异色满与β羰基羧酸的脱羧烷基化反应

异色满与β羰基羧酸的脱羧烷基化反应 中国科学技术大学硕士学位 异色满与,,,一羰基羧酸的 脱羧烷基化反应 作者姓名: 陈琰 学科专业: 有机化学 导师姓名: 田仕凯教授 完成时间: 二,一三年五月三曰,,, ,,,,,,,,, ,, ,;,,,( ,,,,,,, ;,,,;, ,,,。,,;,,,,(,),, ,;,,,,,？, ,, ,, ,， , , ,,,,,,,,,,, ,,, ,,,,,,?, ,,, ,,, ,,,,,,,,,，,,,,, ,, ,,,,,,,, ,, ,?,,,, ,;,, ,,,, ，,,;, ,,,,,, ,,曲,,?, ,,,,: ,,, ,,,, ,,,;,,,,,,: ,,,,,,; ,,,,,,,,, ,,,,,,,,,,( ,,,,(,,,(,,, ,,,, „…?,„ ,,,,,, ,,,,: , ,,, ,，,,,, 中国科学技术大学学位论文原创性声明 本人声明所呈交的学位论文，是本人在导师指导下进行研究工作所取得的成果。除己特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含任何他人已经发表或撰写过的研究成果。与我一同工作的同志对本研究所做的贡献均已在论文中作了明确的说明。 作者签名: 睦遂 中国科学技术大学学位论文授权使用声明 作为申请学位的条件之一，学位论文著作权拥有者授权中国科学技术大学拥有学位论文的部分使用权，即:学校有权按有关向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅，可以将学位论文编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。本人提交的电子文档的内容和纸质论文的内容相一致。 保密的学位论文在解密后也遵守此规定。 翮签名:型鼽 讼开口保密( 年) 作者签名:整壁 签字日期:,,,吾(,,(“ 签字日期:型,彳 摘要 摘要 发现高效高选择性的有机合成反应是有机化学研究领域一个重要的发展方向。交叉脱氢偶联反应直接利用不同底物中的非活泼碳一氢(伽)键进行氧化偶联，大大提高了有机合成反应效率。但是目前文献报道的部分该类型的反应仍面临区域选择性差的挑战，直接限制了其在更复杂有机化合物的合成过程中的应用。 ,(羰基羧酸是生物体新陈代谢的一种重要中间体。在有机合成领域，,(羰基羧酸用作亲核试剂参与反应的潜力较大。但受其自身不稳定性的限制，现有的对,(羰基羧酸参与有机反应的报道比较少。 本文结合交叉脱氢偶联反应的高效性、高原子经济性和,(羰基羧酸的高反应活性，发展了,(羰基羧酸与异色满类化合物在氧化条件的脱羧烷基化反应，以中等至优秀的产率高区域选择性地合成了一系列,(酰基甲基异色满化合物。不仅拓展了,(羰基羧酸在有机合成领域中的应用，而且发展了一种高效的合成含酮羰基官能团化合物的新方法。 同时本文还对反应机理进行了初步探索，通过对反应混合物进行大气压化学电离(高分辨质谱(,,,，(,,,,)检测，分析出了反应的中间体，并提出了可能的反应机理。关键词: 交叉脱氢偶联反应,(羰基羧酸异色满脱羧烷基化 区域选择性摘要 ,,,,,,,, ,,,,,,,, ,,, ,,,;,,,,, ,, ,,,,;,,,, ,,, ,,,,,,,,,;,,,, ,,,,,,,,; ,,,,,,, ,, ,, ,,,,, ,,,,,,,;,,;, ,, ,,,,,,; ;,,,,,,,,(,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,—;,,,,,,,(,,,),,,;,,,,,， ,,,;, ;,,,,,, ,,, ,,,,, ;,, ,,,,, ,,,, ,,,,,,,,, ,,,,,,,,,, ,, ,,,, ,,, ,—, ,,,,, ,,,,;,,,，,,,, ,,,,,,; ,,,,, ,,,, ,,,,,,, ,,, ,,,, ,,,,;,,,,(,,, ,,,, ,,,, ,, ,,,;,,,,, ,,,,, ,,;, ,,, ;,,,,,,,, ,, ,,, ,,,,,,,,,;,,,,,,(，, ,,,,,,,,,,, ,,,,,, ,,, ,,,,,;,,,,, ,, ,,, ,,,;,,,,, ,, ,,, ,,,,,,,,, ,, ,,,, ;,,,,,, ,,,,,,; ;,,,,,,,,( 