损伤皮肤修复和伤口愈合过程中的干细胞问题与前景

损伤皮肤修复和伤口愈合过程中的干细胞问与前景 中国组织工程研究 第20卷 第23期 2016–06–03出版 www.CRTER.org Chinese Journal of Tissue Engineering Research June 3, 2016 Vol.20, No.23 ?综述? 损伤皮肤修复和伤口愈合过程中的干细胞:问题与前景 方少霞，郭 芬(华中科技大学附属同济医院皮肤科～湖北省武汉市 430000) 引用本文:方少霞，郭芬. 损伤皮肤修复和伤口愈合过程中的干细胞:问题与前景[J].中国组织工程研究，2016，20(23):3491-3496. DOI: 10.3969/j.issn.2095-4344.2016.23.022 ORCID: 0000-0002-9681-824X(方少霞) 文章快速阅读: 方少霞～女～1980年生～皮肤创面愈合治疗中的干细胞 湖北省人～汉族～2009 年江汉大学医学院毕业～表皮干细胞 护师。 细胞凋亡、迁 移植 皮肤创面愈合 移和分化的证通讯作者:郭芬～华中科毛囊干细胞 据, 技大学附属同济医院皮 肤科～湖北省武汉市 汗腺干细胞 430000 中图分类号:R318 文题释义: 文献标识码:A 皮肤创面愈合:是指由于致伤因子的作用造成组织缺失后，局部组织通过再生、修复、重建，进行修补文章编号:2095-4344 (2016)23-03491-06 的一系列病理生理过程。 稿件接受:2016-03-21 表皮干细胞:是一种具有产生至少一种以上高度分化子代细胞潜能的细胞。从发生机制来看，干细胞并 不直接分化产生终末分化细胞，而是先分化成短暂扩充细胞，短暂扩充细胞有产生定向分化成某种终末 分化细胞的能力，因而是定向祖细胞。 摘要 背景:当前皮肤慢性伤口的治疗方法是有限的，成体干细胞具有治疗许多皮肤疾病潜在功能。 目的:综述干细胞在损伤皮肤修复和伤口愈合方面的作用。 方法:第一作者用计算机检索中国期刊全文数据库(CNKI:2000至2010年)和Medline数据库(2000至 2010年)，检索词分别为“表皮干细胞;毛囊干细胞;干细胞;移植;表皮干细胞;真皮干细胞;”和 “Epidermal stem cells;hair follicle stem cells;stem cells;Transplantation; Epidermal stem cells; Dermal stem cells”，共计489篇，语言分别设定为中文和英文。最终纳入30篇文献。 结果与结论:表皮干细胞和其他成体干细胞作为细胞治疗应用于治愈伤口和其他皮肤疾病。表皮干细胞 是皮肤发生、修复、重塑的关键性源泉，机体内表皮干细胞多处于静息状态，只有当皮肤受损或在体外 培养的情况下，该细胞分裂、增殖才明显加快。表皮干细胞主要通过不对称分裂来维持表皮的稳定，具 体表现为1个亚细胞群的不对称分裂，其每次分裂产生的2个子细胞，其中1个具有干细胞自身的特 性，而另1个子细胞分化为短暂扩充细胞，后者经过3-5次分裂后形成有丝分裂后细胞，其不断变迁 为基底层上的终末分化细胞，最后以皮屑的形式从表皮脱落。此外，在创伤修复的过程中甚至在生理条 件下，是否由于表皮因素的影响而发生细胞凋亡、迁移和分化，目前仍未知。因此，干细胞在损伤皮肤 修复和伤口愈合方面的作用仍有很多问题尚待解决。 关键词: 干细胞;移植;表皮干细胞;毛囊干细胞;真皮干细胞;有丝分裂后细胞;汗腺干细胞;真皮乳头细胞; 真皮鞘细胞;凋亡;迁移;分裂 主题词: 干细胞;组织工程;皮肤 Stem cells in the skin regeneration and wound healing: problem and perspective Fang Shao-xia, Guo Fen (Department of Dermatology, Tongji Hospital, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan 430000, Hubei Province, China) ISSN 2095-4344 CN 21-1581/R CODEN: ZLKHAH 3491 www.CRTER.org . 