噻布洛芬的合成方法评述

噻布洛芬的合成方法评述 噻布洛芬的合成方法评述 第30卷第2期 2OO0年4月 湖南化工 HI?ANa闭1(INDUSTRY vd.3oNo.2 ArmI2000 噻布洛芬的合成方法评述 丁5"-【'-. 臧阳陵.苏红檑新武f下,,' (湖南海利化j莨砑有限公司,湖南长沙410007).. r擞 麓麓靛苗,,棒噻乙4关蝴:;抬,锄r1一.' 中圈分类号:1460.3l'文献标谀码:A女章编号:1005—8435(2000)02—13006—04 ZANGYang-ling,SUHong,YANG-l (HuIlanHailiCoLtd,Chan对m410007,China) Abstract:ThesynthesistechniquesforsuprofenweIpresentandreviewed Keyw0rds:suprofen;synthesis;revi~r 噻布洛芬(Supmfen),化学名为甲基-4一(2?噻 吩羰基).苯乙酸,CASE40828—46—4].化学结构 一 式为— eCHCOOH英文名称为a. ,,—I OCH3 methy1.4.(2-thiethyIcarbony1)-benzeneaceticacid. 噻布洛芬对角膜溃疡及穿适性角膜损伤有较好 的疗效,与地塞米松相比,噻布洛芬无抑制角膜伤 口愈合,使眼压升高等副作用,是具有重要临床价 值的眼科用药. 噻布洛芬的合成路线较多,作者在参考较多的 文献的基础上,对其合成方法进行了归纳和评述. l噻吩对氟苯甲蘸氯法【3] 1.1化学反应式 . +..a cH(0[n坞)2 N&H n 一 co.? 9_啪H ?Na3H 0帕 1.2操作与评速 将无水三氯化铝,二硫化碳置于三颈瓶中,搅 拌下滴加由对氟苯甲酰氯,噻吩和二硫化碳组成的 溶液.室温搅拌3h,回流3h.冷却,倾人冰水中. 以乙醚提取,依次用2%碳酸钠和水洗涤,用硫酸 镁干燥.蒸除乙醚,用石油醚重结晶得淡黄色结 晶,收率88%. 将氢化钠用无水乙醚处理后,置于三颈瓶中, 加DMF,搅拌下加人甲基丙二酸二乙酯.反应 0.5h,保持温度l0?以下,分次加人以上淡黄色结 晶,于IO0"C反应10h,冷却.加人水和苯,分层, 有机相水洗,用硫酸镁干燥,脱苯,加5%氢氧化 钠回流;过滤,以盐酸调pH至酸性,用氯仿提取; 氯仿层水洗,干燥,蒸除氯仿,残余物用石油醚, 乙腈重结晶,得产品,收率34%. 此法原料易得,操作条件温和,易于工业化生 产.山东医科大学赵桂森等"J将催化剂snCk改为 三氯化铝,以DMF代替六甲基磷酰胺作溶剂试验, 取得令人满意的结果.但此法收率较低,影响生产 成本,NaH工业应用要求严格. 据资料介绍L3_,在室温下由4一噻吩甲酰基氟苯 的无水乙醇溶液加入到4,6-双氧代.5.甲基一1,3-二口 慝烷与乙醇钠的乙醇溶液中反应回流6h后蒸发,所 得物与对甲苯磺酸一起在l50?加热4h,得产品, ?作者篱介:^阳瞳(1971一).男.湖南长沙人,蹄理研兜夏,主要从事医药和光气下井 行生抽开炭研兜.,曩论文10葛奈. 收藕日期:1999—06—08. ?纠 等:囊布涪莽的合成方法评述 第2期蕞朋葭, +c? 此法避免了使用NaH,同时收率也有所提高. 24-嚏吩甲醺基苯乙烯法【4,s] 2.I化学反应式 Alq3.20C o.a母口 Ha.40,5OC —i'一吣 几一土?啪 2.2操作与评述 在20?时,将?_噻吩酰氯,苯乙醛,二硫化碳 混合,加入三氯化铝催化剂,得39.2%4.(噻酚甲 酰基)苯乙烯.然后加入甲基溴和乙腈,在40, 50?