固醇类非去极化肌松药维库溴铵的合成研究

固醇类非去极化肌松药维库溴铵的合成研究 华中科技大学 硕士学位论文 固醇类非去极化肌松药维库溴铵的 合成研究 申请人姓名:吴建国 指 导 教 师:罗智副教授 学 科 专 业:药物化学 研 究 方 向:新药设计与合成 论文起止时阍:,,,,(,—,,,,。, 同济医学院研究生部藜零。?: 二,,六年四月一。,毒蓬。。,“ 鬟著,?，套,华中科技丈学同济医学院 硕十学仿论文 中文摘要 ,,;,,,,,,,, ,,,,,,,为单季铵类固醇类中效非去极化肌松药，临床上主要作为全麻鞠助用药， 用于全麻时的气管插管及手术中的肌肉松弛。该药由荷兰欧加农 ? ?公司研发并上市推广( ,,;,,,,,,,, ,,,,,,,化学名为溴化(,一【,？，, ,,(二乙酰基,,,,一(,,哌睫基)(,静雄,,:,烷(,,,(基】,,(甲基哌啶(,)。本文全面考察研究了,的合成，以, ,(龃甾(,(烯(,,(酮(,)为起始原料，与乙酸异丙烯酯发生酯交换反应得到化台物,，,被问氯过氧苯甲酸氧化得到环氧化物,，,与哌啶回流三天后得到,，,被硼氢化钠还原得到二醇,，,乙酰化得到,，,与溴甲烷成赫得到维库溴铰。通过工艺改进使多步收率有较大提高。总收率达到,(,,,。改进后的新合成路线具有路线短，收率高，产生三废少且易于处理，反应条件温和，对设备要求不高，适于工业化生产等特点本文为国内工业化经济生产提供了一个方便、快捷、有效的合成方法，也有利于合威,,;,,,,,,, ,,,,,,,类似物、探讨目醇娄非去极化肌松药的构效关系，不发新墓檀悸Ψ枪缂 ?梢 ,丶 屑涮寰 停蛹 ā?勘 铮炀 胤治 ?酰帧?停印?保龋 危停摇?保茫 危停摇?晃 危停摇? 危停摇觥?保摇 ?凼 厣湎哐苋眨逝怠?钊确郑妗唬始 ǘ加虢峁埂弧荆撸 埽唬弧骸,丶 剩环侨ゼ ?梢 唬郑澹悖酰颍铮睿椋酰?,,,,,,,;台成;工艺改进 华中科技大学周济医学院 硕十学位论文 ,,,,,,,, ,,;,,,,,,, ,,,,,,, ,, , ,,,,,,,,,,,,,,, ,,,,,,,,;,,,, ,,,;,,,, ,,,,, ,,,,,,,,,,,,,, ,,,,,,,,，;,,,,;,,,, ,,,,,,,,,, ,, ,,,,,,,,,,,,，,,〔(,,，,,，,,，,,,,，,,,,)一,，,,?,,,(,;,,,，,,,),,,(,?,,,,,,,,,,,),,,,,,,,,一,,,,,〕一,一,,,,,,一，,,,,,,,( ，, ,,,, ,,,,;,, ,, ,,,, ,,,,,,,,,,, ,,,,,,,, ,,, ,,,,,,,,, ,,,,;,,,,,,, ,,,,,,,(,,, ;,,,,,,, , ,,, ,,,,,,,, ,, ,?