方少霞，等损伤皮肤修复和伤口愈合过程中的干细胞:问题与前景 Abstract Fang Shao-xia, Nurse, Department of BACKGROUND: Present treatments for chronic skin wounds have certain limitations, and adult stem cells play a potential part in cutaneous repair and regeneration. Dermatology, Tongji Hospotal, Huazhong OBJECTIVE: To review effects of stem cells in skin regeneration and wound healing. University of Science and METHODS: The first author retrieved CNKI and Medline databases by computer for relevant articles Technology, Wuhan published from 2000 to 2010. The keywords were “epidermal stem cells, hair follicle stem cells, stem cells, 430000, Hubei Province, transplantation, dermal stem cells” in Chinese and in English, respectively. Then totally 489 papers were China obtained after initial survey, and according to the inclusion criteria, 30 articles were selected for review. RESULTS AND CONCLUSION: Epidermal stem cells and other adult stem cells have been applied to Corresponding author: Guo treat wounds and other skin diseases. Epidermal stem cells are the crucial cell source of skin development, Fen, Department of repair and remodeling. Epidermal stem cells are always in a resting state in vivo. Unless, skin injure or Dermatology, Tongji culture in vitro, cell division and proliferation will be significantly fastened. The stability of the epidermis Hosptal, Huazhong mainly depends on the asymmetric division of a subpopulation, in which two daughter cells are produced, University of Science and including one with characteristics of stem cells, and the other differentiated into transient amplifying cells Technology, Wuhan that will be differentiated into post mitotic cells after a series of cell divisions (3-5 times). Afterwards, those 430000, Hubei Province, post mitotic cells are developed into terminal differentiation cells on the basal layer, finally detach from the China epidermis as dander. In addition, it is unclear whether epidermal factors are related to apoptosis, migration and differentiation in