〔,,,,,, ,;,,, ,,,,,,,,,,,,, ,, ,,,,,,,; ,,,,,,,,,,(，, ,,,,, ;,,,,,,, ,,, ,, ,,,,,,,,, ,;,,,, ,,,,,,,,, ;,,,,,,,,，,,,,,,, ,;,,, ,,,, ,,,,,, ,,,, 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,,, ,,,,,,, ,,,,;,,, ,,,, ,,,, ,,,;,,,, ,,,;,,,,,,,,,,, ;,,,,—,,,,,,,,,,,,,,,,;,,,,,,, ,,,,,,,, ,, ,,;,,,,,,,,,,,,(?,,, ,,,,,:;,,,,—,,,,,,,,,,,,,,,—;,,,,,,, ,,,;,,,,,，,,,,,,, ,;,,,，,,,;,,,,,,,， ,,;,,,,,,,,,,,, ,,,, ,,,,,,，,,,,,,,,,;,,,,,, ，，，,,,,,,,, ，, 目录 目 录摘要………………(………(………(………((，,,,,,,,,……………………………………(( ， ，，目 录……………………………………………,第一章 交叉脱氢偶联反应的研究进展…………………, ,(,前言………………………………………………((, ,(,胺类化合物中氮原子的小位,—(,键参与的,,,反应…………(, ,(,(,烷基化反应(,,,,,,,偶联)…………………………………, ,(,(,烯基化反应(,,,,,,,偶联)…………………………………, ,。,。,炔基化反应(,,,,,,偶联)…………………………………。, ,(,醚类化合物中氧原子的伽位,,,键参与的,,,反应…………(, ,(,(,烷基化反应(,,,,,,,偶联)…………………………………, ,(,(,烯基化反应(,,,,,,,偶联)………(………………………(,, ,(,(,炔基化反应(,,,,,,偶联)…………………………………,, ,(,烯丙基位 ,(,(,烯丙基烷基化反和苄基位伽键参与的,,,反应………………((,, 应…………………………(……………,, ,(,(,苄位烷基化反应…………………………………………,, ,(,烷基,—(,键参与的,,,反应…………………………((,, ,(,本章小 结……………………………………………,, ,(,参考文 ,(羰基羧酸参与的有机反应献……………………………………………,,第二章 的研究进展…………(,, ,(,前 言………………(((……………………………(,, ,(, ,一羰基羧酸参与的有机反应……………………………((,, ,(,(, ,,,,,,,,,,,缩合反应(…………，………………………(,, , 目录 ,(,(, ,,,,,缩合反应…………………………………………(,, ,。,(, ,,,,,;,加成反应………………………………………。,, ,(,(, ,,;,,,,加成反应………………………………………(,, ,(,(,脱羧烷基化反应…………………………………………,, ,(,(,其他反 应………………………………………………,, ,(,本章小 结……………………………………………,, ,(,参考文 献……………………………………………,,第三章异色满与,(羰基羧酸的脱羧烷基化反应………一((,, ,(,前 言………………………………………………(,, ,(,课题的提出…………………………………………(,, ,(,实验结果与讨论………………………………………,, ,(,反应机理的研 究………………………………………,, ,(,实验部 分……………………………………………,, ,(,(, ,,羰基羧酸底物的制备……………………………………,, ,(,(,异色满底物的制备………………………………………(,, ,(,(,氧化剂,,,,,，,”的制备…………………………………,, ,(,(, ,(羰基羧酸与异色满反应的一般步骤…………………………,, ,(,(,机理研究实验操 作………………………………………(,, ,(,化合物的表 征………………………………………((,, ,(,本章小 结……………………………………………,, ,(,参考文 献……………………………………………,,致 谢…………………………………………(,,硕士期间已发表的学术论文…………………………(,, ,，大,;,,,,大学的李朝军教授率先提出的，是指直催化的,,,键活化的九键生成反应，为,,一,键的碳一碳(叫)键生成反应是有机合成反应中的一类最;,,，,;:—,?