一,,,,,,,一,一,,,一,,一,,,(,)，,, ,,, ,,,,,,,, ,,,,,,,,，,,,;,,,, ,,,, ,,,,,,,,,,, ,;,,,,,;,,,,，, ,,, ,,,,,,,, ,, ,,;,,,,,,,,,,,,,,,,; ,;,,,,, ,,, ,;, ,,, ,,,,,,,, ,,,,, ,,,,,,,,, ,,,,, ,,,, ,, ,,,,,,,,,,;, ,,, ,,,,,,,,,, ,,,,,,,, ,,,,,,,,,, ,, ,:,,,, , ,,, ,,,,,,,,(,,,, ,,,,, ,, ,,,,,,,，，,,,, ,;,,,,,; ,,,,,,,;,,,, ,,,, ,,, ,,,,, ,,,,,,,, ,,,,,,;,,, ,, ,,, ,,,,,, ,,,,,,,, ,, ,,,,,,,,,,(,,, ,,,,,,;,,, ,,, ,,,, ,,,,,,,,,, ,, ,,,,,,,,, ,,, ,,,,,,, ;,,,,,,,, ,,,,;,,,,,, ,,,,,,,,,, ,,, ,,, ,, ,,,,,,,,,,,,,,, ,,,,,,,,;,,,, ,,,;,,,, ,,,,,(，,，,,，,,,,,,，”,,,,,，,, ,,,,,,,,,, ,,, ,,,,;,,,,, ,,,,, ,,,,,,,,,,,, ,,, ,,,,,, ;,,,,,,,,( ,,,,,,,,:,,,,,,,,,,,,,,, ,,,,,,,,;,〔,, ,,,;,,,, ,,,,,; ,,;,,,,,, ,,,,,,,:，,,,,,,, ,,,;,,,:,,,,,,,,, ,华中科技大学同济鹾学院 硕，学竹论文 ,前 言 ,,,,年是,,,,,,,,,,,,,在美国波士顿麻省总医院公刀,示范乙醚麻酐的,,,周年，也是现代麻酐学专业创立的,,,年。此后在最初的近,,,年内发展很慢，麻醉药仅有很少的几种，麻酹技术也很简单。自从,,,,年肌松药应用于临床，麻醉学有一个飞跃。用单一麻醉药完成麻醉的方法被平衡麻醉所取代，即用不同的药物来完成麻醉的三个目的睡眠(止痛(肌松。肌松药种类繁多，有长作用时间的潘库溴铵及哌库溴铵等，中作用时间的维库溴铵，及阿曲库铵等及短作用时间的美维松等。起效快的有罗库溴铵等。 ,(,、(,;,,,,, ,, ,, ,,,,,,,的药理作用 维库溴铵是一种较为理想的中时效氨基,;,体非圭极化肌松药，结构与泮库溴铵极为相似，所不同的是维库澳铵仅保留了,,,体,环上的季铵基而将,环上的季铵基去甲基化变成了叔氨基，这一改变不仅使其起效增快，药效增强，作用时恻变短，而且还淄除了浮库溴锾所具有的降低迷走神经张力的作用。 组库澳铵是通过与乙酰胆碱竞争，与运动终扳腆上的,,受体结合，使骨骼肌松弛。与去极化,,，经肌肉,断药，血『,璐工自酚,,,,砸,,”同，本品不引越肌玎纯成束颤动。静脉注剁,(,,,,(，,,,,,〕分，【,,内显效，,,,,分钟达高峰，绋持,,脚,,,,,分伸。肌松效能较氯化筒箭毒碱强,倍。无阻断迷走神经作用，出于维库溴铵不引起心率增快，敬适用于心肌缺血及心脏病人，但应用兴奋迷走,,,,经药及,，受体刚断剂容易产生心动过缓。本品纽股释放作用弱，也有支气管痉挛及过敏反应，但很少见。本品不通过胎盟。 ,(, ,,;,,,,,),,,, ,,,,,,,的药代动力学 静腻,,剁后佛内迅述分托，主要分却于细胞外液，,,,。(分佃半衰期)大约,分钟。主要经盯肌代谢为,(,,星衙生物，保留部分活性(约为原形药物的,,,)，药物原形和代谢物主要山心汁排;，,,。