第8讲儿童铅中毒研究进展(陈景元)

儿童铅中毒研究进展 第四军医大学 蔡同建 陈景元 铅是一种对人体内的多种系统都具有毒性作用的重金属，随着我国工业化、城市化进程的加速发展，铅污染问题日益严重。儿童是铅毒性的主要高危人群，主要是由于处于生长发育期儿童的生理和发育特点，对铅的毒性更为敏感，即使低剂量铅暴露也可能引起儿童多器官、多系统的损害，且这种损害是终身性的、不可逆的。因此，探讨铅神经毒性的特点、发生机制以及防护具有重要的理论和现实意义。 一、铅的理化性质 铅是一种化学元素，其化学符号源于拉丁文，化学符号是Pb（拉丁语Plumbum），原子量207.2，原子序数为82，是所有稳定的化学元素中原子序数最高的。铅单质为带蓝色的银白色重金属，熔点327.502℃，沸点1740℃，密度11.3437g/cm3，硬度1.5，质地柔软，抗张强度小。金属铅在空气中受到氧、水和二氧化碳作用，表面会很快氧化生成保护薄膜；没有氧化层的铅色泽光亮，密度高，硬度非常低，延伸性很强。铅的导电性能低，抗腐蚀性能强，因此常用于制作装腐蚀力强的物质（比如硫酸）的容器。在加热条件下，铅能很快与氧、硫、卤素化合；铅与冷盐酸、冷硫酸几乎不起作用，能与热的或浓的盐酸、硫酸反应；铅与稀硝酸反应，但与浓硝酸不反应；铅能缓慢溶于强碱性溶液。 铅在地壳中的含量为0.0016%，主要矿石是方铅矿（PbS），是人们提取铅的主要来源。远古时代人们偶然把方铅矿投进篝火中，它首先被烧成氧化物，然后受到碳的还原，形成了金属铅。古代人对铅和锡的分别并不是十分明确。罗马人称铅为黑铅，称锡为白铅，以致后来它的元素符号定为Pb。中外古炼金家和炼丹家们对铅和铅的一些化合物进行了实验，例如在魏伯阳所著的《周易参同契》中说：“胡粉投火中，色坏还为铅。”用今天的化学方程式表示就是：Pb3O4 + 2C→ 3Pb + 2CO2↑。 二、铅使用的历史 铅是人类最早使用的金属之一，早在7000年前人类就已经认识铅了。在人类历史上铅是一种被广泛应用的金属，其发现和使用历史贯穿了西方文明的发展历程。公元前3000年，人类已会从矿石中熔炼铅。它分布广，容易提取，容易加工。在《圣经•出埃及记》中就已经提到了铅。在英国博物馆里藏有在埃及阿拜多斯清真寺发现的公元前3000年的铅制塑像。在伊拉克乌尔城和其他一些城市发掘古迹所获得的材料中，不仅找到属于公元前4000年左右的各种金属物件，而且有古代波斯人所用的契型文字的黏土板文件记录。这些记录说明，在公元前2350年已经从矿石中提炼出大量铁、铜、银和铅。在公元前1792至公元前1750年巴比伦皇帝汉穆拉比统治时期，已经有了大规模铅的生产。古罗马使用铅非常多，有学者甚至认为罗马入侵不列颠的原因之一是因为康沃尔地区拥有当时所知的最大的铅矿。随着铅的大规模开采和广泛使用、妇女饮酒禁令的取消、贵族生活的腐败，铅中毒在古罗马广泛流行。婴儿出生率的降低和死亡率的增加，使贵族人数不断减少，文化素质和传统精神全面衰落。但古罗马富人几乎没有铅中毒的观念，医生们也仅知道铅的急性中毒，在当时的文献中也找不到任何有关由水或食物引起铅中毒的报道。一千五百年后，科学家终于认识到铅中毒是古罗马迅速衰亡的重要原因之一。在欧洲，从希腊、古罗马时代起，人们就是手握夹在木棍里的铅条在纸上写字，这正是今天“铅笔”这一名称的来源，这种情况一直持续到16世纪石墨制造铅笔以前。在富产铅的美国，一些房屋，特别是教堂，屋顶是用铅版建造，因为铅具有化学惰性，耐腐蚀。最初制造硫酸使用的铅室法也是利用铅的这一特性。在中国，二里头文化的青铜器中，即发现有加入铅作为合金元素，并在整个青铜时代与锡一起，构成了中国古代青铜器最主要的合金元素。在中国殷代墓葬中也发现有铅制的酒器卣、爵、觚和戈等。中国在商殷至汉代青铜器中铅的含量都有增大的趋势。从20世纪80年代中开始，铅的应用开始骤然下降，主要原因是铅对环境的污染以及铅对人体的各种毒性作用。 虽然铅的毒性效应已经被人们所熟知，但是它仍然是目前广泛应用的一种金属元素。世界铅资源丰富，但地理分布较为集中。按国别计算，澳大利亚的铅储量占全世界22%，中国占16%，美国占12%，哈萨克斯坦占7%，秘鲁占5%，加拿大占3%，墨西哥占2%。2003年以来国际市场铅价暴涨，导致对铅的开采增长迅速，尤其是在中国。2003年起中国精铅产量就居世界第一位，从2005年起中国超过美国成为全球最大的精铅消费国。目前，中国是世界最重要的铅生产国和消费国，也是世界最大的精炼铅出口国。 在工业生产中，铅的主要接触机会是铅矿开采、金属冶炼、熔铅、印刷工业、焊接等。铅以及含铅化合物广泛应用于制造颜料、油漆（使用含铅的颜料）、蓄电池、玻璃搪瓷、景泰蓝、陶瓷（使用含铅的釉料）、塑料（使用铅白、三盐基性硫酸铅、二盐基性亚磷酸铅、硬脂酸铅周围稳定剂）、橡胶、医药（用醋酸铅作为收敛剂）、杀虫剂等。铅还用于弹药、铅管、铅片、合金、电缆包皮以及放射性辐射的防护设备的制造。铅与锑的合金熔点低，用于制造保险丝。 三、儿童接触铅的途径及其影响因素 （一）生活中铅的来源 1. 工业污染  工业污染是造成儿童铅中毒的重要原因。引起铅污染的工业主要有印刷、冶炼、造船、机械制造、电池工业、水泥厂等，每天产生大量废气、废水、粉尘污染着水源、空气和土壤。由于我国企业环保措施总体水平相对落后，人们环保意识薄弱和国家对环保法规的执行力度还需加强，使得我国工业性铅污染水平大大高于西方主要发达国家。 2. 农业铅污染  农作物受着双重污染的影响，一是工业的废气、废水、粉尘污染水源、空气和土壤。随着我国工业化和城市化的进程，工业污染已从城市向农村扩散。二是超标农药的使用加重土壤对农作物、植物中铅的污染。 3. 含铅汽油的废气污染  1923年，有机铅化合物四乙基铅被加入到汽油中用作抗爆剂。随着世界范围内含铅汽油的广泛应用，导致自然界中铅的大量累积。这种汽油燃烧后有85%铅从尾气中排出，排出的铅有1/3以大颗粒的形式迅速沉降在道路两旁数公里区域的地面、土壤和农作物上，其余2/3则以气溶胶状态悬溶于大气中，然后随着呼吸进入人体。我国从2000年开始全面推广使用无铅汽油，因此含铅汽油造成的污染危害已得到了一定的控制。然而由于由于长期、大量使用含铅汽油，既往向环境中排放的大量铅不会消失，将长期存在于环境中，成为长期、持续性的污染源。 4. 家庭装修  是危害儿童健康的另一主要污染源。随着人们居住条件的不断改善，室内装修日益普遍，而各种装修材料如油漆、涂料、有颜色的木家具和壁纸等均含有铅。近年来流行的一些PVC塑料材料中也都含有铅。家具用品离不开油漆，油漆可散发出含铅气体，经过呼吸道进入人体。干涸而剥落的油漆碎屑，含铅量可达5%~70%，指甲大小的漆屑，可含铅50 mg以上，容易被小儿误食。 5. 以煤作为燃料造成的污染  煤在燃烧过程中会释放铅尘。以煤制品为燃料的家庭，室内空气中铅的平均含量高达44μg/L。目前我国不少家庭仍以煤制品作为家庭主要燃料，尤其在北方和产煤地区更为普遍。 6. 药物  铅类药物的炼制和临床应用历史悠久，如铅霜、铅粉、铅丹、密佗僧等含铅中药目前仍在中医临床广泛使用，且都有奇特的疗效，使用不当或长期应用可造成铅中毒。 7. 食物  食物是婴幼儿和儿童摄入铅的主要途径。铅进入消化道后，成人吸收11%，而儿童高达30%～75%。由于铅尘的广泛存在，日常食品中常常含有微量的铅通过消化道进入儿童体内，如松花蛋、薯片、爆米花、罐装食品（铅制焊锡制作的食品罐头、易拉罐、食品饮料的污染）。含铅过高的器皿、釉彩，用搪瓷或陶瓷制品盛装醋、咖啡、牛奶、啤酒、果汁、葡萄酒，用锡壶烫酒均可将釉层中的铅析出。由铅制材料制成的输水管道系统中的自来水管、阀门、水龙头等含铅量高。此外近海的海产品受到环境的污染，含铅量也较高。总体而言，植物性食物的铅含量高于动物性食物的铅含量。 