神经系统副癌综合征的研究进展

神经系统副癌综合征的研究进展 ? 812? 神经系统副癌综合征的研究进展 管得宁,徐运,黄嵘,王中原 【关键词】副癌综合征;神经系统;诊断;治疗 【中图分类号】R73—37【文献标识码】A【文章编号】1007—9572(2008)05A一0812—02 神经系统副癌综合征(paraneoplastic neurologicsyndromes)是指机体各系统的 恶性肿瘤或潜在的恶性肿瘤,在非浸润, 压迫或转移的情况下,产生”远隔”效 应而出现的神经系统的临床表现.癌肿对 神经系统的远隔影响可累及神经元,髓 鞘,神经肌肉接头及肌肉,而病变部位无 癌组织直接侵犯神经组织,或无神经组织 感染,血管性并发症的证据.其发病机制 尚未阐明,可能是多种因素综合影响所 致,与癌肿产生的多种生物活性物质如多 肽,蛋白质,激素等有关.本综合征患者 的血和脑脊液(CSF)中可检出多种抗 体,它们主要选择性地和神经系统某一靶 器官反应,同时和潜在的癌肿发生免疫反 应,提示这是由免疫介导的神经系统损 害.某些癌肿可引起高血钙,低血糖,低 这些内分泌, 血钠和血管升压素增加等, 代谢及营养障碍等因素也可引起神经病 变.各种副癌综合征并不局限于神经系 统,但往往都累及神经系统.现将神经系 统副癌综合征综述如下. 1病因及病理生理 多数副癌综合征病例血液循环中存在 特异性抗神经系统组织的抗体,因此,有 学者提出副癌综合征是与自身免疫机制有 关的综合征,神经系统功能紊乱是由于癌 细胞或细胞分泌的物质和神经元有相似或 相同免疫致敏物,使机体产生自身免疫抗 体对神经元攻击引起.虽然有数个自 身免疫抗体已被检出,但80%以上的患 者被检出是单克隆免疫球蛋白IgG抗Hu 抗体的I型抗神经核抗体,也有一些患者 血液中未检出异常抗体.某些学者认为和 作者单位:210008江苏省南京市,南京大 学医学院附属鼓楼医院神经内科 T淋巴细胞介导的细胞免疫有关,但还没 有在动物模型上模拟成功. 2临床表现 副癌综合征患者的发病年龄大多数在 50—70岁,也有在其他年龄阶段的报道. 神经系统损害的症状80%在癌症诊断之 前数月至数年出现,典型的表现是亚急性 起病,有数周至数月的进展期,后达到稳 定的神经系统损害的表现,根据神经系统 损害部位不同症状亦不一样,临床分以下 几种类型. 2.1亚急性小脑变性(paraneoplastic cerebellardegeneration,PCD)PCD可 并发于任何恶性肿瘤,但最常见的是小细 胞肺癌,妇科癌和何杰金病.本病可出现 于癌的任何阶段,约半数患者神经系统症 状出现在癌被诊断以前数月至数年之久, 有的直至尸体解剖时才发现癌;而本病合 并何杰金病的患者,多在癌诊断后数月或 数年才出现小脑症状.男女均可发病,女 性稍多于男性.血清抗Yo抗体阳性患者 多是合并乳腺和妇科恶性肿瘤的患者,常 有典型的临床表现,可急性起病,数小时 或数日达高峰.其他常为亚急性起病,数 周内症状已充分暴露,首发症状常为步态 不稳,进而躯干和四肢共济失调,可伴有 构音障碍和眼震(多为垂直性眼震).某 些患者可出现吞咽困难,眩晕,复视,感 觉障碍,精神障碍和锥体束征等.病程多 呈进行性进展,自然缓解罕见. 2.2脑脊髓炎副癌性脑脊髓炎(para— neoplasticencephalomyelitis,PEM)病变 广泛,可侵及边缘叶,脑干,脊髓,甚至 后根神经节.本病常与副癌性感觉性神经 病(paraneoplasticsensoryneurop~hy, PSN)同时存在.有些学者认为PSN是 PEM的一部分,故常冠以PEM/PSN的名 ? 综述? 称.神经系统症状常出现在癌诊断之 前,不同神经部位受累表现为不同的临床 症状. 2,2.1边缘叶脑炎(1imbicencephalitis) 边缘叶脑炎病变主要侵犯大脑边缘叶, 包括胼胝体,扣带回,穹隆,海马,杏仁 核,额叶眶面,颞叶内侧面和岛叶.多呈 亚急性起病,进展达数周之久,也可隐匿 起病.早期症状常为焦虑和抑郁,后出现 严重的近记忆力减退.