大约,,,,,,以单季铵形式经胆汁排泄，华中科技大学同济医学院 硕士学位论文,,,,,,,经肾排泄。,,,,,(消除半衰期)约,,,,,,分钟。肾功能衰竭时可通过肝脏消除柬代偿。心血管疾病、高龄、水肿等导致分布容量增加，均可延长起效时间。 ,，, ,,;,,,,,,, ,,,,,,,的药效学 维库溴铵为单季铵类固醇类中效非去极化肌松药，其通过乙酰胆碱竞争位于横纹肌运动终板的烟碱样受体而阻断神经术梢与横纹肌之间的传导。骨骼肌细胞膜上乙酰胆碱受体有成人型(,,,,,,,)和胚胎型(,,,,,,,)两种亚型。正常成年入神经肌肉接头后膜终板的受体主要是;,,,,,,，而胚胎和新生几及在某些病理情况下，其骨骼肌细胞膜的终板区和终板区外的肌膜上散布着,,,,,,,。由于,,,,,,,和,,,,,,,在亚构型上的差异，使这两种受体具有不同的电生理特性和药理特性。赵 雪莲等…应用腊质体转染技术在,,,,,,细胞膜上分别表达,,,,,,,和,,,,,,,，咀观察两种不同化学结构的非去极化肌松药维库溴铵和阿曲库馁对,,,,,,,和,,,,,,所引起的峰电流的影响，结果显示维库演铵抑制;,,,,,,和,,,,,,,的,,,,值明显小于阿曲库铵，在受体水平税明了维库溴铵对受体的抑制作用大于阿曲库铵。赵雪莲等还报道了口?罗库浼铵、维库溴铵及混合应用列骨骼肌域人型、胎儿型乙酚胆碱受体的作用，先在,,,,,,细胞成上，应用脂质体转染技术表达,。,,,,,和,—,,,,,，再用全细胞膜片钳技术，比较罗库澳铵和维库溴铵及其混合应用对,，,,,,,和,—,,,,,引起峰电流的影响。维库溴铵和罗库溴铵均能竞争性抑制乙酰胆碱对,(,,,,,和,,,,,,,的激动作用。罗库演铵和维库澳铵抑制,(,,,,,的半数有效抑制浓度,;,,)为, ,,(,士,,(,和(,(,士,(,),,,,,,,(,,, ,,)，抑制,(,,,,,的，,,,分别为,(,:,:,(,和【,,(,士,,(,,,,,,,,,,,,,(,,)。两药混合摩用抑制,(,,,,,的,,,,为【,(,士,(,),,,,,,,;抑制;(,,,,,的，,,,置，,,,(,士,,(,),,,,,,,,。结论: 罗片溴铵对,,,,,,,的抑制作用,,列,一,,,,,的作用强，而维库澳铵的作用正相反;列于,(,,,,,罗哮澳钕的效能低于绀库溴铵，而列,(,,,,,作用则,目反:两药;昆合后对,(,,,,,是协同作用，对,—,, ,】进,,,却足相加作用。华中科技大学同济医学院 硕七学位论文 王爱国等，行了维库溴铵对大鼠膈肌神经肌肉接头微终板电位及终板电位的影响，实验研究结果表明，维库溴铵能减少突触前递质的释放，因此，推测维库溴铵可能通过作用于接头前膜，影响其正反馈机制，减缓乙酰胆碱由储存池向即刻可释放部位位移，使乙酰胆碱释放量减少，肌松药阻滞程度增加，即出现,,,,或,,,衰减。 黄文起等,峙民道维库溴铵在肝移植术中应用表现为具有蓄积现象，宜在肌松监测下应用，新肝期肌松恢复个体差异大，可能与移植肝功能饮复情况有关。辛艳等,,】报道，肾移植病人中，罗库溴铵起效比维库演铵快，两者肌松作用维持时问相似，但是肌松作用个体差异大，并表现出随追加次数增多，肌松作用逐渐延长的趋势，有必要应用肌松监测指导用药。