8. 室内吸烟  每支香烟中含铅约为3~12μg，其中2%可释放到烟雾中，造成局部小环境空气中铅含量升高。在对吸烟家庭中长大的孩子和无烟家庭中长大的儿童进行对比后发现，前者发生铅中毒的比例比后者要高出10倍以上。研究还表明，幼儿的血铅水平和铅中毒率随家庭中吸烟量的增加及吸烟时间的延长而升高，年龄越小血铅水平和铅中毒率越高。 9. 学习、生活用品与玩具  国内市场上供应的众多儿童学习、生活用品以及玩具等多数有油漆，而油漆中含有铅。由于儿童常有吃手和啃咬玩具的习惯，它们中的含铅漆层很容易被咽下而吸收。一旦从地摊或者不正规的渠道购买了含铅量超标的油画棒或蜡笔，就会增加铅污染的机会。有的幼儿在画画时还喜欢将油画棒的纸质外皮撕掉，拿着棒体直接作画。如果这时吃东西前不洗手或洗不干净，就会污染食物。生活用品如化妆品、染发剂、电池、含铅玻璃杯、牙膏管涂皮均含不同浓度的铅。质量低劣的爽身粉或痱子粉也都含有过量铅，若长期使用，则会导致婴幼儿体内铅含量的增加。中国消费者协会曾对市场上销售的奶瓶彩色图案进行金属释出量抽检，结果25%的奶瓶会释出铅等重金属。陶瓷制品原料如陶土及彩釉中含有大量的铅、锑等金属化合物，如果用这类器皿盛水果汁、醋等酸性食物或饮料，彩釉中的铅就会溶解于食物或饮料中。 10. 颜色鲜艳的衣服  颜色鲜艳的衣服添加了各种染色材料，含铅量较白色或浅色的衣服要高。如果儿童长期穿着色彩鲜艳的内衣，铅可能被皮肤吸收，容易造成铅中毒。 （二）影响儿童铅暴露的主要因素 1. 生活习惯  随着年龄增大，儿童铅中毒率也逐渐上升，同时男孩明显高于女孩。这是由于儿童的户外活动随着年龄的增长逐渐增加，不良生活习惯和接受环境污染的危险因素也随之增加；而男孩顽皮好动，卫生习惯又普遍较女孩差，因此铅中毒发病率高。一些不良生活习惯如吮吸手指、啃咬玩具、不洗手就吃东西等都可促进机体对铅的吸收。 2. 社会经济、文化及人口因素  美国一项研究结果显示，家庭经济收入高的儿童血铅水平比低收入家庭儿童的血铅水平低；而相同收入的家庭黑人儿童血铅水平高于白人家庭的儿童。70年代后，美国由于铅焊接缝罐装食品的大量上市，中等收入以上的家庭儿童每日摄铅量高于低收入家庭的儿童。父母的文化水平越高，在食物选择及饮食卫生习惯方面越注意，则其孩子接触铅的机会相对减少。 3. 居住环境的工业化程度，城市的大小  由于城市交通拥挤，市内空气污染严重，居住在城内的儿童血铅水平要高于郊区的儿童。而同样是居住在城内的儿童，其血铅水平是大城市高于小城市。如美国的调查数据显示，生活在大城市（人口>100万）的儿童血铅水平高于小城市（人口<100万）的儿童。但我国部分地区的调查研究则表明居住在村镇的儿童血铅水平高于城区，主要是因为选择了乡镇企业密集区和铅冶炼厂附近的地区作为调查点引起的。 四、我国儿童铅污染现状 我国儿童铅中毒问题十分突出。尽管近年来我国加强了对铅污染的治理和环境保护，尤其是从2000年起，含铅汽油在全国范围内禁止使用。但是随着现代工业的发展，铅污染的现状仍然不容乐观。据联合国统计，全世界空气污染最严重的20个城市中中国就有16个。我国环境铅污染主要是工业污染，如冶炼厂、蓄电池厂、机械制造厂、有色金属加工厂、装饰材料工厂，以及燃煤、燃油等。当前，我国儿童特别是0～6岁儿童铅中毒问题仍相当严重，并表现以下两个特点： （一）群体铅中毒事件频发 近年来，各地铅中毒事件屡有发生，受害者绝大多数为儿童。尤其是工矿企业铅排放造成的儿童铅中毒事件频发，引起世界关注。从2009年至今，中国多个省市相继发生多起铅中毒事件。在河南省济源市，2009年的一项调查发现，居住于炼铅厂附近的3108名儿童中有1008名（约32%）血铅浓度超过了250μg/L。而在同年的8月，陕西省凤翔县的一家冶炼企业排放的废弃物导致当地1016名儿童中的851名血铅超标，其中170多名儿童被送到医院接受治疗。在同一个月，湖南省武冈市位于一家锰冶炼厂附近的1958名儿童中有1354名儿童被发现其血铅浓度超过100μg/L。在凤翔和武冈的两起铅中毒事件中，都导致了当地居民群体性事件。除此之外，类似的铅中毒事件还在其他多个地区发生，包括江苏、浙江、福建、四川、云南以及广东等地（如图所示）。在这些事件中，近万名儿童血铅严重超标，引发几十起群体性事件，震动中央高层，引起全社会高度关注。涉及的环境铅污染源主要有冶炼厂、蓄电池厂和电子垃圾处理厂等。上述铅中毒事件涉及的儿童占全国总人数比例虽然不高，但性质恶劣、影响严重。究其原因，主要是片面追求GDP忽视环境保护，而导致长期累积的矛盾集中暴发，是环境保护滞后于经济发展的必然结果。 图. 我国近年来发生的典型铅中毒事件 （二）儿童铅中毒发生率仍处于较高水平 从2000年起无铅汽油全面推广后，中国儿童血铅总水平以及铅中毒发生率均呈下降趋势，但与西方主要发达国家相比仍然处于较高的水平。1994~2004年我国儿童血铅文献数据分析表明，平均血铅为92.9μg/L，33.8%的儿童血铅超标；6岁以下儿童的血铅水平随年龄而上升，男孩血铅高于女孩，城市儿童血铅大于郊区和乡村儿童。而2001~2007年儿童血铅数据呈现新的特点：血铅平均水平为80.7μg/L，23.9%的儿童血铅超标，均有所下降。与此同时，目前我国仍有10%～15%的儿童血铅超标（大于100μg/L）。按2.2亿儿童估算我国约有2000多万儿童血铅超标。由此可见，儿童铅中毒不仅是一个医学问题，更是一个社会问题。 五、铅在体内的代谢 （一）铅的吸收 1. 肠道吸收  肠道是非职业性铅暴露时铅吸收的主要途径。铅通过主动转运和被动扩散两种方式由小肠吸收入血。我国曾对不同年龄人群作过多次膳食铅摄入量调查，均发现我国居民有不同程度的膳食铅摄入量超标现象，特别是儿童。根据2007年全国第三次总膳食研究资料，即使不考虑膳食以外的环境暴露因素，中国儿童的铅摄入量已是美国、加拿大等国家儿童的2～5倍。铅和钙、铁、锌等在肠道吸收过程中通过同一部位的转运蛋白，提高膳食中钙、铁和锌的含量可有效降低铅在肠道的吸收。 2. 呼吸道吸收  空气中的铅经呼吸道吸入肺内，再通过肺泡毛细血管单位吸收入血。   3. 经皮肤吸收  铅经皮肤吸收的量极少。 （二）铅在体内的分布 体内铅分布可分为两部分：交换池和储存池。交换池中的铅主要是指存在于血液和软组织中的铅，约占体内总铅量的10%。储存池主要是骨性组织（骨骼、牙齿等）。交换池中的铅在25～35d左右转移到储存池中，储存池中的铅与交换池中的铅维系着动态平衡。 1. 血液中的铅  参与血液循环的铅99%以上存在于红细胞，仅有1%以下存在于血浆中，红细胞内外的铅也维系着一种动态平衡。 2. 骨组织中的铅  骨组织容纳了占体内总铅量90%以上的铅。骨铅的积蓄始于胎儿时期，以后随着年龄的增长而逐渐增多，骨铅的积蓄可持续约50年。当由于感染、创伤、服用酸性药物使体液偏酸时，骨内不溶解的正磷酸铅转化成可溶性的磷酸氧铅转移到血液，使血铅浓度剧升引起中毒或使原发病症状加重。当食物缺钙或血钙降低，或体内排钙增加时，铅随钙入血，致使血铅上升。 3. 其他组织中的铅  少量分布在肝、肾、脾、脑，肌肉等器官中。脑组织是铅的重要靶器官。软组织中相对含有较多高活性的可移动铅。这是儿童铅中毒时机体反应强烈的一个原因。 4. 铅在体内的半减期  血液中铅的半衰期约25～35d，软组织中铅的半减期为30～40d左右，骨骼内的铅半减期约为10年。因此，血铅水平只能反映近1个月左右时间内的铅暴露状况，而只有骨铅水平才能反映较长时间的慢性铅暴露状况。 （三）铅的排泄 铅通过三条途径排出体外。约2/3经肾脏随尿排出；约1/3通过胆汁分泌排入肠腔，然后随粪便排出；另有极少量的铅通过头发及指甲脱落排出体外。 （四）儿童铅代谢的特点 1. 吸收多  无论是经呼吸道还是消化道，儿童均较成人吸收较多的铅。