还可有烦躁,错 乱,幻觉,癫痫和嗜睡.有的出现进行性 痴呆,偶可自然缓解. 2.2.2脑干脑炎(brainstemencephali— tis)脑干脑炎病变主要侵犯脑干,累及 下橄榄核,颅神经核,脑桥基底核,被盖 核,黑质也可受累.临床表现常为眩晕, 呕吐,共济失调,眼震,眼球运动障碍, 延髓麻痹和病理反射.少见症状为耳聋, 肌阵挛,不自主运动,帕金森病. 2.2.3脊髓炎(myelitis)脊髓炎常为 PEM表现的一部分,很少单独出现.病 变可累及脊髓前角细胞,感觉神经元,后 角和交感神经,临床表现为肌无力,肌萎 缩,肌束颤动,感觉障碍,自主神经功能 失调和脊髓空洞症的症状. 2.3亚急性坏死性脊髓病(subacutene— erotizingmyeiopathy)较罕见,多见于 肺癌,也可见于淋巴瘤和其他癌.主要病 理改变为脊髓灰质和白质明显而广泛的坏 死,以胸髓最为严重,重者可累及脊髓全 长.脊髓症状可在癌诊断前或癌缓解期出 现.亚急性起病,首发症状为不对称的双 下肢感觉异常和无力,数日内感觉和运动 障碍迅速上升,最终发生四肢瘫痪,常伴 呼吸困难而死亡.CSF可正常,也可表现 为白细胞和蛋白质含量增高.脊髓MRI 可见病变节段脊髓肿胀.本病的脊柱压痛 不明显,可与椎管内硬膜外转移癌鉴别. 本病一般2—3个月内死亡. 2.4亚急性运动神经元病(subacutemo— torneuronopathy)多见于何杰金病和其 他淋巴瘤.主要病理改变为脊髓前角细胞 非炎性退变,还可见脊髓白质和神经根斑 片状脱髓鞘.常在癌诊断后发病,且可在 癌缓解期发病.临床主要为下运动神经元 损害综合征,表现为亚急性进行性双下肢 乏力,可不对称,常不累及脑神经支配的 肌群.感觉障碍轻微.1991年Gordon 等报道9例运动神经元病合并淋巴瘤的 患者,其中8例有上运动神经元损害的表 现,提示为肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateralsclerosis,ALS).肌电图(EMG) 为失神经支配,运动和感觉传导速度正 常.CSF蛋白含量常增高.病程进展较 慢.目前尚无特殊治疗方法. 2.5感觉运动性神经病(sensorimotor neuropathy)本病在副癌周围神经病中 最为常见,常合并肺癌,也可合并淋巴 瘤,浆细胞病,白血病和其他癌.可出现 于癌的任何时期,有的见于癌诊断前数 年.可亚急性或慢性发病,表现为对称性 的四肢远端感觉丧失,乏力和腱反射低 下,下肢较上肢重.重者可累及四肢近端 和躯干,出现面部感觉丧失.一些急性起 病者多合并淋巴瘤,表现酷似格林一巴利 综合征,可伴有呼吸肌瘫痪和延髓麻痹. 有些病例病程中可出现多次缓解和复发, 与原发癌发展不一定平行;此类患者多不 合并肺癌,可合并消化系统和生殖系统的 癌.合并多发性骨髓瘤(mutiplemyelo— ma)者除了有多发性神经病变外,常合 并脏器肿大,内分泌改变,M蛋白和皮肤 改变,称为POEMS综合征. 2.6Lambert—Eaton综合征Lambert— Eaton综合征(肌无力综合征)是一种由 免疫介导的,类似重症肌无力的综合征, 占神经系统副癌综合征的10%,16%. 肌无力通常影响四肢,下肢比上肢重,约 50%的患者可有轻度的眼外肌麻痹.该综 合征的病变位于突触前,是由于神经终端 处乙酰胆碱的释放受到阻碍所造成,与 IgG抗体有关,最常见于患有胸腔内癌的 男性病例(70%为小细胞型或燕麦细胞 型肺癌),主要的症状和体征为易疲乏, 无力,有时伴肢体近端肌肉疼痛,周围性 感觉异常,口干,阳痿与眼睑下垂,腱反 射减弱甚至消失.重复性神经刺激引起递 增反应可证实诊断:应用10Hz以上的高 频重复电刺激可使肌肉动作电位的幅度增 大,达200%以上可确诊,皮肌炎以及程 度较轻的多发性肌炎,被认为在癌肿病例 中较之在正常人群中更为常见,特别 是年龄超过50岁者,典型症状是进行性 加重的近端肌肉无力,对胆碱酯酶抑制剂 (CHEI)不敏感,血Ach—Rab阴性.用 肾上腺皮质激素治疗能减轻症状. 