闻大翔等,,,,艮道老年患者应用肌松药，应充分考虑到其作用时效的延长，注意使用剂量并加以严密监测。 ,(, ,,;,,,,,,, ,,,,,,,的不良反应 维库溴铵不良反应较少，主要有过敏反应及组胺释放和类组胺反应。李友清等〔,,在国产和进，,,维库溴铵，临床药效学比较中发现国产组,,例中仅有,例,,,『胸部出现皮肤潮红、红疹等过敏反应，但能很快消失。有报道四国产维库溴铵能导致全身肌强直，另有报,重『,,维晖溴钕西岢气管插管致杓状软副】兑位，玖现象应引起临床医师的重视。 ,(,参考文献 ,、赵雪莲，庄心良(杨保仲，等(绝库澳铵和阿曲库铵对骨骼叭细胞上成人型和,,土胎型乙酰胆碱受体的作,,,( 中华麻酹学杂志，,,,,，,, , ,)，,,,(,,,( ,、赵雪莲，庄心良，杨保仲，等(罗库澳铵、维库澳铵及,咒台应用对玛骼肌成人型、胎儿型乙酰肥碱受体的作用( 中华麻孵学杂志，,,,,，,,(,)，,,,—,,,( ,、王爱国(李车(张宏(维库汉铵对大鼠，,,,〕,,,，,,经肌肉接头微终板电位及终板电位的影响(军医进修学院学报(,,,,(,,(,)(,,,(,,,， ,、李友清:卢健芳(郭曲 练( 国产和进口维库溴饿临床疗效比较(湖南医科大学学报，,,,,，,,(,)，,,,—,,,( ,华中科技大学同济医学院 硕士学位论文 ,、黄文起，莫力求，黑子清，等(肝移植囝术期维库溴铵药效学临床研究(临床麻酣学杂志，,,,,，,,(,)，,,( ,、辛艳，张传汉，王荚蓉，等(罗库澳铵和维库溴铵在中末期肾衰竭病人临床疗效的比较(临床廓醉学杂志(,,,,，,,(, ,)，,,,(,,,， ,、闻大翔，蒋茹，杭燕南，等(顺式阿曲库铵、维库溴铵在老年患者中的药效学研究(中华老年医学杂志，,,,,，,,(,)，,,,(,,,( ,、王际中，夏瑞，柳德洪，等(国产维库溟铵致全身肌强直一例( 临床麻酐学杂志，,,,,，,,(,)，,,,( ,、邹延红(维库溴铵诱导气管插管致杓状软骨脱位二例报告( 临床麻醉学杂志，,,,,，,,(,,)，,,,( ,华中科技大学同济医学院 硕士学位论文 , ,,;,,,,,,, ,,,,,,,合成的设计 ,(，路线设计 通过检索国内外专利和文献报道，我们仅查阅到了,篇合成文献【，,(,,,,,, ,,，,,,,,, ,,，,,,,,, ,,，,,,,,,, ,, ,,,,;,,,, ,,,,,,,,,，,,,,，,,,(,,，,,(,,，,,,,(,,,,)，由,,,，,,,(二哌啶基(, ,，, ,,一二乙酰氧基一, ,,雄甾烷(,)与澳甲烷反应得到维库溴铵(见下图)，但该文献用到的原料(,)极难获得，该文也未提供详细合成方法报道。 ,, 旦?,, ,,, ,,,,,, ,,,,,, 我们通过查阅相关文献，发现美国专利,,,,,,,,,,,】提到了化合物,的合成且反应条件温和，可以大量生产。合成路线如下: ?。, 心旦 ,, ,, ,剑峰,,,, 、一 ,, ;, , , ,(,,,, 该文的原,, ,也较难获得，我们通过查阅相关文献，发现英国专利,,,,,,,,,,副提到了化合物,的合成，且反应条件温和，可以大量生产。合成路线如下:华中科技大学同济医学院 硕士学位论文 且。