消化道是儿童吸收铅的主要途径。第一，铅的吸收率儿童高达42%～53%。第二，儿童有较多的手-口动作。第三，儿童单位体重摄入食物较成人多，通过食物途径摄入的铅量也相对较多。第四，儿童胃排空较成人快，铅的吸收率会大幅度增加。第五，呼吸道吸入的较大颗粒也多吞入消化道。儿童从呼吸道吸入较成人多的铅有以下几方面原因：铅多积聚在离地面1m左右的大气中，而距地面75～100cm处正好是儿童的呼吸带。研究发现，离地面越近，大气中铅浓度越高。所以儿童较成人更易吸入空气中的铅。加之儿童对氧的需求量大，故单位体重的通气量远较成人为大。同时铅在儿童的呼吸道中的吸收率较成人高，是成人的1.6～2.7倍。 2. 分布-流动性大  成人90%~95%的铅位于储存池的骨骼中，而儿童这部分铅仅占75%。且儿童储存池中的铅流动性大，较易向血液和软组织中流动。因而内源性铅暴露的几率和程度均较高。    3. 排泄少  铅通过三条途径排除体外。近2/3经肾脏随尿排出，近1/3通过胆汁分泌排入肠腔，然后随粪便排出，有8%左右（存在于头发及指甲中）的铅通过头发及指甲脱落排出体外。成人铅排泄率为99%，而儿童的铅排泄率为66 %左右，仍有1/3的铅留在体内。 六、儿童铅中毒表现 铅是人体非必需的元素。由于儿童对铅的易感性高，吸收率高，接触途径多等原因，极易被铅污染而导致铅中毒。铅中毒对儿童健康的影响是全身性的、多系统的。对神经、血液、心血管、消化、泌尿、生殖、内分泌、免疫、骨骼等系统以及儿童的身体发育均有毒性作用，其中对神经系统的毒性尤为重要。 （一）神经系统 1. 铅神经毒性的表现  铅是一种强烈的亲神经毒物。儿童的脑组织发育不完善，铅容易在儿童脑部蓄积。轻微的铅负荷增高即能引起神经生理过程的损害。儿童一次或短期内摄入大量铅化合物时，脑组织产生细胞水肿、出血、脱髓鞘变性、海马结构萎缩等。临床出现急性中毒症状如呆滞、厌食、呕吐、腹痛、腹泻、谵妄、抽搐、昏迷等前性脑病症状，严重者出现癫痫、死亡或留下严重后遗症。当儿童处于低水平的铅环境中，则产生慢性中毒症状。 （1）儿童铅中毒与智商的关系  儿童长期暴露于低浓度铅环境，可对大脑造成损伤，引起儿童智商（IQ值）下降和较为持久的学习记忆与行为障碍。根据美国疾病控制中心的调查显示，铅暴露会对智力行为产生消极的、不可逆的影响。早期铅暴露与后期认知能力缺陷之间存在着关联性。婴幼儿和儿童的血铅水平与智商呈显著的负相关。国际化学安全特别行动组分析了儿童血铅与智商的关系，发现血铅水平每增加100μg/L，IQ值平均降低1～3分。铅对儿童智力发育的影响具有长期性，这一观点已得到了公认。以往认为，只要不表现为铅性脑病，在脱离铅接触后，儿童可无任何后遗症而恢复到正常的生长发育水平。现在的观点认为，儿童期的铅接触对智力的影响可持续到成人。即使脱离了铅暴露，儿童智力发育水平虽有一定的恢复，但部分儿童的恢复是有限的。早年过高的血铅还可影响以后的阅读能力、定向能力、听力、眼手协调能力、对刺激的反应速度等与学习能力有关的心理行为发育，这些成为除智力因素外造成以后学习困难的原因。 （2）铅对儿童行为的影响  儿童行为问题是指童年期出现的在严重程度和持续时间上都超过了相应年龄所允许范围的异常行为，包括儿童在行为和情绪两方面出现的异常。儿童多动症（attention-hyperactivity disorder，ADHD）是一种常见的行为问题，其原因不明，表现形式多样，但注意力缺陷通常被认为是最重要的表现，常伴有不适当或随机的过多活动，精神上表现为冲动、低挫折耐受力和易激动。除遗传和产期并发症等先天性因素外，大量研究显示儿童多动症与儿童铅暴露水平有关。美国学者发现血铅增高与许多小学生在教室中的不良行为（如注意力分散，多动行为）有关，可出现精神机能紊乱，逐渐变得散漫、组织能力差、上课注意力不集中、多动行为、学习成绩不良。既往有血铅中度增高病史，即使时血铅已恢复正常的儿童，其运动、记忆、语言、空间辨别、精细动作和注意力集中等能力仍较对照组差。 铅还可导致儿童对外来的各种刺激非选择性地做出反应，探究行为能力减弱，产生情绪异常、语言理解力降低、学习困难、记忆力下降、注意力不集中、反应迟钝、嗜睡、动作失调、智力障碍以及行为偏离等问题的出现，并与成年后的犯罪行为有密切关系。血铅水平与儿童攻击性行为亦显著相关，且血铅与行为异常存在着剂量-效应关系，无可以接受的安全水平。这些研究结果均表明，铅暴露是导致儿童行为异常的因素之一。 （3）铅对儿童运动功能的影响  有关铅对儿童运动功能的影响的报道较少，不及对儿童认识能力的研究深入。Bonetou-Marantidou在对居住在铅冶炼厂附近的30名儿童的研究中发现铅暴露儿童Oseretsky量表的粗大及精细运动分量表与对照组相比差异显著。Dietrich等认为儿童运动功能较认识功能更易受到铅毒性作用的损害，是铅影响处于发育期的中枢神经系统更为适合的生物行为指标。婴儿出生后血铅水平与两侧协调、视觉-运动控制、上肢活动速度和灵活度、精细运动评分低下显著相关。此外一些早期的动物试验表明铅暴露可导致小脑受损而影响动物的运动功能。 2. 铅神经毒性的机制  包括以下几个方面。 （1）大脑损害　铅可以沉积在大脑的不同区域，最首要的部位在大脑皮层的额前区、海马等。海马是与正常学习、记忆过程有关的重要神经结构，其结构的完整是正常智能发育的保证。动物实验证实，啮齿类动物慢性铅暴露后，铅可以选择性地积蓄于海马区域内，并引起苔状纤维变细、变短、局部突触发育落后，椎体细胞层变薄，齿状颗粒细胞树状结构紊乱。围产期低水平铅暴露可导致海马区胆碱能神经分布/支配密度进行性减低，这种缺陷可持续到青年时期，可以说明儿童持续性认知缺陷与早期的铅暴露有关。额前叶皮质是对于铅毒性损伤反应的多发区域，在临床上表现为强迫症、多动、冲动、注意力不集中等行为缺陷。 （2）小脑损害　铅暴露影响出生后大鼠小脑结构的生长发育，影响神经钙调节蛋白、神经细胞黏附分子、调节神经元纤维的外向性生长和突触形成，从而导致其精细运动技能障碍，而在人类中这种可能的临床表现是姿势协调障碍。 （3）血脑屏障损害　血脑屏障由脑血管的内皮细胞和星形胶质细胞共同组成。采用放射自显影方法和在分离的大脑微血管中直接测量的方法，发现脑血管的内皮细胞显示出对铅的高度亲和性，在内皮细胞内蓄积的铅远高于脑部其他部位的铅浓度。虽然星形胶质细胞的轴突几乎覆盖包绕了整个微血管，但并没有形成封闭的物理屏障。铅可能引起星形胶质细胞最初的损伤以及此后的内皮细胞的继发性损伤，从而导致血脑屏障破坏。 （4）诱发脑细胞凋亡  铅可诱发神经元凋亡，实验发现脑细胞凋亡率与铅浓度有良好的剂量-反应关系，铅接触浓度越高，则细胞凋亡率越高，并认为铅可能通过促进Fas抗原的表达，增加向细胞内传递死亡信息，从而促发凋亡调控基因的表达，导致细胞发生凋亡。凋亡受体Fas（APO-1/CD95）为I型跨膜蛋白，是一种细胞凋亡过程中重要信号传递分子，在多种细胞凋亡的初始阶段发挥重要作用，它与Fas配体结合后可以进一步激活Caspase家族、Bcl-2家族、p53等凋亡相关基因，从而诱导细胞凋亡。铅可使大鼠脑组织内Bcl-2/Bax下降，进而诱发脑细胞凋亡。铅还能促进活性氧自由基的产生，使许多组织系统处于氧化应激状态，而活性氧自由基是细胞凋亡的介质或传递器，很多能引起氧化损伤的毒物能诱导细胞凋亡。铅导致的神经元细胞凋亡则可能是铅影响儿童学习记忆的重要机制之一。 （5）干扰神经递质平衡  铅可抑制大脑细胞酶的活性，从而干扰神经递质的代谢。低浓度的铅可抑制脑组织中四氢生物喋呤合成酶、二氢生物喋呤还原酶、腺苷酸环化酶、氨基酮戊酸脱氢酶及钠钾ATP酶的活性，从而干扰中枢神经递质的正常代谢，使大脑皮质兴奋和抑制过程发生紊乱，影响脑功能的正常活动。