the process of wound repair and even under physiological conditions. Therefore, application of stem cells in wound healing requires a further discussion. Subject headings: Stem Cells; Tissue Engineering; Skin Cite this article: Fang SX, Guo F. Stem cells in the skin regeneration and wound healing: problem and perspective. Zhongguo Zuzhi Gongcheng Yanjiu. 2016;20(23):3491-3496. 0 引言 Introduction 表面得连续性和完整性、维持内环境稳定所进行的一 皮肤是人体最大的器官～皮肤具有很多功能～例系列修复活动。表皮干细胞在创面再上皮化过程中是 如:保护屏障和预防脱水～感觉和体温调节器官～作各层表皮细胞的源细胞～正常情况下表皮细胞的更新 [1]为维生素D合成的活性部位和免疫监视的作用。皮主要是由其基底部的干细胞向上增殖分化来完成。创 肤由表皮和真皮组成。表皮形态～排列成不同的层～面修复过程中表皮干细胞的分布不仅在基底层一个 表皮层是从基底层分化的角化细胞迁移至表层进行平面～而是某种情况下呈多方位、多层次分布。其参 分化～其失去了繁殖的能力～最外层的角化层最终会与创伤的修复也是可能从基底层、干细胞岛周围多平 脱掉。表皮和毛囊是通过干细胞的再生维持的。表皮面、多角度同时展开分化或逆分化研究提供了一些依 干细胞是相对静止的和其分化的能力维持体内平衡、据和线索～但目前对于完整的成熟终末细胞的去/逆 自我更新组织最后导致伤口修复。其受多方面的因素分化现象和机制的研究缺乏足够的证据。皮肤干细胞 影响包括～细菌污染与创面感染～组织的毁损与异物如表皮干细胞在生理和病理状态下的分布特点显得 存留～局部血运不良和组织缺氧。既往的研究使人们尤为重要。文章对皮肤干细胞对创面愈合的机制进行 初步了解皮肤发育过程中各种结构发生规律及再生、综述。 修复的机制～以及各种因素影响下创面愈合的过程和 效果～提出相应的调控理论和生物学模式～以及干预1 资料和方法 Data and methods 治疗策略～为促进皮肤组织的创伤修复、提高愈合的1.1 资料来源 第一作者用计算机检索中国期刊全 质量、丰富创伤修复具有意义。目前更加关注皮肤干文数据库(CNKI:2000至2010年)和Medline数据库 细胞的应用前景～更适合作为诱导多能干细胞～这些(2000至2010年)～检索词分别为“表皮干细胞,毛囊 皮肤干细胞暴露在某些化学物质和蛋白质中～潜在地干细胞,干细胞,移植,表皮干细胞,真皮干细胞” 转换成为大脑神经细胞～生成胰岛素的胰腺细胞、骨和“Epidermal stem cells,hair follicle stem cells, [2]骼、软骨组织、心肌或其他类型的人体组织。培养stem cells,Transplantation,Epidermal stem cells, 干细胞无需从其他人体提取注射～只需从自己的皮肤Dermal stem cells”～共计489篇论文～语言分别设定 中提取即可。 为中文和英文。从排除相同及相类似文献～最终纳入 创面愈合是人体通过自身的再生能力～为恢复其30篇文献。 P.O. Box 10002, Shenyang 110180 www.CRTER.org 3492 . www.CRTER.org 方少霞，等损伤皮肤修复和伤口愈合过程中的干细胞:问题与前景 [3]1.2 入选标准 。重要的是非传染性疾病如糖尿病、肥胖和心血疗 管疾病患病率的增加是慢性伤口的崛起的因素。糖尿纳入标准:?具有原创性～论点论据可靠～干细 病、静脉及动脉性溃疡带来一个全球管理成本的支出胞治疗创面愈合进展类文章。?观点明确～干细 胞与创面愈合的临床应用类文章。?文献主题内容与增多。仅在美国～超过600万人患有慢性伤口难以愈干细胞调控机制联系紧密的文章。 合～这将是医疗保健系统一个重大的负担～据估计每 :?与文章内容无关的文章。?重复类年花费250亿美元。有15%的糖尿病患者患糖尿病足排除标准 研究。 溃疡导致小腿截肢。几个治疗慢性伤口愈合的治疗方1.3 文献质量评估 共检索出489篇文献～按入选标法已经取得不同程度的成功。