显性遗传性脑动脉病伴随皮层下梗死和白质脑病一例

显性遗传性脑动脉病伴随皮层下梗死和白质脑病一例 显性遗传性脑动脉病伴随皮层下梗死和白 质脑病一例 田ChinJStroke,May2009,Vol4,No.5 ? 病例讨论? 显I生遗传性脑动脉病伴随皮层下梗死和 白质脑病一例 _张巍,吕鹤,王朝霞,袁云 【关键词】脑动脉疾病;痴呆,血管性 作者单位1病例简介 !医院神患者,女性,51岁,主诉”反复发作头昏,右侧 经内科肢体无力8年,伴随记忆力减退5年”于2008年3月入 通信作者 袁云阮. yuanyun2002@sohu.8年前无明显诱因出现头部不适感和头昏,不 corn伴视物旋转, 视物成双及耳鸣,不伴头痛,恶心及 呕吐,次日患者出现右侧上,下肢无力,走路不稳, 上述症状在住院治疗后出现好转,但遗留右侧上,下 肢轻度力弱.此后因类似发作性头昏或肢体无力而 先后5次住院治疗.5年前因肢体活动障碍和记忆力 下降而停止工作.4年前再次发作言语不利,吞咽困 难以及饮水呛咳,治疗后好转,遗留言语不利,偶有 饮水呛咳.3年前再次因右下肢无力加重而入院治 疗,治疗后好转,由于吞咽困难和饮水呛咳而被迫 进行鼻饲饮食.2年来未再出现肢体无力,发作过3 次头昏,治疗后好转,记忆力下降更为明显,反应较 前迟钝,有时词不达意,仍可认识家人,生活可以自 理. 既往史:既往体健,不嗜烟酒,否认高血压, 高血脂,心脏病和糖尿病病史. 家族史:家族中多人出现类似症状(图1).I1: 图1患者家系图o:女性;口:男性;j2j:女性非发病死亡 者;团:男性非发病死亡者;?:女性发病者;?:男性发病 者;:女性发病死亡者;一:男性发病死亡者;:先证者 曾祖父在40岁左右出现”缺血性卒中”,早年死亡, 原因不详;II1:祖父的哥哥:40岁左右出现头昏和 缺血性卒中;?3:祖父的哥哥,70岁左右出现缺血 性卒中;II6:患者祖父,40岁左右出现缺血性卒中 以及智能下降;UI7:患者母亲,在50岁左右出现头 昏;?10:患者舅舅,在50岁左右出现发作性头昏, ?8:患者大姨,在40岁左右出现发作性头昏;?1, m2和m4分别为患者大表舅,二表舅和四表舅,三 者均在50岁左右出现头昏发作和缺血性卒中;iv4: 患者表弟,在30岁左右开始出现头昏发作;VI:患 者儿子,18岁,携带有C108R突变,目前尚无临床症 状.上述家族成员均无高血压,心脏病,糖尿病以 及偏头痛发作病史. 查体:血压:10o/70mmHg,神志清楚,构音 障碍,近记忆力差,理解力正常,计算力差.近视 力Jr3(耶格近视力表).手试法粗测视野正常.双 眼视乳头边界清楚,A:V=I:3,动脉反光,未见动 脉周围白色血管鞘.双眼球各向运动充分,未见眼 震,无复视.面纹等深,伸舌居中.右上下肢肌力V 级,左上下肢肌力?级.四肢痛觉正常,左下肢较 右下肢音叉震动觉明显减退.左侧指鼻试验和跟 膝胫试验欠稳准.左上下肢腱反射较右侧活跃,双 侧踝阵挛阳性.双上肢Hoffmann征和Rossolimo 征阳性,双侧掌颏反射(+).双侧Babinski征和 Chaddock征阳性,脑膜刺激征阴性. 辅助检查:血常规,尿常规,便常规,血沉 和生化全项检查大致正常.血浆同型半胱氨酸 34.18”mol/L(正常:4.45,12.42mol/L).超 声心动检查:二尖瓣轻度关闭不全,左室收缩和 舒张功能正常.24h血压监测提示血压波动轻度 异常,夜间平均动脉压较日间下降9.5%(正常在 10%-20%之间).神经电生理检查发现右腓肠神经, 中国卒I}J杂志2U09年5月第4卷第5期皿 左胫后神经的感觉神经传导速度分别减慢23.6% 和32%,左胫神经的运动神经传导速度减慢21%. 视觉诱发电位正常.