下,用5%盐酸处理此溶液,得对.(噻吩 甲酰基)苯基]丙醛,用36%过氧化氧和氧化硒氧化 后得产品,收率72%. 此法操作条件温和,工艺简单,收率较高,但 氧化硒剧毒,4.(噻吩甲酰基)苯乙烯收率较低,有 人用4.乙烯基苯甲酸加四氯化锡反应,得4.乙烯基 苯甲酰氯,再与噻吩在四氯化锡存在下得4.噻吩甲 酰基苯乙烯,化学反应式如下: CH2=COOH …八f=— 山善 {>= 此法收率有所提高,但原料4-乙烯基苯甲酸价 格较贵,影响生产成本. 有报道用格化法,即由4-噻吩甲酰基苯乙烯经 乙二酵缩舍,然后依次用异丁基镁溴和二氧化碳处 理,得产品.化学反应式如下: i'锄.0: 此法缩短了反应过程,避免了使用剧毒物氧化 硒,但格化试剂工业化生产较为困难. 另有报道用三苯基膦,二(三苯基膦)二氯化 钯,4-噻吩甲酰基苯乙烯,水,盐酸于二曝烷中,在 110?下,通人约14.7MPa的(30,得产品,化学反 应式如下: :+(): 此法操作步骤短,收率高,但需高压,二(三苯 基膦)二氯化钯原料难求,价格昂贵. 3对.嚷吩甲酷苯乙酮法 3.1化学反应式 一一f}b? 一 i)一>坠 oa七 士coon 3.2操作与评速 将.氯乙酸乙酯与对.噻吩甲酰苯乙酮进行缩 合反应,再用20mol/LNaOH溶液水解,酸化后, 在舯?下加热1.5h,最后氧化得产品. 此法操作简单,收率尚可,易于工业化生产, 是一条较常用的工艺路线. 一一……一 一苫_ . ? 一 一 . 湖南化工第30卷 44.噻吩甲酰基苯乙烷洼[6—7] 4.1+碑反应式 }_《C:-h0c2 0& }_《0c2 0口 }C (o-hco)z~ N (o~)2so 50%:-hso, - _ alIL烧 O e 4.2操作与评递 将苯乙烷和噻吩甲酰氯经Friede1.Crafts反 应,得4.噻吩甲酰基苯乙烷.由三乙氧基甲烷和乙 醇保护羰基后,用N.溴丁二酰亚胺溴化.与氰化钠 和硫代丙酮在6O?下加热1h,得63%收率的氰化 物,最后与50%H2S.4在二曙烷中回流4h,得噻 布洛芬. 此法工艺条件不苛刻,但操作上步骤多.同 时,原料氰化钠有剧毒. 54-嚷吩甲酰基甲苯法【B] 5.1化学反应式 (84%) (o-hcohlx~ 0口' (oh)6N4.CH~OOOH m O'hSC~h800-13 Oa , s0口2-N H FIO-~0OH (99%) 5.2操作与评述 将4.噻吩甲酰基甲苯和N.溴丁二酰亚胺,联 苯甲酰于CC14溶液中溴化,得4.噻吩甲酰基苄溴. 将其与六次甲基四胺于乙酸水溶液中加热3h,再用 浓盐酸水解后得4.噻吩甲酰基苯甲醛,收率86%. 再将其用1.甲硫基硫代丙酮处理,然后与二氯亚砜 . 吡啶混合物在甲苯中搅拌,与HCI-CH3OH一起加 热,接着用甲基碘.氢化钠做催化剂,在二甲基甲酰 胺中甲基化.最后用甲硫醇钠于甲醇中与其反应, 随后用氢氧化钠水解得产品. 此法每步收率高,反应条件温和,但反应步骤 多甲基碘价格较贵,氢化钠使用要求严格. 64.嚷吩甲酰基苯炔法 6.1化学反应式 rr_1 o l.n()3.3 c-- m I:jc>}一塑 一fH一 6.2操作与评述 将1.(4.噻吩甲酰苯基).1.丙炔与硝酸铊三水 合物和乙醇一起反应,得a-(4.噻吩甲酰苯基)丙酸 乙醋,再水解反应得产品. 此法操作步骤短,工艺操作简单,易于工业化 生产,但硝酸铊原料稀少,4.(噻吩甲酰苯基).1.丙 炔的合成较为复杂. 另外有报道用4.噻吩甲酰基苯乙炔与硝酸铊, 甲醇和1,2.亚乙基二醇混合和高氯酸水溶液中,室 温搅拌得产品,化学反应式如下: ,g— oq 广}c瞰,,— 如??