长期慢性铅暴露导致体内铅含量超标，可引起中枢神经系统内神经递质的释放和抑制，传递被扰乱，如铅中毒后γ-氨基丁酸摄取和诱发释放两方面均下降，导致对中枢抑制能力减弱。乙酰胆碱是目前被认为与学习记忆过程最为密切、为正常智能发育必需的一种神经递质，在维持行为和脑电激活以及促进记忆和学习等方面起重要作用。铅含量增高可影响乙酰胆碱的释放与摄取，使大脑皮层的胆碱乙酰酶活性增高，丘脑乙酰胆碱含量增多。乙酰胆碱大量堆积，可使突触传递发生去极化阻滞，使得中枢神经元兴奋性易于扩散。铅含量增高还可干扰儿茶酚胺类的正常代谢。儿茶酚胺类具有抑制功能，其中5-羟色胺与儿童行为关系密切，其功能降低时可使注意力短暂、多动冲动和学习障碍。另有研究指出，铅含量增高可损伤突触前多巴胺的合成与释放，使突触的传递能力降低。谷氨酸广泛存在于海马等部位，是参与学习记忆的重要兴奋递质，铅含量增高可促进谷氨酸的摄取，干扰该递质在突触间隙作用时效上的平衡，这可能是其损害学习记忆功能的部分机制。 （6）神经电生理及突触可塑性改变  铅中毒后中央区、顶区和枕区皮层低频δ活动（0.5~3Hz）增加，在顶区和枕区皮层δ活动（δ~12Hz）数量减少，据推测，这种神经电生理改变，使大脑皮层兴奋与抑制过程发生紊乱，产生异常放电，可能是铅所致智能行为损害的中介过程。铅在脑内干扰Ca2+的运转，从而干扰脑海马区长时程增强（long-term potentiation，简称LTP）过程。脑海马区LTP过程是哺乳动物学习、记忆的基础。Ca2+在LTP的诱发过程中起重要作用。Ca2+内流及胞浆内Ca2+浓度增高，可促进神经递质的释放。同时也影响突触后膜谷氨酸受体功能。铅可干扰Ca2+-蛋白激酶C系统神经递质的合成、释放，破坏了LTP。通过损伤海马神经元LTP和LTD的诱导，降低了LTP和LTD的幅度，铅使LTP的幅度减少34%，LTD的幅度减少28%。铅减少海马突触可塑性的范围，抑制突触的形成和生长，从而损伤学习记忆的能力。 （7）铅对离子通道的影响  铅作用于电压依赖性Ca2＋通道，阻断Ca2＋电流，Ca2＋电流减少的量与Pb2＋的浓度有关。在钙通道中，Pb2＋与Ca2＋有一个高度特异性的竞争位点，Pb2＋是Ca2＋的一个特异的竞争性拮抗剂。铅可以通过与Ca2＋竞争进入细胞内作用于线粒体，扰乱PKC的正常功能；铅还作用于钙调蛋白-蛋白激酶和cAMP-蛋白激酶，铅可以通过抑制腺苷酸环化酶间接抑制蛋白磷酸化过程，从而影响学习记忆。铅还可作用于海马神经元K+通道，抑制了K+通道电流。 （8）铅对NMDA受体、非NMDA受体及其通道特性的影响  铅作用的主要位点之一是NMDA受体。铅选择性地抑制NMDA受体通道电流，是NMDA受体的非竞争性拮抗剂。铅能破坏受体也能激活受体通道。研究发现，在仔鼠出生后4~17 d发育关键期内，铅对NR1、NR2A、NR2B和NRL等亚单位的损伤较大。铅可损伤了海马3个区的AMPA受体以及CA1和DG区的Kainate受体。 （9）铅对基因调控的影响  铅可以作用于即早基因c-fos和c-jun，引起mRNA表达的增强。铅可通过干扰生化通路或第二信使系统改变细胞核以外的基因表达过程。在DNA修复过程中，铅发挥聚合、缠结等干扰作用，从而抑制DNA的修复作用。铅还可影响CREB的磷酸化作用，损伤长期记忆。 （10）胶质细胞  胶质细胞是中枢神经系统中数量最多的一类细胞群体，最新的研究揭示，在脑的高级神经活动中担负着重要的功能。星形胶质细胞可以合成一种易与铅结合的蛋白质，使铅易于蓄积在星形胶质细胞中，对星形胶质细胞的功能产生影响，进而影响脑的高级神经功能，包括学习记忆功能。星形胶质细胞介于血管和神经元之间，是构成血脑屏障的主要成分，因此，血液中铅在进入脑组织时应首先进入星形胶质细胞中。在中枢神经系统铅暴露的环境下，星形胶质细胞内铅浓度是神经元内的24倍，星形胶质细胞的作用很像是一个大脑里的“铅水池”。铅暴露的星形胶质细胞分泌众多活性成分，直接或间接的免疫介质或炎症介质，可参与脑内的免疫生理及病理反应。铅暴露促使反应性星形胶质细胞活化，释放IL-1β等促炎症分子。谷氨酸是诱导与维持LTP的主要神经递质。铅暴露环境中星形胶质细胞内的钙离子浓度升高，会诱导星形胶质细胞摄取谷氨酸减少、分泌增加，致使突触间谷氨酸量升高，使大量谷氨酸作用于突触后膜的谷氨酸受体上，影响LTP的产生过程以及神经元之间的突触信号传递水平增强。小胶质细胞是中枢神经系统内主要的炎性细胞，新近的研究发现，小胶质细胞在铅作用下也可以激活并释放炎性因子，参与神经元损伤以及学习记忆的改变。 （11）铅的过氧化作用  铅神经毒性的又一机制可能是其过氧化作用。活性氧自由基是细胞凋亡的介质或传递器。铅可使线粒体内膜处于氧化应激状态，母鼠染铅可使仔鼠脑组织匀浆、线粒体和微粒体脂质过氧化物含量明显增加，血浆超氧化物歧化酶活性受到抑制，中、高剂量铅可使发育期脑组织抗氧化物质谷胱甘肽减少和抗氧化酶类（如超氧化物歧化酶）活性下降而使脑组织发生氧化损伤。 （二）血液系统 血液系统是对铅毒性最为敏感的靶系统之一。血铅水平与血红蛋白水平之间存在量效关系。随着血铅水平的上升，血红蛋白逐渐下降。铅对血液系统的作用主要表现在两个方面：抑制血红蛋白的合成；缩短血液循环中红细胞的寿命。这两方面的共同作用导致小细胞低色素性的贫血。 1. 铅抑制血红蛋白的合成  卟啉是血红蛋白合成过程中的中间物，血红蛋白合成过程中受到一系列转巯基酶的作用，铅主要在以下3个环节上影响血红蛋白的合成。 （1）铅抑制血红素合成过程中最灵敏的δ-氨基乙酰丙酸脱水酶（ALAD）的作用。ALAD是一种金属酶，由8个相同的亚单位和8个锌离子组成。锌离子对酶的活性和稳定性起重要作用，而铅能置换活动点位上的锌离子，从而抑制ALAD，使δ-氨基乙酰丙酸（ALA）转化成原卟啉的过程受损。 （2）铅抑制血红素合成酶（铁络合酶）的作用。血红素合成酶的作用是使亚铁掺入原卟啉结构中。该酶受抑制后，红细胞原卟啉（EP）不能充分与二价铁结合成为血红素。 （3）铅影响珠蛋白的合成。珠蛋白合成后与血红素结合才能形成血红蛋白。研究发现，铅可明显抑制珠蛋白的合成。 2. 铅中毒可使红细胞寿命缩短而导致贫血  其机制为：铅可抑制细胞膜Na+/K+-ATP酶的活性，使红细胞内K+逸出，导致细胞崩溃而溶血。另外，铅与红细胞表面的磷酸盐结合成不溶性的磷酸铅，使红细胞脆性增加，也是溶血的原因。 3. 铅引起血液系统的其他改变 （1）出现点彩细胞  由于血红蛋白合成障碍，导致骨髓内幼红细胞代偿性增生，血液中点彩，网织红细胞增多，其原因可能是铅抑制了红细胞嘧啶-5-核苷酸酶，以致大量嘧啶核苷酸蓄积在细胞浆内，并妨碍微粒体RNA的降解。 （2）对儿童外周血白细胞的影响  铅中毒的儿童白细胞总数显著低于非铅中毒组，提示铅暴露对白细胞系统可能也有一定影响。其原因可能有：铅使细胞溶解增加；细胞染毒后能量代谢受抑制；铅抑制了细胞的蛋白和核酸等大分子物质的生物合成，促进了细胞的衰老和死亡。 （3）对儿童外周血血小板的影响  铅中毒组儿童血小板（PLT）水平显著下降，血小板分布宽度（PDW）和血小板平均容积（MPV）显著升高，提示轻、中度铅中毒可能加速了血小板的破坏，从而缩短了血小板的寿命。 （三）心血管系统 流行病学研究显示，心血管病死亡率与动脉中铅过量密切相关。慢性铅中毒可导致冠状动脉，肾动脉及脑动脉的变性改变，在因铅中毒死亡的儿童中亦发现有心肌变性。此外，研究发现铅中毒时，能导致细胞内钙离子的过量聚集，使血管平滑肌的紧张性和张力增加引起高血压与心律失常。对于血铅水平在70μg/L~700μg/L范围内的1~10岁儿童，血铅与舒张压呈正相关，与收缩压呈显著负相关。50年前曾患儿童铅中毒的人群在50年后发展为高血压的危险性比对照组高出7倍。