脑干听觉诱发电位,左耳刺激 v波潜伏期延长.神经心理检查:许淑连记忆量表 检查显示记忆商中度减退(正常90-110,轻度减退 75-89;中度减退60-75.<59为重度减退).5年前 颅脑磁共振成像(magneticresonanceimaging, MRI)显示双侧丘脑,基底节,外囊和胼胝体体部 多发腔隙性脑梗死(图2).双侧颞极等Tl稍长T信 号,双侧额,顶,枕部以及脑室旁白质多灶性等T 和长T:信号.4年前复查颅脑MRI显示双侧大脑半 球白质呈现弥漫等T,和长T信号,缺血f生卒中病 灶较前无明显增多. 病理检查:入院后对患者行右腓肠神经活检. (1)光镜:神经外膜的结缔组织中可见数个微小动 脉和静脉.部分微小动脉出现血管内膜增厚,血管 中层平滑肌细胞萎缩,细胞间隙加大,细胞核变圆, 内弹力板不连续,可见到血管平滑肌细胞向内膜迁 移现象(图3).血管外膜无明显增厚.小静脉结构 基本正常,大部分毛细血管基底膜出现增厚.在一 个小静脉周围可见到少量炎细胞浸润.血管周围无 刚果红阳性物质的沉积.神经束衣无明显增厚,神 经束内有髓神经纤维密度无明显减少,可见个别小 有髓神经纤维成簇排列现象,没有发现有髓神经 纤维轴索变性形成的髓球样结构.部分有髓神经 纤维的髓鞘变薄或髓鞘出现分层样改变,没有发 现典型的洋葱球样结构.无髓神经纤维无明显减 少.(2)电镜:定向切片观察小动脉超微结构,微 小动脉的平滑肌细胞表面看到大量嗜锇性颗粒物 质(granularosmiophillicmaterial,GOM)沉 积.在GOM凝聚处可以看到平滑肌细胞膜出现凹 陷.部分平滑肌细胞出现萎缩改变.平滑肌萎缩越 严重,其表面的GOM越多(图4).此外GOM也偶 尔出现在毛细血管周细胞的基底膜内以及静脉的 平滑肌细胞表面.血管的内皮细胞内可以看到聚集 的微丝结构,没有致密小体的增加,在个别毛细血 管周围存在大量松散排列的胶原纤维.电镜观察也 进一步证实有髓神经纤维神经纤维髓鞘出现分裂 样的改变. NOTCH3基因检查结果:对NOTCH3基因外 显子直接扩增测序,结果显示患者存在NOTCH3 基因的杂合性突变,符合常染色体显『生遗传的特征. 突变位于外显子3322C—+T突变(核苷酸的位置从 翻译起始密码子ATG的A算起),造成Notch3蛋白 的突变为C108R,使碱性氨基酸的精氨酸变为含 硫氨基酸的半胱氨酸.该突变均经正,反两个方向 的测序证实. 图2患者颅脑MRITzWIA:显示双侧基底节,丘脑和外囊多发 腔隙性梗死(红箭头);B:双侧侧脑室后角旁艮丁信号,双侧 颞极长信号(黄箭头) 图5先证者微动脉平滑肌细胞萎缩,内膜增厚(半薄切片,甲 苯胺蓝染色,x400) 图4先证者微小动脉平滑肌细胞表面的GOM(红箭头)(电镜 ×20000) 皿ChinJStroke,May2009,Vol4,No.5 诊断:本患者为常染色体显性遗传性脑动脉 病伴皮层下梗死和白质脑病(cerebralautosomal dominantarteri0pathywithsubcortical infarctsandleukoencephalopathy,CADASIL). 2讨论 CADASIL是一种成年发病的显性遗传性 脑动脉病,致病基因定位于19p12的Notch3基因. 临床特点为反复发作的缺血I生卒中,在病程晚 期出现进行性或阶梯样发展的智能减退以及精 神异常,影像学特点是在颅脑MRI检查中发现 脑深部白质和灰质核团腔隙性脑梗死以及白质 脑病.病理检查证实腔隙性脑梗死和大脑白质 的脱髓鞘改变,而特征性的病理改变是在电镜 下发现小动脉或微小动脉的平滑肌细胞表面出 现GOM.发现GOM以及Notch3基因突变是目 前诊断CADASIL的金.