太 ———————，? :;,, 。堕拶一 , 一 ? 该文献的原料, ,一雄,;,(,(烯一,,(酮(,)国内有厂家生产，且价格不贵。结合上述多篇文献报道，我们设计了一条维库溴铵的合成路线。以, ,,雄甾,,一烯一,,,酮(,)为起始原料，与乙酸异丙烯酯发生酯交换反应得到化合物,，,被问氯过氧苯甲酸氧化得到环氧化物,，,与哌赃回流三天后得到,，,被硼氢化钠还原得,,醇,，,乙酰化得到,，,与溴甲烷成盐得到维库溴铵，产物经结构确证无误。 本工艺具有路线短，收率高，产生三废少且易于处理，反应条件温和，对设备要求不高，适于工业化生产等特点。 冒 八,, 时的 ,—,”, ,， ,,, , ,? ,, 。 一 竺鼍,。 ,,,,? ,, ,, ,。,,,, ,，,,,,兰～型丝丕堂旦堕堕堂堕 堡主芏笪～垒墨 ,(,参考文献 ，(,(,(,,;,,,,，,(,(,,,,,,，,(,(,,,,,,(，,,, ,,,,((，,,,,，,,(,,)，“,,(,,,,( ,(,,,,, ,(,(，,,,,,,,，,?,,,, ,(,(，,, ,, ,,,(,,,,,,,( ,(,,,,,, ,(，,,,,, ,(,(,(，,,,,,,;,，,, ,,(,, ,,,,,,,( , 华中科技大学同济医学院 硕十学位论文 ,实验部分 ,(,仪器与主要试剂 ,(,(, 主要仪器 ,,一,,,,旋转蒸发仪 上海亚荣生化仪器有限公司 电热真空恒温干燥箱 上海跃进医疗仪器厂 ,,—,磁力加热搅拌器 深圳天南海北有限公司 ,,,(,循环水式真空泵 河南巩义市英裕豫华仪器厂 集热式恒温磁力 加热搅拌器 郑州长城科工贸有限公司 ,,,,(,台式离心机 长沙平凡仪器仪表有限公司 ,,,,,电子天平 梅特勒(托利多仪器(上海)有限公司 玻璃仪器气流烘干器 郑州长城科工贸有限公司 ,(】(,主要试剂 试 剂 规格 生产厂家??”?”,,,, 鹱隧;壤掰(,(烯(,,(酮 “,‰“一 会睁制药有限公司 乙醚 ,, 天津币富宇牿细化工有限公司 甲醇 ,, 湖北大学化工厂 乙酸乙酯 ,,( 天津市广成化学试剂有限公司 氯化钠 ,,( 天津市广成化学试剂有限公司 氢氧化钠 ,, 天津市广成化学试剂有限公司 无水硫酸钠 ,,), 上,疗令山化工厂 碳酸氢钠 ,, 武汉江:,匕化学试剂厂 毂 ?,,( 天;棼市广成化学试剂有限公司 二氯甲烷 ,,( 天津市杯札科技有限公司 赫酸 ,, ,,,,,东大化工集闭有限公司化工厂 丙酮 ,,】 湖北大学化工厂 澳甲烷 ,,, 常州，扫新华活性材料研究所 ,华中科技大学同济医学院 硕士学位论文 所用其他试剂均为国产化学纯或分析纯。 ,(,合成工艺 ,(,(,起始原料及质量控制方法 起始原料, ,，雄甾一,一烯一,,一酮(,)购自金隆制药有限公司。质量控制标准: 检 干燥失重 ?,(,, 炽灼残渣 ?,(】, 熔点 ?,,】? 含量 ,查项目 限度 ,,, ,(,(, ,,,乙酰氧基(, ,(雄,,,(,，,,(二烯(,)的合成 ,,,， 且。上 ,,,】三颈瓶，电磁搅拌，上接恒压滴加漏斗，温度计，,,, ; ,长刺型稿馏杠，杜头拔,令额管、接收器、接收瓶。