越来越多的实验证据表 [4]准筛选～最终共纳入30篇文章。以此为依据对干细胞明:干细胞的应用可以作为一个潜在的治疗伤口愈治疗创面愈合的临床进展进行归纳和总结。 合的方法～已经获得了广泛的认可。既往研究使人们1.4 数据的提取 研究内容由3人独立提取并通过讨初步了解皮肤发育过程中各种结构发生规律及再生～ 修复的机制～以及受到各种因素影响下创面愈合的过论解决分歧。信息记录侧重干细胞促进创面愈合调控 程和效果～提出相应的调控理论和生物学模式～以及方面的信息。 干预治疗策略等(图2)～为促进皮肤组织的创面修复、2 结果 Results 提高愈合的质量、丰富创伤修复的理论具有重要的意 文章将主要侧重于研究表皮和其他皮肤干细胞义。 在治愈伤口及其他皮肤疾病的应用(图1)。表皮干细胞 和一些识别生物标记物～一些相关的基因和信号通路 干预慢性伤口愈合的机制。表皮干细胞和其他成人干 细胞应用于伤口愈合和皮肤疾病。干细胞直接诱导分 [2]化为组织细胞来再生皮肤组织。皮肤干细胞移植是 一条艰难的途径。同样～真皮的多能干细胞也面临着 破坏与缺乏的问题。 图2 干细胞治疗创面愈合的机制 检索到的文献489篇 2.1 表皮干细胞 成体干细胞存在于特定的微环境～阅读文献的题目和摘要 [5] 对于调节干细胞的特性和活性非常重要。有3个不同符合筛选标准 的皮肤表皮干细胞已被证实。这些干细胞都存在于表 表皮和其他皮肤干细胞在治愈伤口皮的基底层及毛囊的“隆起地区”。而人和老鼠的皮脂 及其他皮肤疾病的应用类文章30篇 腺的基础形态不同。在稳态条件下～每个独立的基底 [6] 层各自保持着组织间潜在的功能～这已经被证实。在表皮干细胞 毛囊干细胞 汗腺干细胞 皮肤上～存在不同的理论解释表皮内稳态的维持。表 皮干细胞向下迁移分化形成表皮基底层～其同时向上图1 文献筛选流程 迁移最终分化为各种表皮细胞。表皮干细胞与定向祖 皮肤伤口愈合是一系列组织高度协调的过程～其细胞在表皮基底层呈片状分布。不同发育阶段的人皮导致组织完整性和功能的恢复。正常伤口愈合过程的肤表皮干细胞的含量不同。其显著的特性是慢周期性。 中断会导致慢性伤口难以愈合。很多因素可以导致伤 毛囊干细胞存在2个主要的亚种～其中1个位于毛口愈合延迟包括静脉或动脉闭塞、糖尿病、肾脏疾病、发基层下方隆起的地方～其产生毛干和内根鞘～另1创伤、老龄和经济压力的影响。局部因素如:组织缺个驻留在隆起地区产生基底外根鞘的角化细胞。尽管 [7]氧、缺血、异物、坏死组织、渗出液、感染和炎症,隆起地区是最明确的皮肤干细胞基地。其具有慢周系统性因素包括营养或免疫受损状态都可以影响治期、静止状态、克隆能力和表达特定的标记。最近的ISSN 2095-4344 CN 21-1581/R CODEN: ZLKHAH 3493 www.CRTER.org . 方少霞，等损伤皮肤修复和伤口愈合过程中的干细胞:问题与前景 研究报道多个解剖区域之外的部分重叠的干细胞数以促进组织愈合的伤口。评估自体头皮毛囊移植移植量有不同的能力导致滤泡间上皮、毛囊和皮脂腺的形到慢性腿部溃疡的创面的可行性和潜在的治疗能力。成。在老鼠模型上～这些细胞表达的特征标记例如:对10例患者进行自体头皮毛囊移植移植到慢性腿部细胞角蛋白表达15(K15)、蛋白相关受体5(Lgr5)、溃疡的创面～与对照组相比～实验组溃疡面积缩小了 [8]CD3和SRY基因9。人类毛囊隆起干细胞表达K1527.1%～18周后溃疡面积缩小至6.5%。上皮形成、新血小板白细胞激酶底物～分化CD2000和K19。最近生血管形成和真皮重组增加这些伤口的愈合～突显出Lgr6和Bmi1干细胞被发现通过稳定肢端的上皮细胞毛囊移植作为一个有治愈慢性伤口有前途的治疗方来保持汗腺、导管及附属物～从而促进这些结构损伤式的潜能。在另一项研究中～对多层头皮烧伤患者植 [9]后的再生。 入毛囊微型皮瓣导致新头皮胶原糖胺聚糖的形成。其2.1.1 表皮细胞克隆转换 在以往的10年中～识别分化表皮细胞来源于ORS细胞。同时～它已被证明～特定标记干细胞/祖细胞的分离和浓缩已经取得了显这些毛囊祖细胞在很大程度上取代了表皮的后代进著的进展。这一点已经通过使用小鼠模型成为可能。行修复。事实上～从上层毛囊细胞及滤泡表皮干细胞 [16]通过移植技术、血流追踪、标志物追踪和细胞发育研有能力取代隆起部分的干细胞。这些发现也表明～究等方式在体外形成表皮干细胞集落并进行功能分滤泡表皮干细胞和毛囊干细胞参与伤口愈合～但后者[10]析。通过细胞培养技术证实表皮角化细胞是一个异具有不能长期维持的缺点。 