本例患者具备反 复发作的缺血性卒中伴随记忆障碍,无显着的 卒中危险因素而具有显性遗传的家族史,结合 颅脑MRI,病理以及基因检查的结果,可以明 确CADASIL这一诊断. 反复发生缺血l生小卒中事件是该患者的特 点,此现象也出现在我们所观察的其他家系患 者,主要表现为锥体束和锥体外系损害的症状, 较少出现浅感觉障碍.发作性头昏也是该患者 的突出表现,并缺乏典型的偏头痛.而后者在 以往报道的高加索患者中几乎占1/3.这一差 异提示种族差异有可能影响CADASIL的表型. 进一步的文献回顾发现,在日本,韩国,新加坡 以及泰国等的报道中,偏头痛的出现也并不如 高加索患者常见.因此我们认为偏头痛症状少 见可能是亚裔患者的临床特之一.本例患者 记忆障碍随着病程进展逐渐加重,神经精神障 碍在CADASIL患者中逐渐受到重视,据统计 CADASIL患者20%,41%出现精神症状,甚至 有仅表现为认知障碍而不出现缺血注卒中的报 道.除了利用神经心理量表评价认知障碍程 度外,海马体积测量也是评价CADASIL认知 改变的重要指标. 该患者具有CADASIL的特征性影像学改 变,双侧颞极的异常信号(图2),我们的一组 较大样本的研究发现患者MRI改变和临床表 现有相关性,脑弥散张量成像检查发现脑白质 存在弥漫I生的异常,其中颞极下降最为显着”. 脑干卒中在CADASIL中并非少见,Rufa等认 为出现双侧脑干病灶的CDADASIL患者可能 预后不良,该患者明显的脑干异常进一步验证 了该观点.这些脑桥一延髓病灶可以导致临床 上类似急性前庭周围性病变的表现,因此患者 的反复发作头昏可能与该处病灶有关. GOM以及血管平滑肌细胞萎缩变性是本 例患者的主要血管病理改变,特征性的血管病 理改变GOM是CADASIL诊断的金标准,见于 全身其他系统和器官的小动脉中.越来越多的 基础研究证据表明,GOM并~CADASIL致病 的原因而是病变的结果.Notch3基因突变可能 影响小动脉平滑肌细胞的发育,在我们的患者 观察到了/J,动脉的内膜和中层病变,以及平滑 肌细胞的异常迁移.Stenborg等对患者 前臂血管进行的舒张功能测定也表明,阻力血 管的内皮依赖性血管舒张功能受累.这些依据 提示临床和影像学改变可能主要源刊,血管的 缺血性事件.在我们的患者还观察到同型半胱 氨酸水平升高,尽管这一表现并非CADASIL患 者的共性,但是在本例患者这一异常可能也是 造成内皮细胞病理改变的原因之_. 在本病的诊断上,尽管CADASIL有3大主 要临床表现,但个体之间存在很大的差异,只 有结合神经影像学检查,病理检查和基因检 测才能做出正确的诊断,我们总结本例患者的 诊断思路如下口:(1)中年起病,有常染色体显 性遗传家族史,无高血压和其他血管病危险因 素;(2)出现反复缺血性卒中发作,进行性加 重的记忆和认知功能障碍;(3)颅脑MRI检查 在T,相发现大脑白质和基底节区对称性的白 质高信号病灶,伴有腔隙性脑梗死,颞极和外 囊受累具有重要的提示诊断价值;(4)病理检 查发现微动脉平滑肌细胞表面出现特异I~GOM. 中围卒巾杂志2009~F5H!g4卷第5期皿 (5)基因分析发现NOTCH3基因存在突变.结 合有效的基因测序和影像学检查可将诊断的敏 感性提高到100%. 由于该病以出现多发性腔隙性脑梗死和白 质疏松为主要临床,影像学和病理改变,病变 在微小动脉,也需要进一步和其他脑小血管病 进行鉴别.包括常染显性遗传的家族性皮层下 血管性脑病,遗传性内皮细胞病伴随视网膜病, 肾病和卒中,显性遗传性颗粒性正染性脑白质 营养不良,家族性偏头痛,Fabry病(性连锁隐 性遗传性溶酶体a一半乳糖苷酶缺乏性疾病), Moyamoya病,线粒体脑病伴随乳酸血症和中 风样发作,Sneddon综合征,脑淀粉样血管病, 弹性假黄瘤,遗传性凝血功能的障碍和纤维肌 性发育不良.