—叶,,,,,第一章交叉脱氢偶联反应的研究进展上亲核加成、亲核取代以及傅一克(,,,,,,,(,,,,,,)反应等都是常用的通过,—,,(,前言，,，交叉脱氢偶联的概念不同于过渡金属催化的,,,键活化反应，在这类交叉脱氢偶联反应中，反应底物均无需预先活化，因而省去了一步甚至多步制备官能团化的反应底物，进杂的有机合成任务提供了一条新的思路和途径,。而实现了更短的合成路线和更高的效率，为直接利用简单的原料进行高效的、复数的过渡金属催化的,,,键活化反应仍然需要另一部分预先官能团化的反应键，在氧化条件下进行脱氢偶联来构建新的,,一,键的一类反应(,;,,,,;,,,,,,,，,,,)的概念是由加拿交叉脱氢偶联反应(;,,,,(,,,,,,,,,,,,,,,底物，如有机卤化物及拟卤化物、金属有机化合物等。基化反应等成为了构筑新的,—,键最为有效的方法,。其中,,,,,,。,,,,,,,反切断，实现其官能团化，是一条更为直接且具有高原子经济性的途径。但是大多的,，,,,键出发，通过钯(,,)、钌(，沁)等金属催化剂对,—,键进行选择性官能团化是可以控制的。惰性碳氢键官能团化研究直接从广泛存在并且廉价易得当底物的,—,键因其不同位置的取代基而导致电性不同时，对其实现选择性的径,。一个有机化合物分子中通常含有多个键解离能相近的,—,键。一般地，产物，对环境造成污染，不符合绿色化学的要求,。近年来兴起的基于过渡金属应通常需要使用官能团化的原料底物，并且会产生化学当量的金属废物以及酸副应被广泛应用于有机合成化学尤其是实验室中小量化学品的合成,。但是这类反,—,键生成反应构建有机化合物骨架一直是有机化学领域研究的重点,。历史,,,,,,(,,,,,,,反应，,,西,,,,反应，,,,,,反应，,,,,,,反应，,,,,,(,,,,,烯丙催化的交叉偶联反应逐渐发展起来,。大量过渡金属催化的碳一碳键生成反应，如键形成来构建复杂有机分子的方法。在过去的几十年里，周环反应,和过渡金属;—,键生成反应可以将简单的有机小分子转化为复杂的大分子。利用高效的第一章交叉脱氢偶联反应的研究进展,;,,,,,,,),。〔,】;,,(, 第一章交叉脱氢偶联反应的研究进展 近年来的交叉脱氢偶联反应主要集中在,,, ,,,键活化的研究，即利用一个底物中的,—,,键对另一底物中的,,, ;,,键直接官能团化来构建新的?键。本章将对不同类型底物中的,,, ,,,,键参与的交叉脱氢偶联反应的研究进展进行简要的综述。,(,胺类化合物中氮原子的伐(位,—,,键参与的,,,反应 三级胺分子中氮原子邻位的,,, ;,,键可以经过一个串联的单电子转移 (,,,)和脱质子的过程，形成具有高反应活性的亚胺正离子。亚胺正离子接受亲核试剂的进攻，就可以顺利地构建新的眦键(,;,,,, ,(,),,。 ,, ,, ,, ,,，,, ,,:，，,;,。,。——璺, ，心:， ,,,,,,, ,,„ ,， ,:二,, , ,,人 ,, ,, ,, ,;,,,, ,,,胺伐(,，,,,键官能团化的可能机理,(,(,烷基化反应(,,,(,,,偶联) ,,, ;,(,键和,,, ;，,,,键之间的交叉偶联反应是非常具有挑战性的研究课题。根据,,,,,,,的杂化轨道理论，在,,,杂化轨道中，,的数值越小，吸电子效应越强。,,,咖键不易形成偶极矩，且原子均处于电子饱和状态，十分稳定。因此，,,, ,,,键的活化是有一定难度的。 ,,,,年，,,,,,,,,,小组首次报道了在催化量,,,,,(,,,,),的作用下，三级胺,原子邻位的,,,键被过氧叔丁醇(,,,,)选择性氧化，从而形成新的咖键,,。