2.1.3 表皮干细胞在体外培养及其临床应用 研究构集落成分。根据形态学标准～单一的角化细胞根据 [17][18]其增殖潜能形成3组克隆形式。全克隆角化细胞大又已经证实表皮干细胞可以在体外培养。Fujita等圆～具有定期形成细胞增殖的潜力。这些克隆物被认专门区分3种老鼠表皮细胞的数量:干细胞、TA细胞、为是导致干细胞表达高水平的β1整合素、K14和非增殖基底细胞。与使用真皮成纤维细胞胶原蛋白I [11]p63。全克隆角化细胞具有自我更新的能力～且具型凝胶比较～只有干细胞群得以形成和维持1个正常有产生部分克隆角化细胞和旁克隆角化细胞的能力。表皮长达6个月。进一步的证据来自于培养的角化细 [19]部分克隆角化细胞认为是TA细胞～其含有细胞的混合胞的使用～也被称为自体移植物移植。在最优条件 2物不同增生潜力～再次引起旁克隆角化细胞。当克隆下～角质细胞可以从3 cm的皮肤活体组织获得～体物减少时～p63表达的水平显示大幅下降。旁克隆角化外培养三四周～足以覆盖整个身体。这些都是在烧伤细胞形成小的不规则形状的增殖体～其被认为是有丝患者中作为表皮替代品～已被证明产生正常的表皮～分裂的细胞。这些细胞只拥有短暂的复制寿命和表达甚至持续数年。表皮替代物～有各种形式如自体或同 [12]高水平的终端分化标记蛋白的能力。从全克隆角化种异体的角化细胞～或细胞与气溶胶喷雾方法结合促 [20]细胞～部分克隆角化细胞～旁克隆角化细胞之间相互进伤口愈合。有研究发现角化细胞来源于头皮毛转化被称为克隆转化～在正常情况下是不可逆转的。 囊～是用于治疗慢性伤口和导致3/4的顽固的慢性腿 [21]2.1.2 表皮干细胞在组织受伤后的修复 皮肤受伤部溃疡愈合。纤维蛋白胶的使用与角化细胞的气溶后～毛囊干细胞和滤泡表皮干细胞促进上皮形成愈合胶方法修复伤口也被报道。这些表皮替代物的成功的伤口。对于全层伤口而言～在其伤口周边有毛囊细胞临床应用治疗糖尿病溃疡、静脉和和烧伤伤口被描述 [22]和滤泡表皮干细胞。细胞追踪证明K15毛囊干细胞隆在各种研究。 起部位修复老鼠全层伤口～但几周后就自行消失～持表皮干细胞有可能再生皮肤～为遗传操作和治疗续时间很短。所以～毛囊干细胞不能长期用于伤口愈隐形皮肤基因病提供1个治疗的选择。目前第1阶段临[13][14][23]合。Sun等证实了在上皮形成延迟愈合的早期阶床试验涉及通过逆转录病毒感染自体表皮干细胞段～最终导致线性切口突变小鼠形成完整的表皮～尾与野生型角化细胞胶原蛋白类型?干预不良的表皮部皮肤缺乏毛囊～这表明滤泡间表皮干细胞具有组织松解大疱隐性患者～基因的失调造成COL7A1基因的 ++++再生能力。Gli1～Lrig1～Lrg5和MT24突变～导致慢性伤口。有研究进一步表明～通过角化细胞都被证 明有助于毛囊皮脂腺的体内平衡～成为在皮肤损伤中细胞的转染对患有交界表皮松解大疱的重度联合免 [24]激活滤泡表皮干细胞系统修复的重要因子～显示表皮疫缺陷小鼠成功创建表型正常的皮肤。还有研究发 [15]干细胞的可塑性。临床证据也表明～毛囊祖细胞可现初级角质细胞的转导对患有交界表皮松解大疱表 P.O. Box 10002, Shenyang 110180 www.CRTER.org 3494 . www.CRTER.org 方少霞，等损伤皮肤修复和伤口愈合过程中的干细胞:问题与前景 皮患者皮肤再生～1年后随访患者双腿皮肤均愈合。持干细胞的状态～但这种逆转而来的细胞是否是恶显然～干细胞疗法是1个发展中治疗和已被证明对伤化而来或者会发生恶性转归未见报道。表皮干细胞口愈合和遗传疾病有益。 的研究还处于初级阶段～通过研究成体干细胞～相2.2 毛囊干细胞 人类其他亚种群内的干细胞存在关分子途径～和基质成分～探讨其恢复损伤皮肤内毛囊黑素干细胞等间质干细胞～来源于真皮鞘和真皮稳态的机制～从而为伤口愈合的未来发展提供更有乳头干细胞。真皮乳头和真皮鞘细胞的间充质部分毛效的治疗策略。 囊由DP的杏仁状结构周围毛囊球～已报告在真皮多复杂的细胞间的相互作用和皮肤支架构建～仍能干细胞可以分化成平滑肌细胞、神经元、神经胶质然是一个重要的焦点。选择合适的干细胞类型～有 [25-26]细胞和脂肪细胞。此外～真皮乳头和真皮鞘细胞助于皮肤和所有体内成分和附件完整的再生是极其被证明显示脂肪形成的和体外成骨分化和造血活动重要的。此外～识别和提纯成人干细胞的数量～优体内和体外。细胞可能祖纤维母细胞～参与皮肤修复化基质间作用～和设计支架结构成分等因素均需要 [27]伤口愈合。 进一步研究其在组织修复和再生中的作用。 