随着血铅和骨铅水平的增高，将来患缺血性心脏病的风险亦相应增加。有数据显示，全美儿童血铅均值下降10μg/L，则每年能减少63.5万例高血压、3200例心肌梗死和1300例中风新发病例。铅负荷增高能引起心电图P-R间期延长，两者呈剂量-效应关系，血铅水平高于300μg/L者，P-R间期延长的发生率明显高于低血铅者。铅对心脏自主神经功能也有不同程度的影响。 （四）消化系统 铅直接作用于平滑肌，抑制其自主运动，并使其张力增高引起腹痛、腹泻、便秘、消化不良等胃肠机能紊乱。完整的肝细胞对铅毒性有一定保护作用，但急性铅中毒时肝混合功能氧化酶系及细胞色素P450水平下降，以致肝脏解毒功能受损，出现病变。 （五）泌尿系统 人体中75%~80%的铅是经过肾脏排出的，肾脏是铅毒作用的主要靶器官之一。铅从肾脏排出主要通过肾小球过滤和肾小管分泌。多年的临床、实验室及流行病学研究都已证明铅中毒可引起肾脏损害。铅对肾脏的毒性作用分为急性铅肾病和慢性铅肾病两类。 1. 急性毒性  铅对肾的急性毒性作用部位主要是肾近曲小管，主要病理学和功能性改变为：①肾小管上皮细胞核内包涵体的形成；②肾小管上皮细胞核增大、线粒体功能和超微结构异常；③肾小管对葡萄糖、氨基酸和磷的吸收受损。一般说来，铅的早期或急性肾毒性的表现是轻微的，局限于肾小管上皮细胞，损伤是可逆的，经驱铅治疗可排出包涵体，恢复改变的线粒体形态和功能，肾小管功能也可恢复正常。急性铅肾病时由于近曲肾小管功能异常，临床上可出现范可尼综合征，其特征为糖尿、氨基酸尿和高尿磷，同时还有佝偻症和低磷酸盐血症。 2. 慢性毒性  低水平暴露下（血铅<100μg/L），铅作为肾脏损害的危险因素能增加患慢性肾脏疾病的危险，而长期接触铅可对肾脏功能产生慢性损伤，其主要病理特点为：①肾间质纤维化和肾小管上皮细胞萎缩；②近曲小管结构受损，表现为上皮细胞变性、肿胀，进而肾小管萎缩或上皮细胞增生；③晚期重症肾损伤出现肾小球和肾小管一系列病变，表现为肾小球硬化、数目减少或局部肾小球消失，球周纤维化，肾小动脉和细动脉中膜增厚，内皮细胞增生。慢性铅性肾病临床症状不典型，主要表现头昏、乏力、腹痛、关节痛、血压升高、面部及下肢轻度水肿等。国内对慢性铅性肾病尚无统一的诊断标准，很多资料指出，慢性铅性肾病与童年时期高浓度铅接触有因果关系。随着时间的延长，肾脏损害加重，致肾小管的排泄及重吸收功能受损，出现氨基酸尿、糖尿、痛风，晚期出现肾衰竭。慢性肾衰竭常常与痛风相联系。有人报道，住院的痛风病人中约有一半有肾脏疾病，在美国新泽西州和亚拉巴马州的烈酒铅中毒、德国工业来源的铅中毒以及美国昆士兰儿童的油漆铅中毒事件中，已证明痛风和慢性肾衰竭同时存在是慢性铅中毒的有用标记物。慢性铅肾病还与高血压、糖尿病有一定联系，糖尿病、高血压患者对铅的肾脏毒性更加敏感。 （六）免疫系统 铅能降低机体的免疫功能，增加机体对病毒和细菌的易感性，造成免疫调节功能的紊乱。铅能削弱机体对感染性疾病的抵抗力，使易感性增高。铅暴露儿童感冒发生率高于未暴露儿童。铅对免疫系统的作用是双重的：一方面造成免疫功能的紊乱，临床表现为呼吸道或肠道的反复感染；另一方面铅暴露可使机体自身免疫功能紊乱，导致某些自身免疫性疾病。 1. 铅对体液免疫的影响  B淋巴细胞通过产生抗体介导特异性体液免疫应答。铅对体液免疫的影响表现为B细胞数量及其抗体生成的改变。铅作为半抗原，在体内能形成抗原-抗体复合物，沉积于血管壁引起免疫损伤。铅中毒能刺激儿童IgE的产生，使铅中毒的学龄前儿童易患某些自身免疫性疾病或过敏性疾病。铅作用后IgA、IgG及补体C3的水平低于正常对照，但也有研究发现铅能使血清IgA水平显著升高。铅可作用于淋巴细胞，使补体滴度下降，机体对内毒素的易感性增加，抵抗力降低，常引起呼吸道、肠道反复感染。 2. 铅对细胞免疫的影响  T细胞在机体的细胞免疫中占主导地位，根据其CD分子的不同分为CD4和CD8 T细胞，CD4 T细胞主要为辅助性T细胞（Th），CD8 T细胞为细胞毒性T细胞（Tc）和抑制性T细胞（Ts）。动物实验表明，随着铅暴露剂量的升高，CD4+减少，CD4+/CD8+降低，并随各组血铅浓度的升高而减少；各组脾脏体重指数与对照组比较差异均有显著性。低铅暴露可使Th2型细胞反应增强，高铅暴露则导致Th1和Th2细胞的不平衡活化。因此，长期低铅暴露可以造成T细胞亚群分布异常，破坏机体T细胞亚群的平衡，使T细胞识别抗原及细胞激活的信号传递过程受到影响，对儿童尚未发育完善的免疫系统存在着极大的危害。同时，在无其他明显铅中毒症状出现时，机体的T细胞亚群已经出现改变，因而对铅暴露危险人群进行铅暴露状况评价时，可以作为一种较敏感的指标。同时，铅具有使抗原特异性T细胞向Th2细胞分化的能力。 （七）内分泌系统 体内铅负荷增高可对某些激素，如甲状腺激素和肾上腺皮质激素的产生及其代谢造成影响。铅暴露后血中游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）和游离四碘甲状腺原氨酸（FT4）含量下降，而血中促甲状腺素（TSH）含量升高。铅致甲状腺功能下降的机制可能是铅损伤甲状腺腺泡，使其分泌功能受损，也可能是铅抑制摄碘硫基酶的活性，使甲状腺摄碘能力下降。铅可抑制维生素D活化酶、肾上腺皮质激素与生长激素的分泌，导致儿童体格发育障碍。血铅水平每上升100μg/L，其身高少1-3cm。铅可直接抑制睾丸支持细胞分泌雄激素结合蛋白（ABP）和间质细胞合成睾丸T，使T浓度下降。铅也是一种环境内分泌干扰物（EEDS），随接触时间延长，则干扰机体神经内分泌活动，抑制下丘脑-垂体-睾丸轴（HPT）正常功能，影响促性腺激素释放激素（GnRH）的释放和反馈机制，导致血清尿促卵泡素（FSH）和黄体生成素（LH）含量降低，即下丘脑或垂体水平的“第二毒性机制”。铅还可抑制类固醇激素合成和此过程中有关酶的活性。 （八）骨骼 骨骼是铅的主要储存池，体内约75%~95%的铅存于骨中。在相当长的时期内，人们都认为骨只是铅贮存库，不影响骨的生理功能及其正常的代谢过程。直到20世纪60年代，人们才意识到铅能抑制儿童体格发育、可致动物骨发育畸形以及引起人骨细胞性骨坏死。日益增多的证据提示，骨骼是铅重要的靶器官。骨铅的半减期较长，并可保持相对稳定。骨铅毒可直接抑制成骨细胞的功能，从而引起小儿骨代谢障碍，被认为是骨质疏松的潜在危险因子。铅可引起骨组织形成率下降，且下降水平与铅浓度相关。由于铅在体内代谢与钙相似，当缺钙、血钙降低或由于感染、饥饿、服用酸性药物而改变体内的酸碱平衡时均可能使骨内的铅释放入血，对各大系统造成毒害作用。接铅女工在月经期、泌乳期、怀孕期及骨质疏松等生理或病理状态下，骨铅的流动性也受影响，促进骨铅释放入血。 目前，有关铅对骨骼的损伤机制主要有：（1）抑制1,25-（OH）2-D3的羟化及阻断其作用  一方面可能是高铅儿童常有的偏食、厌食、腹痛等导致了外源性VitD摄入不足；另一方面铅可能降低了肝脏25-羟化酶、肾的1-α羟化酶及24-羟化酶的活性及数量。另外，高血铅也可促进活性VitD的分解，从而使得活性VitD浓度降低。还有研究指出，铅可能降低活性VitD的活性，或减少肠壁VitD受体（Vitamin D receptor，VDR）的数目，或使VDR对活性VitD的敏感性下降。（2）干扰钙磷代谢  铅取代钙离子或干扰钙离子的功能，影响正常骨细胞的信息传导，干扰骨细胞的功能。人体内钙、磷绝大部分存在于骨骼内，分别占据人体总量的99%和58.7%。在骨中羟磷灰石结构式为[Ca10（PO4）6（OH）2]，是其主要形式。羟磷灰石在由成骨细胞所分泌的骨胶原纤维之间形成结晶，发展成为矿物化的基质。铅在骨骼中主要是通过取代钙在羟磷灰石（hydroxyapatite，HA）上的位置，以磷酸铅的形式与HA结合沉积于骨骼中。