随后，该小组在此基础上又发现了钌催化的三级胺的氰基化反应体系 (,;,,,, ,,,),,,该反应体系用氧气代替过氧化物作为氧化剂，更符合绿色化学的要求。用氰化钠作为亲核试剂，在乙酸的作用下原位生成氢氰酸，与三级胺中,原子的,【一,,,九键交叉偶联，顺利构建了新的九键。 ;,,(,,,,, ,: , ,, ， , ,, , ,— 吣,，呼 厂,, ,,(, ,,,) ,;,,,,,,,(,, , ?,, ,, ,,,,,,,, ,,(,,,,,,,, ,;,,,, , ,, ,,,钌催化的三级胺的氧化氰基化反应 第一章交叉脱氢偶联反应的研究进展 钌作为催化剂相对来说比较昂贵，李朝军小组近年来致力于应用较为廉价的催化剂(如,,、,,)和氧化剂(氧气、,,,,等)实现高效的交叉脱氢偶联反应。,,,,年，该小组首次报道了一价铜催化的高效高选择性的,,,,—,键与,,, ;—,键的氧化偶联反应,,。以,(芳基四氢异喹啉和硝基甲烷作为底物，用,,,,作氧化剂，通过一个硝基一曼尼希(,,,,,(,,,,,;,)反应历 ,,,,,,,,,产物，即,(硝基胺衍生物(,;,,,, 程，直接合成, ,(,)。 ,, ,(, ,, ?、，厂?景争‖,,,？ , ,,,,,,,, ,,,,,,,,,,, ,;,,,, ,,,铜催化的三级胺和硝基烷烃的,,,反应 活泼亚甲基化合物是有机合成反应中常用的一类亲核试剂。各种不同的活泼亚甲基底物，如丙二腈、丙二酸酯都可以与四氢异喹啉以中等至优秀的产率顺利实现,,, ,？,, ,的偶联(,;,,,, ,(,),,。 ??， ， , 耻, 、,,, 一 ;,,。,,,; ,,,,，,, ,,,,,，,,,,,,,,?,(, ,(,,, ,，,,,,, ( 三吕蠹黑赛 。 ,,,，,,,,，,,,,,，,,,,,，,,,,,。,,,,,,，,,,,,, ,;,,,, ,,,铜催化的三级胺和活泼亚甲基化合物的,,,反应 ,(,,,,,,,,,、组于,,年在,,,,报道了一例不对称催化的四氢异喹啉的氧化烷基化反应(,;,,,, ,(,),,,在手性的二价钯络合物(,)的催化下，四氢异喹啉的,【(,,,,—,键被,，,一二氯一,，,一二氰基一,，,一苯醌(,,,)氧化活化后，与丙二酸异丙酯反应能够以较高的收率和对映选择性得到光学纯的,,,(叔丁氧羰基)保护的四氢异喹啉的烷基化产物。反应体系中加入了当量的,,;酸酐，旨在将四氢异喹啉中的自由胺基进行保护。然后通过缓慢滴),〔，,,,的二氯甲烷溶液，可以原位生成高反应活性的亚胺正离子，从而反应得以在室温下顺利进行。 相对于活泼亚甲基化合物，,,,课题组报道了,(芳基四氢异喹啉与简单的烷基酮的氧化曼尼希反应体系(,;,,,, ,(,)。该反应以碘化亚铜为催化剂，氧气作氧化剂，在无溶剂的条件下可以得到良好的反应效果。如果加入分子筛除水则可以进一步提高偶联产物的收率。但是当与非对称的烷基酮，如 丁酮反应时，甲基参与反应与亚甲基参与反应的比率为,:,，反应的选择性较差,,。当延长酮底物 第一章交叉脱氢偶联反应的研究进展 ?一,从, ,阿嚣,,,,,, ,,‰，， , ，，嚣蓦》, , , ,,,,,,,, ,,,,,,,,,,, ,,,,,,,, 、,—?, ,,,,(,,,,,,,,, ,,(，，);,,,,,, , ,;,,,, ,,,钯催化的三级胺与丙二酸酯的对映选择性的,,,反应 翠, ,, ,, 』岽?,凡, ,熹, ,;,心, ， ——————————————————, ,,弋 带 , , “ 融，。 ，， ,多 ,,, ,:婵,,( ,,。,，,,(, ,,,) , , , ,,“,,,,,。, ,;,,,, ,,,铜催化的三级胺和烷基酮的,,,反应 ,,,,年，李朝军小组报道了一例酰胺的,【(,,, ;,,键参与的交叉脱氢偶联反应,,，成功合成了一系列甘氨酸衍生物(,;,,,, ,(,)。反应体系中加入了,, ,,,,具有吸电子能力的双齿,配体,，其与,,(，，)配位，可以增强金属中心的电正性。因而,,(，，)进一步与酰胺中的,原子配位时，四键被削弱，可以更容易地拔掉,上所连的,，促进底物氧化成酮亚胺中间体参与反应。?,,,飞。良‰毕酽盖器‖,、,,,,丫?(,,,孵,,), ,切 ,, ,,,,,,,, .