2.3 汗腺干细胞 汗腺有2层组成～即产生汗液的管因此～大量的临床试验需要进一步探索使用这腔细胞内层～和挤压汗管排泄汗液的肌上皮细胞外些细胞的长期影响和最终提供未来临床应用更安层。它们识别出了多种不同类型、用于保持汗腺平衡全、更有效的治疗方法。目前尚有许多实际问题有和损伤的祖细胞～这些细胞即使在外部微环境总～也待解决:如表皮干细胞的复制～隐匿于正常环境下～ [28]能保持其这种能力。而且与乳腺干细胞不同～汗腺尚未别发现的干细胞增殖与分化方向的开发等。 干细胞大部分都是保持着休眠状态～而且他们发现成 [29]体汗腺干细胞具有一定的内在特征。因此它们能够:文章设计为第一作者和通讯作者。文章写作者贡献 记住在一些环境中它们的身份～从而处于其他环境作和资料收集为第一、二作者。评估为通讯作者。 时～就能获得新的身份～这些发现可以用于探索一些利益冲突:所有作者共同认可文章无相关利益冲突。 影响汗腺的遗传疾病和治疗它们的潜在方法。 伦理问题:文章内容未涉及伦理冲突的内容。 有学者曾在小鼠的皮肤中找到了真正干细胞所文章查重:文章出版前已经过CNKI反剽窃文献检测有特性一致的皮肤祖细胞～它们有自我更新的能力～系统进行3次查重。 [30]具有分化成各种表皮和毛发的多能性。目前～此研文章外审:文章经国内小同行外审专家双盲外审，符究尚处于初级阶段～有望在未来提出烧伤病患的治疗合本刊发稿宗旨。 新方法～以及为出汗太多或者太少的人群和秃发的人作者声明:方少霞对研究和文章出现的不端行为承担责群提供一种新的治疗方法。 任。文章中涉及的原始图片、数据(包括计算机数据库)记录 及样本已按照有关保存、分享和销毁，可接受核查。 3 小结 Conclusion 文章版权:文章出版前杂志已与全体作者授权人签署 文章讨论了表皮和其他皮肤干细胞在治疗未愈了版权相关。 合伤口和其他皮肤疾病潜在的作用。单是否每一种 4 参考文献 References 细胞在其分化进程中的不同阶段～只要给予其适应 [1] Ko SH, Nauta A, Wong V, et al. The role of stem cells 的微环境～可以表现其特征呢,表皮干细胞所处的in cutaneous wound healing: what do we really know? 微环境减少环境因素对干细胞的破坏～同时～表皮Plast Reconstruct Surg. 2011;127(Suppl 1):10S. 干细胞微环境也是血液供应很充足的地方。干细胞[2] An YL, Wei W, Jing H. Bone marrow mesenchymal stem cell aggregate: an optimal cell therapy for 外基质的特化分子及其存在于细胞膜上的特殊受体 full-layer cutaneous wound vascularization and 与细胞内的特殊物质实现对干细胞增殖分化的调regeneration. Sci Rep. 2015;5:17036. 控～但该调控是否具有双向选择仍待探讨。这些分[3] Trinh NT, Yamashita T, Ohneda K. Increased 子很可能是存在于细胞基质中一些细胞分泌的细胞expression of EGR-1 in diabetic human adipose 因子和存在细胞基质中的特殊分子结构。 tissue-derived mesenchymal stem cells reduces their wound healing capacity. Stem Cells Dev. 2016. 基因分化程序与微环境中的信号共同作用以维 ISSN 2095-4344 CN 21-1581/R CODEN: ZLKHAH 3495 www.CRTER.org . 方少霞，等损伤皮肤修复和伤口愈合过程中的干细胞:问题与前景 [4] Goncalves S, Bas E, Goldstein BJ. Effects of [19] Hu MS, Leavitt T, Malhotra S. Stem cell-based Cell-Based Therapy for Treating Tympanic Membrane therapeutics to improve wound healing. Plast Surg Int. 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