硝酸酯类药物耐药问题

硝酸酯类药物耐药问题 硝酸酯类药物耐药问题 硝酸酯类药物耐药问题 硝酸酯类药物耐药问题-医学论文 摘要: 硝酸酯类药物连续应用或频繁给药时迅速发生耐药，其耐药现象有多种因素，主要涉及到神经内分泌系统调整和细胞内硝酸甘油代谢障碍两个方面。本文综述近年来此类药物的可能机制和预防方面的一些问题。 有机硝酸酯是心血管领域中应用较早和较广泛的药物，虽然治疗心绞痛急性发作有效，但连续应用24-72h或频繁给药容易产生耐药，临床上现为抗心肌缺血效应和血液动力学效应迅速减弱或完全消失。近20多年来，心绞痛、急性心肌梗死、充血性心力衰竭和高血压病人应用硝酸酯类药物逐渐增多，硝酸甘油、硝酸异山梨醇酯、单硝酸异山梨醇酯连续应用都有发生耐药的报道，从而限制了该药物的临床应用，其发生耐药的机制引起人们的重视。 硝酸酯类药物耐药机制复杂，争论颇多。最近第14届北美硝酸酯治疗会议对此进行了一次专题讨论，本文结合这次会议近年的研究对硝酸酯类发生耐药的可能机制和预防对策的进展作一综述。 硝酸酯类临床作用和机制 细胞机制 有机硝酸酯的基本药理作用是舒张食管、血管和子宫的平滑肌，临床上主要是舒张血管平滑肌。 硝酸酯是一种原药，进入血管平滑肌细胞内于浆膜部位或经细胞外途径历一系列的脱硝基代谢过程，最终转化为一氧化氮。目前对催化硝酸酯代谢生物转化形成NO的多步酶促反应尚不清楚。形成NO的可能步骤为:首先由单硝酸基分子进入平滑肌膜，与肌膜内的巯基结合形成亚硝基硫醇，然后形成NO。NO是一种强力扩血管物质，与肌膜上可溶性鸟苷酸环化酶的血红素上活性位点的Fe2+结合形成复合物，从而激活sGC,催化三磷酸鸟苷生成环磷酸鸟苷使细胞内cGMP增加，后者加速Ca2+从细胞内释放，抑制Ca2+内流，加速肌浆网对细胞内Ca2+的摄取，导致VSMCs胞浆内Ca2+减少，血管平滑肌松弛。cGMP依靠什么机制降低胞浆内Ca2+浓度，这可能涉及到肌浆网Ca2+泵-ATP酶活性的改变。 最近，Cohen研究组提出，NO的扩张血管作用并非依赖 cGMP，而是直接激活VSMCs的钙-依赖性钾通道。Bany的实验研究证实，在 内皮细胞完整的冠状动脉，TNG的松弛血管作用明显受到Iberiotoxine的抑制，而对剥去内皮的冠状动脉无抑制作用，进一步表明TNG主要是激活内皮的KCa2+致平滑肌松弛。也有少数研究资料表明TNG的扩血管作用是通过促进前列环素合成进行调节，因为环氧化酶抑制剂预处理，TNG的扩血管效应减弱。 正常血管内皮细胞舒张因子源NO与硝酸酯源NO产生的NO，虽然都能激活cGMP和扩张血管，但两者的联系甚少。前者是通过NO合酶催化使L-精氨酸转化为胱氨酸而形成，在冠心病中释放减少，仅有局部性作用，对循环影响短暂，未证明有耐药性;后者是通过多步酶催化脱硝基后而形成，在冠心病中活性增加，具有全身性作用，有长期的循环影响，对血液动力学的效应容易产生耐药。