侣0. 第2期蕞用睦,等:毫布洛芬的合成方法评连9 72-氰噻吩法【9] 7.1化学反应式 .胛业bi旦 .0 9士(>_硎 7.2操作与评述 将(4.溴苯基)丙醛与乙二醇二乙酸酯,2氰 然后氧化,酸水解得产品. 噻吩一起反应, 此法原料简单,操作路线短,但所需原料?-氰 噻吩难求,且需格秫反应难以工业化生产. 8N-A甲基一(4.噻吩甲酰基苯基)丙酰胺法 8.1化学反应武 c?+旦("旦 O =卜赢州坚 lw 82操作与评述 将N.双甲基苯基丙酰胺与噻吩甲酰氯和 三氯化铝经Friede1.Crafts反应酰化,得N.双甲基. s4 a.(4.噻吩甲酰基苯基)丙酰胺,最后将其与盐酸一 起加热反应,得产品. 此法原料易得,操作简单,工艺条件不苛刻, 具有一定的开发价值. 9结语 近年来,人们致力于噻布洛芬手性药物的拆分 研究,以期获得具有光学活性的手性体,使其药效 提高几倍甚至数十倍以上.瞳布洛芬合成方法很 多,国外已具有较成熟的生产工艺,作者综述其合 成方法,希望对噻布洛芬的研究开发有所裨益. 参考文献: [1]J.l?日.PaulA,e?.Antiphl~stleaax~'1.~titutedphen7- laeetiea耐derivatives[P].C,eroffern2353357.1972—10— 24. [2]赵桂毫等.毫布藉芬的合成[J]中国压药工业杂志,1994,25 (7):300 【3]GmDotti.Xa-fier.P{ortheep口{2-[4-(2一 thenoy1)pheny1]0roNo~ieacid.?antiflammatoryag~qt[P]. SES:539106,1984—12—27. [4]M~3rmSRL.0-(2-Thenoy1)hy&'atmpleacid[P]JP:7898 957.1978—08—29. [5]Smhillm~toerapFanmeolosico4-(2-Th[en7|e~'bony1)一 styr~e[P],Aus缸:363069.1982—08—04. [6]s眶叽iChemicalResearchG印t.Substituted丑工口nticacetic aekts[P]JP:80104216,1979—02—02 [7]Va]l~Rodore~.EqI,e2-Medal-4.(2.thylc~40ony1)ben. z*meacetieadd[P].spanES:508704,1982—0l一14. [8]啦m,?.ere.p_(2y】bony1)dd删e [P]JP:7976573,197"/一12—01 [9]TaiyoYakuhlnKogyoKK2-[4-(2.ThienylyI)phenyt) propionieacid[P]Berg:875059.1978—09—12 (上接第5页) 甲醇制=甲醚虽然较长,产品成本偏高.但能 获得中间产品甲醇,可根据市场变化,灵活调节两 种产品的比例.采用返混流浆态床反应器由合成气 一 步直接制取二甲醚.工艺更具先进性,可显着降 低设备投资和操作费用,经济上更加合理,是合成 气翩二甲醚的发展方向. 啤粤 参考文献: [I]郭俊旺气.蒗.固三相合成二甲醚技术进展[J]天燕气化工 1996.21(4):38~43 [2]崔世纯.甲醇气相催化脱水{}j=甲醚工艺[J]石油化工 l999.(1):43,45 二甲醛的应用和生产工艺[j]石油化工.1999(I) [3]侯昭胤. 59~61 [4]张驶驰,唐宏青二甲醛工艺技术现状与建议[J].化工设计 l999,9(6):3,7 ? 一