, , , ,一槐简(,，烯(,,(酮(,)，加入,,, ,乙酸骨,,,,娇酯，垒温搅拌，溶解，滴加溶有, ,,, ,浓硫酸自?乙酸畀丙畦溶液,,,,，约,小时滴完，缓慢剥温，约,小嘲升至回流，控制加热温度，使懈头有液体蕉出，并控制馏头温度,,(,,?，约,小喇蕉完，馏头处无,,?以下液体蒸出。换蕉馏装眢，蒸除多余的未反应的乙酸骨丙砖，豉余物冷却以后，倒入,,，,， ,冰水中，边倒边迅速搅,，,，有黄色油状物沉于杯底，管冰箱冷却，数小时后，变为黄色沉淀。过滤，滤饼大量冰水沈涤，干燥，得奉,,品。甲醇重结品，活倒(碳脱色，冷却，析品，过滤，干燥。得白色固体,(,, ,，收率,,(,,， ,,(,,,(,,”,。,,,薄层华中科技大学同济医学院 硕士学位论文显色，,,,条件:石油醚,,(,,?:乙酸乙酯,,:,，,,,,，,,，无其他杂质斑点。 ,(,(, , ,，, ,，,, ,，,, ,(二环氧一,,,(乙酰氧基(, ,(雄帑烷(,)的合成 ,,,, , ,儿 , ——————————————————„, ,,,”, ,: ,(,,,(,)溶于,,,,乙醚中，冰水浴，滴加,,,, ,(,,的问氯过氧苯甲酸的乙醚溶液，置冰箱冷藏,,,，间或震摇。加入,,,的,,,,中和过量的过酸，蒸馏除去部分乙醚至体积为,,,,，分别用,,的,,,,,, ,,、水,,,,×,、饱和,,,,,,,,洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，得白色固体，用少许乙醚沈涤，得白色固体,(,,,，收率,,(,,。,,(,,,,(,,,”(,。,,,薄层显色，,,,条件:石油醚,,(,,”,:乙酸乙酯,,:,(碘显色)，,,,,(,,，无其他杂质斑点。 ,(,(, ,,，,,,，二哌啶基(, ,(雄帑烷(, ,(醇(,,(酮(,)的合成 ,,,( ,。,, ———————————, ,(,,,(,)溶丁二】,,,哌啶和,,,水中，引温回流,,小时，换蒸馏装骨，蒸出未反应的多余的哌啶，剁条物加入,,,, ,,的乱酸溶解，测,,,,(,,,，沈去少诈不溶固体，加入,, ,,乙酸乙酯，用,,,,,,,调,,至,,,，分层，水层用,,,】 乙酸乙酯萃取，合并乙陵乙酷层，分别用水,,,,×,、饱和,,,,,,,,沈涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至于，得黄色固体。丙酮重纪晶，活性碳脱色，冷上口，析品，过滤，干燥。得白色固体,(,,,(收率,,(,,，,,(,,,,—,,,?。,,,薄层显色，,,,条件:甲醇:丙酮,,:,(碘显色)，,,,,(,,(无其他杂质斑点。华中科技人学同济医学院 硕士学位论文 ,(,(, ,,，,,,一二哌啶基一, ,一雄甾烷一,?,, ,,一二醇(,)的合成 ,, ,, ,(,,,(,)，溶于,,,甲醇和,(,,,,二氯甲炕的溶液中，,,,,(,(,,,硼氢化钠，室温反应,,小时，产生大量白色固体，过滤，滤饼用少许二氯甲烷沈涤，丙酮重结晶，得白色结晶,(,,,，收率,,(,,，,,(,,,,一】,,。,。 ,，,(, ,,，,,,一二哌啶基一, ,(,,,一二乙酰氧基一, ,一雄,,,烷(,)的合成 .