2.7僵人综合征(Stiff—mansyndrome, SMS)可合并于何杰金病,胸腺瘤,结 肠癌和乳腺癌.发病机制尚不明确,可能 与自身免疫有关.约60%患者血清中可 检测到抗谷氨酸脱羧酶[一氨基丁酸 (GABA)转化酶]的自身抗体.在乳 腺癌合并SMS患者的血清和CSF中,检 测到一种抗128kD突触蛋白(amphiphys- in)的抗体,称anti—amphiphysin抗体. SMS临床表现为肌肉痛性痉挛和僵硬,由 于运动和感觉刺激,进一步导致全面性的 强直和痉挛,而睡眠后症状消失.EMG 可见强直电位. 3实验室检查 80%的患者血清中可检出下列抗体中 的1种:抗Hu,抗Ri,抗Yo,抗Tr, 抗amphiphysin,抗CRMP,抗ANNA一3, 抗CDA,抗Gliadin,抗Ma抗体.脑脊 液,尿液也有查出该类抗体的报道.胸部 x线片可发现原发灶,CT,MRI可发现 脑萎缩,B超可查出各种实质性病灶,正 电子发射型计算机断层显像(PET)检查 对原发灶诊断更有意义. 4诊断 首先要排除其他疾病(如中毒性, 应激性,遗传性,营养等)所引起,特 异性抗神经元抗体隅性(抗Hu,抗Ri, 抗Yo,抗Tr抗体)才能诊断 ? 813? 5治疗 治疗应首先针对原发的癌肿.肾上腺 皮质激素与血浆置换疗法对某些患者有 益,免疫抑制剂环磷酰胺,大剂量免疫球 蛋白对部分患者有一定的效果. 6预后 该病预后不佳,平均生存期28(6, 96)个月.临床有多种不可预知的过程, 少数患者慢性进展性神经损害导致昏迷而 死亡,多数患者合并神经系统的功能紊乱 及内科系统功能损害逐渐加重,慢性消耗 死亡. 参考文献 1LbertML,AustinLM,DarnellRb.Detec- tionandtreatmentofactivatedtcellsinthece. rebrospinalfluidofpatientswithparaneoplastie degeneration[J].AnnNeural,2000,47 (1):8—17. 2VernonS,LenonVA.NewPurkinjeCellan- tibody:markeroflungcancer—relatedneuro- l0gicalautoimmunity[J].AnnNeural, 2000,47(3):297—305. 3ChartKH,VeminoS,LennonVA.ANNA一 3anti—neuronalnuclearantibody:markerof lungcancer—relatedaut0immunity[J].Ann Neurol,2001,50(3):301—311. 4GordonPH,RowlandLP,YoungerDS, eta1.Lymphopmflifemtivedisordersandno- t0rneurondiseaseIanupdate[J].Neural- ogy,1997,48(6):1671—1678. 5PeekR,Digks~aBG.Linksantibodiesto photoreeeptormembraneproteinsandouter plexiformlayerinpatientswitheaneerassociat- edretlnopathy[J].ClinExpImmunol, 2002,130(3):498—503. 6RosenfeldMR.Molecularandclinicaldiversi. tyinparaneoplastieimmuni~toMaproteins [J].AnnNeuml,2001,50(3):339— 348. 7AsburyAK,McKharmGM,McDonaldWI, eta1.Diseasesofthenervoussystem[M]. 3rded.TheUnitedKingdon:CambridgeU- nivemi~Press,2002:816—832. (收稿日期:2008—01—23) (本文编辑:安然)