其他诸如家族性脂蛋白血症,家 族性血小板疾病,高胱氨酸尿症等虽然也可以 出现家族聚集性的卒中发作,但均有各自的生 化异常而没有CADASIL的典型病理和基因改 变.由于CADASIL也有散发出现的报道,所以 需要和皮质下动脉硬化性脑病,中枢神经系统 血管炎,多发性硬化等鉴别. 参考文献 1DichgansM.Cerebralautosomaldominant arteriopathywithsubcorticalinfarctsand leuk0encephalopathy:phenotypicandmutational spectrum[J].JNeurolSei,2002,203-204:77—80. 2袁云.CADASIL的诊断和鉴别诊断[J].中国神经精神 疾病杂志,2007,33:641—643. 3吕鹤,姚生,张巍,等.4个常染色体显胜遗传性脑血管 病伴皮层下梗死和白质脑病(CADASIL)的临床表现 [J].北京大学学报,2004,36:496—500. 4PradottoL,AzanG,DoriguzziC,eta1.Sporadic vasculardementiaasclinicalpresentationofanew missensemutationwithinexon7ofNOTCH3gene[J]. 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(收稿日期:2008--11-18) 本文报告了1名中年女性无明显诱因在8年内反复发作卒中4次,无明显卒中危险因素,有明显的家族史,有常专家王国相教授 染色体显性遗传模式,病情发展符合常染色体显性遗传性脑动脉病伴皮层下梗死和白质脑病(cerebralautosomal早1互 domfnantaPterJ0PathywithsubcorticaIinfarctsandleukoencephaloPathy,CADASIL)规律的病例.本病分为5期:第J期常表.中日冬好医院神经内科 现为频繁发作的偏头痛,MR,I有白质病变;第?期为反复发作的卒中或有精神症状,M平扫下白质有明显腔隙性脑梗..., 死;第川期为弥散性白质病变,可表现为假性球麻痹或皮质下痴呆.一 在表现为常染色体显性遗传的卒中惠者中,如先陛c蛋白缺乏症可有或无症状经过,多为静脉血栓或以大脑 中动脉皮层梗死,遗传基因位于2pl4--21,而先雎s蛋白缺乏也为常染色体显性遗传,常表现为青年女性反复发作, 多为静脉血栓,其遗传基因位于8p1.1-ql1.2,属家族性血凝固异常所引起的缺血性卒中.此外cADAsiL虽从症状上 与伴皮质下梗死和脑白质病的常染色体隐性遗传性脑动脉病 (cerebra/autesomalrecessivearteriopathy/arteriosclorosis withsubcorticalinfarc’~sandk0encephaI叩athy,CARASIL)有相似之处,但本病为常染色体隐性遗传. 综上所述,5种疾病在病理和基因学方面与CADASIL截然不同,亦无重叠之处,而本例病理检查中,微小动脉出 现血管内膜增厚,大部分毛细血管出现基底膜增厚,血管周围无刚果红阳性物质沉积,电镜见到微小动脉平滑肌细 胞表面有大量嗜锇性颗粒物质(G’0M)沉积,这是除CADASIL之外其他遗传性脑血管病见不到的特征;NOTCH6基因所 造成的Natch蛋白的突变为C108R也~CADASIL独有,所以在有相似的临床症状的病例中,进行病理活检和基因学的检 验是必不可少的方法.本文为cADAslL的诊断和鉴别诊断提供了明确的可靠的路线和方法.