（3）铅对碱性磷酸酶的影响  骨矿化时，骨碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）分解有机磷化合物，产生无机磷盐离子，与钙离子形成HA，随着HA结晶沿胶原纤维长轴的结合及规则排列，类骨质迅速转化为骨质，成骨细胞生长成为骨细胞。铅对ALP活性有显著的特异性影响，引起骨ALP活性下降，软骨矿化障碍。（3）铅对骨钙素的影响  骨钙素又名γ羧基谷氨酸蛋白（bone gla protein，BGP），是由成骨细胞或牙质细胞产生和分秘的一种非胶原蛋白，相对分子质量为6000~9000，占基质中非胶原蛋白的10%~20%，有3个γ-羧基谷氨酸残基的49个氨基酸组成，通过谷氨酸（glutamic acid，Glu）上的丙二酸根与HA上的Ca2+结合，在维生素K参下与维持骨的正常矿化速率，抑制异常的HA核心结晶的形成，抑制生长软骨矿化的速度，具有骨代谢调节功能。儿童高铅负荷者体内血BGP含量比对照组低，用CaNa2EDTA驱铅治疗后骨钙素水平明显回升，BGP的升高可反映儿童体格发育的改善及骨矿化率的提高。铅对BGP合成有抑制作用，从而干扰BGP与HA的结合，影响骨骼的正常矿化。其中，铅与钙竞争BGP上Glu-丙二酸根钙的结合位点和铅抑制成骨细胞BGP基因及其表达可能是铅抑制BGP的机制之一。 （九）铅与儿童龋齿 研究表明，血液中含铅含量高的儿童龋齿和落牙的机会较高。随着血液中含铅量的增高，儿童龋齿的发病率也增高。 （十）铅对儿童生长发育的影响 铅的毒性作用已成为影响儿童生长发育的重要因素之一。研究证实，血铅水平在.48μg/L以上时即可影响儿童的生长发育，其原因是体内铅增加可导致体内锌、铁、钙等营养物质的减少。出生前母体宫内铅暴露和出生后环境铅暴露使儿童铅负荷增加，对生长发育产生明显影响以至持续成年。出生前后铅暴露与儿童早期生长发育呈负相关。产前低浓度铅暴露可降低婴儿出生的体重。小儿正处于快速的发育和完美时期。体内铅增加会导致体内锌明显减少，而体内锌缺乏会导致各种酶活性降低，而引起儿童食欲下降、体重减轻等全身症状。过量的铅接触影响儿童体格生长，尤其对身高的影响明显。美国学者报道，在50~350μg/L范围内血铅浓度与儿童的身高、体重及胸围间存在有统计学意义的负相关。 （十一）铅与听力损害 血铅含量与听觉脑干反应（auditory brainstem response，ABR）存在相关关系，血铅愈高潜伏期及波动期愈长，即使低水平的铅暴露也会影响听觉系统的神经传导速度，影响听觉系统发育。儿童听阈与血铅浓度成正相关关系。铅对儿童其间的听力损失影响深远，并且有可能间接对儿童的智力发育带来负面影响。前暴露可导致儿童脑干听觉诱发电位（brainstem auditory evoked potential，BAEPs）的PLⅠ、PLⅢ、PLⅤ较低铅组明显延长，对听觉通路的外周部分和中枢脑干部分均可造成损害，而且这种损害在血铅小于100μg/L时即可发生。铅中毒导致听觉功能损害的机制可能与铅对离子通道、酶、第二信使系统、神经递质、能量代谢的干扰有关。BAEPs指标可以作为铅中毒对儿童神经系统损害较敏感的参考指标之一。孕期铅暴露对早期婴儿的听觉发育同样有不利影响。此外，右耳对铅毒性较易感。关于铅对听觉发育的影响，一般认为听觉系统的外周部分较中枢部分对铅更敏感；铅主要作用于神经髓鞘和轴突，使听觉传导系统神经传导速度减慢。 七、铅的生物标志物 生物标志（biomarker）是生物体受到严重损害之前，分子、细胞、个体或种群水平上产生异常变化的信号指标，可为有害生物效应的预防、治疗以及预后判断提供重要参考，不仅适用于个体健康监护，也适用于群体健康评估。生物标志可分为暴露生物标志、效应生物标志和易感性生物标志。 （一）铅的暴露生物标志 1. 血铅与血浆铅  血铅是现有铅中毒标准的主要指标，主要反映近期暴露水平，也可以反映远期暴露情况，尤其是骨铅动员后进入血液的情况。在不使用螯合治疗的情况下，血铅水平为250～290μg/L的儿童，其血铅下降到100μg/L所需要的时间约为2年，且所需时间长短与血铅浓度峰值成明显的线性关系。血铅的主要不足是其与高水平铅暴露的相关性不好。血浆铅是体内活跃的铅池，与红细胞中的铅处于动态平衡状态。血浆铅比红细胞中的铅更易扩散，在评价毒性效应过程中发挥重要的作用。血浆铅浓度远低于全血铅浓度，因此其检测的难度也高于全血铅，且红细胞溶解时可释放铅到血浆中导致血浆铅的升高，这些都会影响血浆铅作为暴露生物标志物的可靠性。 2. 尿铅  尿铅的测定是一种无创方法，可用于长期生物监测，尤其适用于职业人群。新近暴露时，尿铅和血浆铅可快速升高，而血铅升高则相对缓慢，因此尿铅和血浆铅可作为反映近期暴露情况的指标。摄入螯合剂后测定血浆和尿中的铅含量可了解铅从铅池中动员的情况。 3. 唾液铅  唾液铅含量与血浆或者血液中的铅有显著相关性。其优点在于样本容易收集，缺点在于受到饭前、饭中、饭后唾液流量，以及唾液收集方式、个体营养状况、激素水平等影响。此外，唾液中铅浓度较低，检测难度高，进一步限制了其作为生物标志的应用范围。 4. 发铅  头发是容易获得且无创的生物样品，成本低廉，容易保存和运输。然而发铅作为暴露标志物也有一些局限性，例如如何分辨铅是内源性的（即来源于血液并进入毛基质）或者是外源性的（即外源性沾染）是一个主要问题。另外，发铅浓度与年龄、性别、头发颜色、吸烟等多种因素有关，而地理环境、种族、民族等因素也可影响铅在头发的分布。同时，国际上对于收集多少头发以及在什么部位收集头发等没有达成共识。 5. 骨铅  在儿童生长过程中，伴随骨骼的生长及其结构的不断重建，骨铅可持续释放到血液中。作为内源性铅的重要来源，骨铅与多种症状的相关性要强于血铅。骨铅测定主要依赖于无创性的X射线荧光分析（X-ray fluorescence，XRF），然而XRF的敏感型、精确性和重复性是困扰其使用的重要因素。表层组织越厚，则精确度越低。 6. 牙齿铅  由于蓄积时间更长，同时损失速度慢于骨骼，牙齿铅更适合作为铅累积性暴露的指标，可了解长期铅暴露历史。例如，乳牙的釉质以及部分恒牙的釉质在子宫内就已形成，可反映出生前的铅暴露信息。乳牙的牙本质可以提供儿童早期铅暴露的一些信息。 7. 指甲铅  指甲铅具有无创、简单、样品易保存等优点，可反映长期暴露水平。由于脚趾甲相对手指甲来说受到外源性物质污染的程度更小，而生长速度也慢于手指甲，因此更适宜于进行铅暴露水平测定。此外，指甲铅含量还与受试者的年龄有关，而与受试者的性别关系不明显。指甲铅测定的主要问题在于重复性差，在评价铅暴露水平方面作用有限。 8. 粪便铅  粪便中的铅主要来自两个方面：消化道没有吸收的铅以及内源性铅通过胆道排出的部分。测定时需要连续几天收集受试者的粪便。此外，个体生理条件也会影响粪便铅的测定。 （二）铅的效应生物标志 在外来化学物质作用时最先出现生物效应的器官或者组织被称之为关键器官或者组织。靶器官中酶活性的降低或者生物化学途径中中间产物量的变化以及其他一些有害效应均可作为效应标志。 1. 血红素代谢相关指标  铅暴露时骨髓的主要反应是血红素合成功能的异常。铅对骨髓的作用主要源自于铅与一些参与血红素代谢的酶的相互作用。而这些酶活性的变化都可以作为效应标志。 （1）ALAD  ALAD是血红素合成途径中的第二种酶，催化两个分子的ALA形成一个分子的胆色素原。铅浓度在5～50μg/100g血液时，ALAD的活性被特异性抑制，因此可用于评价铅毒性效应。ALAD是低浓度接触铅时，反应最为灵敏的指标。当血铅浓度达到400～500μg/L后，血液样品中ALAD的活性保持一个极度的稳定状态。因此，测定ALAD的活性只适用于低水平铅接触。 （2）血浆δ-氨基-γ-酮戊酸（ALA-P）、尿δ-氨基-γ-酮戊酸（ALA-U）或血δ-氨基-γ-酮戊酸（ALA-B）  ALA是细胞利用甘氨酸和琥珀酰CoA在ALA合酶（ALA synthetase，ALAS）作用下在线粒体合成，是血红素合成途径的限速酶。铅暴露时的负反馈调节因素所导致的ALAD活性下降以及ALAS活性的间接激活可以促进多种组织以及血浆中ALA含量的增高，并最终从尿液排出。与ALA-U相比，ALA-P或ALA-B浓度可以更为直接反映铅对骨髓的效应。 （3）粪卟啉（Coproporphyrin，CP）  铅可抑制粪卟啉原氧化酶或脱羧酶从而导致尿中粪卟啉（CP）增高。在稳定状态下，CP的分泌与血铅以及ALA-U之间有着显著的正相关性。当血铅浓度达到700～800μg/L时，CP水平显著升高。 （4）血中锌原卟啉（ZPP）  铅可抑制血红素合成酶，使原卟啉不能与Fe2+结合，红细胞内游离原卟啉增加并与锌结合，从而导致血中ZPP增高。当血铅在200~300μg/L时，ZPP开始升高，并且与血铅之间存在线性关系。 （5）原卟啉XI  血红素合成的最后一步是将Fe2+引入到原卟啉XI（ protoporphyrin XI，PP），这一过程也受到铅的影响。铅暴露可以抑制Fe3+的还原从而可导致Fe2+向线粒体转运的减少，导致红细胞中PP的蓄积。PP可以在酶促反应或者非酶促反应的作用下与Zn2+形成ZP，因此红细胞中PP或者ZP的蓄积可以作为铅暴露影响血红素生成最后一步的指标，可反映铅对骨髓的生物合成的影响以及金属在组织中的活性蓄积。 2. 核苷酸代谢相关指标 （1）嘧啶5'核苷酸酶  红细胞中嘧啶5'核苷酸酶（pyrimidine 5’- nucleotidase，P5N）的活性随着血铅浓度的增高呈线形下降，因此可作为铅暴露的指标。P5N活性的下降可导致体内嘧啶核苷酸蓄积，并反馈抑制RNA的分解代谢。嘧啶化合物在红细胞中蓄积后还可以影响6-磷酸葡萄糖脱氢酶的活性，并抑制磷酸戊糖循环的活性，并进一步导致溶血。P5N活性与其他生物标志之间有较好的相关性，其下降可用于预测血红素合成功能异常时的代谢异常。 （2）红细胞中嘧啶核苷酸类的蓄积  铅可以抑制P5N从而导致体内大量嘧啶核苷酸蓄积，主要是尿嘧啶核苷二磷酸葡萄糖（UDPG）、三磷酸胞苷（CTP）、CDPC（二磷酸胞苷胆碱）水平上升。但这一指标敏感性较差，只有当血铅浓度>600μg/L时，血液中嘧啶核苷酸才开始改变。 3. 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸合成酶（NADS）  NAD合酶（NAD synthetase，NADS）将谷氨酰胺上（Gln）的一个氨基酸转移到烟酸腺嘌呤二核苷酸（NAAD）从而形成NAD。NAD是氧化还原的一个辅酶，在预防组织氧化应激过程中起着重要作用。个体铅暴露时，红细胞中NADS活性下降。血铅浓度在430μg/L时，NADS活性下降50%。而ALAD活性下降50%时所对应的血铅浓度只为200μg/L。由此可见，低浓度时NADS不如ALAD灵敏。但其优势在于在一个较广的浓度范围内均与血铅呈线性关系。 4. 尿β2-微球蛋白  尿β2-微球蛋白与尿铅等其他指标有良好的相关性，其改变较一般肾功能指标早，是反映肾小管损伤的敏感指标，同时与尿铅等其他指标有良好的相关性。 5. 微核  微核（micronuclein，MN）是细胞分裂过程中产生的片断化染色质，存在于细胞内但不与细胞核融合。对外周血的微核分析是了解铅诱导染色质损伤的一个重要而可靠的生物标志。 （三）铅的易感性生物标志 易感性标志反映个体遗传或者后天原因所导致的机体对特定的外源性化学物质生物效应的易感程度。多年来开展了一系列铅易感性生物标志的研究。ALAD、VDR受体以及HFE等基因的多态性被应用于铅毒性易感性的评价。 1. ALAD基因多态性  ALAD是血液中与铅结合力最强的蛋白，编码ALAD的基因位于染色体9q34，长6.5 kb，包含11个外显子，有ALAD1和ALAD2两个等位基因。ALAD1纯合子携带者在高浓度铅暴露时，由于其拥有更高的ZP浓度和ALA浓度，可能对铅的神经毒性和骨骼毒性更为敏感。而ALAD2纯合子携带者可蓄积较高的血铅浓度。因此，ALAD基因多态性对铅毒性的影响时多方面的和复杂的。 2. 维生素D 受体基因多态性  维生素D 受体（VDR）在维持机体钙、磷代谢，调节细胞增殖、分化等方面起重要作用。VDR的基因位于12q12-q14，长42.7 kb，包含9个外显子。VDR基因有BsmⅠ、TaqⅠ和FokⅠ三种限制性片段长度多态性。其中BsmⅠ限制性片段长度多态性有VDRB和VDRb两个等位基因，VDRBB、VDRBb和VDRbb3种基因型。VDR基因多态性可影响铅生物聚集和其毒物动力学，并可能通过影响骨密度而与铅中毒发病有关。在相同铅暴露情况下，BB基因型个体的平均髌骨铅浓度最高，杂合子个体居中，bb纯合子个体最低。携带VDRB等位基因者，肠道吸收铅较多或骨铅较易释放。因此，携有等位基因B的个体（VDRBB型和VDRBb型）在受到铅暴露时相对VDRbb型更容易发生高血铅和铅中毒，是铅毒性的易感和高危人群。 3. 遗传性血色素沉积症基因多态性  遗传性血色素沉积症（HFE）基因，位于6p21.3。HFE基因的C282Y和H63D突变导致铁代谢紊乱，与血色病有关。HFE与转铁蛋白受体结合，降低转铁蛋白受体与转铁蛋白的结合能力。HFE基因突变会使肠道内二价离子转运（DMT）蛋白表达增加，从而促进对铅的吸收。 4. 其他基因  金属硫蛋白（metallothionein，MT）、6-磷酸葡糖脱氢酶（glucose-6-phosphate dehydrogenase，G6PD）等基因也与机体对铅毒性的易感性有关。 八、儿童铅中毒的诊断标准 与传统的中毒定义不同，儿童铅中毒并不表示临床意义的中毒，而是表示体内铅负荷已经处于有损于儿童健康的危险水平。早在1960年，美国疾病控制中规定，儿童铅中毒的标准为血铅≤600μg/L，血铅超过这个水平即有明显症状。至20世纪70年代，学者们认识到低于此水平的血铅虽缺乏明显躯体症状但也能产生脑损害，因此将中毒血铅标准下调为400μg/L。在以后的几十年中，随着研究的进展，尤其是对铅神经毒性做了深入的研究，将血铅最高标准逐步调整为现在的100μg/L。近年来国内外研究已证实即使血铅≤100μg/L也能危害儿童神经系统发育成熟和导致IQ下降。目前有些发达国家有意将血铅中毒标准下调为60μg/L。 1991年美国疾病控制中心将儿童血铅水平（BPb）分为5级：Ⅰ级：BPb <100μg/L，属相对安全水平；Ⅱ级：100μg/L≤BPb<200μg/L，属无症状性铅中毒或轻度铅中毒；Ⅲ级：200μg/L≤BPb<450μg/L，属中度铅中毒；Ⅳ级：450μg/L≤BPb<700μg/L，属重度铅中毒；Ⅴ级：BPb≥700μg/L，属极重度铅中毒。 2006年，中国卫生部发布了《儿童高铅血症和铅中毒分级和处理原则（试行）》，根据该文件，儿童高铅血症和铅中毒分级原则为儿童高铅血症和铅中毒要依据儿童静脉血铅水平进行诊断：①高铅血症：连续两次静脉血铅水平为100～199μg/L；②铅中毒：连续两次静脉血铅水平等于或高于200μg/L；并依据血铅水平分为轻、中、重度铅中毒；③轻度铅中毒：血铅水平为200～249μg/L；④中度铅中毒：血铅水平为250～449μg/L；⑤重度铅中毒：血铅水平等于或高于450μg/L。 九、铅中毒的干预措施 根据2006年中国卫生部发布的《儿童高铅血症和铅中毒分级和处理原则（试行）》，儿童高铅血症和铅中毒是完全可以预防的。通过环境干预、开展健康教育、有重点的筛查和监测，达到预防和早发现、早干预的目的。 （一）预防措施 1.健康教育  开展广泛的健康教育对预防儿童高铅血症和铅中毒十分重要。通过面对面的宣传与指导、知识讲座、发放宣传资料等，传播铅对儿童毒性作用的相关科学知识，改变人们的知识、态度和行为，预防和减少铅对儿童的危害。 （1）知识介绍  医务人员应向群众讲解儿童铅中毒的原因、铅对儿童健康的危害、血铅高了怎么办等问题，使群众了解儿童铅中毒的一般知识。 （2）行为指导  儿童的不良卫生习惯和不当行为可使铅进入体内。通过对家长和儿童的指导，切断铅自环境进入儿童体内的通道。①教育儿童养成勤洗手的好习惯，特别是饭前洗手十分重要。环境中的铅尘可在儿童玩耍时沾污双手，很容易随进食或通过习惯性的手-口动作进入体内，长久如此会造成铅负荷的增高。②注意儿童个人卫生，勤剪指甲。指甲缝是特别容易藏匿铅尘的部位。③经常清洗儿童的玩具和用品。④经常用干净的湿抹布清洁儿童能触及部位的灰尘。儿童食品及餐具应加罩防尘。⑤不要带儿童到铅作业工厂附近散步、玩耍。⑥直接从事铅作业的家庭成员下班前必须更换工作服和洗澡。不应将工作服和儿童衣服一起洗涤。不应在铅作业场所（或工间）为孩子哺乳。⑦以煤作为燃料的家庭应多开窗通风。孕妇和儿童尽量避免被动吸烟。⑧选购儿童餐具应避免彩色图案和伪劣产品。应避免儿童食用皮蛋和老式爆米花机所爆食品等含铅较高的食品。⑨不能用长时间滞留在管道中的自来水为儿童调制奶粉或烹饪。 （3）营养干预  儿童患营养不良，特别是体内缺乏钙、铁、锌等元素，可使铅的吸收率提高和易感性增强。因此，在日常生活中应确保儿童膳食平衡及各种营养素的供给，教育儿童养成良好的饮食习惯。①儿童应定时进食，避免食用过分油腻的食品。因为空腹和食品过分油腻会增加肠道内铅的吸收。②儿童应经常食用含钙充足的乳制品和豆制品；含铁、锌丰富的动物肝脏、血、肉类、蛋类、海产品；富含维生素C的新鲜蔬菜、水果等。 2.筛查与监测  儿童铅中毒的发展是一个缓慢的过程，早期并无典型的临床表现。通过筛查早期发现高铅血症儿童，及时进行干预，以降低铅对儿童机体的毒性作用。同时通过筛查资料分析，以评价环境铅污染状况，进行定期监测。 近年来，我国儿童血铅水平总体上呈下降趋势，大多数城乡儿童血铅水平等于或高于200mg/L的比例很低，因此无需进行儿童铅中毒普遍筛查。但对于存在或怀疑有工业性铅污染地区，可考虑进行儿童铅中毒的筛查。 对生活或居住在高危地区的6岁以下儿童及其他高危人群应进行定期监测：①居住在冶炼厂、蓄电池厂和其他铅作业工厂附近的；②父母或同住者从事铅作业劳动的；③同胞或伙伴已被明确诊断为儿童铅中毒的。 （二）处理原则 儿童高铅血症及铅中毒的处理应在有条件的医疗卫生机构中进行。医务人员应在处理过程中遵循环境干预、健康教育和驱铅治疗的基本原则，帮助寻找铅污染源，并告知儿童监护人尽快脱离铅污染源；应针对不同情况进行卫生指导，提出营养干预意见；对铅中毒儿童应及时予以恰当治疗。 对于高铅血症和轻度铅中毒患者应脱离铅污染源、进行卫生指导和营养干预；对于中度和重度铅中毒患者除脱离铅污染源、卫生指导和营养干预外，应进行驱铅治疗。 1.脱离铅污染源  排查和脱离铅污染源是处理儿童高铅血症和铅中毒的根本办法。儿童脱离铅污染源后血铅水平可显著下降。当儿童血铅水平在100mg/L以上时，应仔细询问生活环境污染状况，家庭成员及同伴有否长期铅接触史和铅中毒病史。血铅水平在100～199mg/L时，往往很难发现明确的铅污染来源，但仍应积极寻找，力求切断铅污染的来源和途径；血铅水平在200mg/L以上时，往往可以寻找到比较明确的铅污染来源，应积极帮助寻找特定的铅污染源，并尽快脱离。 2.进行卫生指导  通过开展儿童铅中毒防治知识的健康教育与卫生指导，使广大群众知晓铅对健康的危害，避免和减少儿童接触铅污染源。同时教育儿童养成良好的卫生习惯，纠正不良行为。 3.实施营养干预  高铅血症和铅中毒可以影响机体对铁、锌、钙等元素的吸收，当这些元素缺乏时机体又对铅毒性作用的易感性增强。因此，对高铅血症和铅中毒的儿童应及时进行营养干预，补充蛋白质、维生素和微量元素，纠正营养不良和铁、钙、锌的缺乏。 4.驱铅治疗  驱铅治疗是通过驱铅药物与体内铅结合并排泄，以达到阻止铅对机体产生毒性作用。驱铅治疗只用于血铅水平在中度及以上铅中毒。驱铅治疗时应注意：①使用口服驱铅药物前应确保脱离污染源，否则会导致消化道内铅的吸收增加。②缺铁患儿应先补充铁剂后再行驱铅治疗，因缺铁会影响驱铅治疗的效果。 （1）中度铅中毒 用于驱铅试验阳性者。驱铅试验的具体方法为：试验前嘱患儿排空膀胱，按500～700mg/㎡体表面积的剂量肌内注射依地酸钙钠，加2%利多卡因2ml以减少肌内注射时的疼痛。用经无铅处理的器皿连续收集8小时尿液，测定8h尿量（Ｌ）和尿铅浓度（mg/L），以下列公式计算出每毫克依地酸钙钠的排铅量比值I，I＝尿量（Ｌ）×尿铅浓度（mg/L）/依地酸钙钠（mg）。I≥0.6驱铅试验为阳性；I＜0.6驱铅试验为阴性。进行该项试验时应注意两个问题：①集尿器皿应在事先进行无铅处理，以确保尿铅测定结果准确；②8h中应尽可能多饮水，以保证有足够的尿量，并收集8个小时内的所有尿液。 治疗首选二巯丁二酸。用法：剂量为每次350mg/㎡体表面积，每日三次口服，连续5天，继而改为每日两次给药，每次药量不变，连续14d。每个疗程共计19d。 对无法完全脱离铅污染环境的儿童则应采用依地酸钙钠进行治疗，用量为1000mg/m2体表面积，静脉或肌内注射，5d为一疗程。 停药4～6周后复查血铅，如等于或高于250mg/L，可在1个月内重复上述治疗；如低于250mg/L则按高铅血症或轻度铅中毒处理。 （2）重度铅中毒 选择二巯丁二酸治疗，方法同前。依地酸钙钠用量为1000-1500mg/㎡体表面积，静脉或肌内注射，5d为一疗程。 疗程结束后每2～4周复查一次血铅，如等于或高于450mg/L，可重复上述治疗；如连续2次复查血铅低于450mg/L，等于或高于250mg/L，按中度铅中毒处理。 血铅水平等于或高于700mg/L，应即复查静脉血铅，确认后立即在有能力治疗的医院住院治疗。根据患儿病史，经口摄入的要排除消化道内大量铅污染物残留，必要时给予灌肠、洗胃等办法。采用二巯丁二酸和依地酸钙钠联合治疗。联合治疗应先用二巯丁二酸治疗4h，当患儿出现排尿后，方可使用依地酸钙钠，否则易导致脑细胞内铅含量过高，出现铅中毒性脑病。治疗期间应检测肝肾功能、水电解质等指标。 联合治疗结束后复查血铅，高于或等于700mg/L，可立即重复联合治疗方案；如果等于或高于450mg/L，按重度铅中毒治疗。连续驱铅治疗3个疗程后，应检测血中铁、锌、钙等微量元素水平，及时予以补充。并严密观察治疗效果。 结语 儿童铅中毒已经成为一个严重的全球性健康问题。铅是一种广泛使用的金属元素，在人类已经有数千年的应用历史。我国是世界上重要的铅生产国和消费国，在工业生产过程中，多种途径可导致环境前的污染。而儿童也可以通过多种途径接触铅。同时儿童的生活习惯、社会经济、文化以及人口因素、居住环境的工业化程度等都可以影响儿童对铅的摄入。目前，我国儿童铅中毒问题仍然十分严重，尤其近年来由于工矿企业污染所导致的事故性儿童铅中毒屡屡发生，引起了广泛的关注。同时，儿童铅中毒流行率仍处于较高水平，而膳食铅摄入量也高于西方发达国家。因此，有必要加强对铅中毒的特点、机制以及防治措施的研究。 铅对儿童健康的影响不仅仅是一个医学问题，更是一个社会问题。儿童铅中毒应引起全社会的高度重视，在积极开展铅中毒的机制、防护研究的同时，加强环境铅监测，减少环境铅污染。同时，大力开展儿童铅中毒的科普宣传工作，进一步做好儿童铅中毒的防治工作。参考文献 1. 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