生成的胍类化合物在较高的反应温度下会聚合等有关;当温度低于,,?时，作为主要原料的,,,,则因反应不完全而使产品收率降低。 图, ,,,,,,,的紫外谱图,(,反应时间的影响 在反应温度为,,?、双氰胺与邻氨基苯甲酸的 , 咖摩尔比为,(,、盐酸与,,,,的摩尔比为,(,的条 , 嘲 墨 ,,,,,,,,,件下，研究了反应时间对产物收率的影响，其结果见 , 四表,。 ?,,口 , 咖 裹,不同的反应时同对产物收搴的髟一 咖 , , ,,竺昌 譬 葛葛翟 时间,, 产率,, ？峥乜卑 ? ,？吗 ,’’,岬 (咛 ,(, ,,(, , ～,,牛一 ,(, ,,(, , , , , , ,,,,, ,(, ,,(, 图, ,,,,,,,的,,,,谱图 ,(, ,,(, ,(, ,,(, ,(,产物的,, ,图及其归属 ,(, ,,(, 产物为白色粉末状结晶性固体，熔点为,,,,万方数据 ?,,,? 化 学 世 界 ,,,,拒,,,?。,,,,、,,,,和产品,,,,,,,的,, ，, ,结论谱图见图,。 在盐酸水溶液中，通过邻氨基苯甲酸与双氰胺 直接反应，可以得到邻双胍基苯甲酸盐酸盐 (,,,,,,,)，用丙酮一水溶液处理反应产物，不但可 实现产物的纯化，而且还可以显著改善产品收率，因 而有利于降低邻双胍基苯甲酸盐酸盐的制备成本。 适宜的反应条件为:盐酸与邻氨基苯甲酸摩尔比为 ,(,，温度为,,?，双氰胺与与邻氨基苯甲酸摩尔比 为,(,，反应时间为,(, ,;在此条件下，邻双胍基苯 甲酸盐酸盐相对于邻氨基苯甲酸的收率可达 ,,,, ,,,, ,,,, ,,,, ,,,, ,(,,, , ,,, ,,, ,,(,,。,,,,的分析结果表明，产物巾对双胍基 ,,,,， 苯甲酸盐酸盐的含量为,,(,,,。 图, ,,,,和,,,,及,,,,,,,的,,，,图 参考文献: 〔,〕史俊，崔进，李芳明(,，,？’(硅基双疆盐酚盐的合成及性 能研究口〕(涂料工业，,?,,。,,(,):,,—,,( 〔,〕户安军，吕春绪。王艺(烷基双版硫酸盐的合成及 ,,,,(抑制活性的测定〔,〕(精细化工，,,,,，,,(,): ,,,,,,,( 〔,〕王艺。尤启冬，周伟澄(亚烃二双胍盐酸盐的合成及 体外抗菌活性〔刀(中国医药工业杂志。,,,,。,,(,): ,,,,,,,( 〔,〕,,,,,, ,。,，,,,,,,, , ,(,,, ,,,,,,,,、, ,, ,,,,,,,,,,〔,〕(,,,,,,,, ,,,,,,:,,,,,,,,,,。,,,,: ,,,—,,,( 〔,〕陈战国，王欣。刘谦光，等(,,,,,？,双胍合成过程 中最佳条件的选择及提高产品纯度新途径〔,〕(陕西 .