卡巴拉汀的生产工艺设计

卡巴拉汀的生产工艺 目 录 一、卡巴拉汀的概述 ................................................................................................4 二、卡巴拉汀已有合成路线简介 .............................................................................4 三、卡巴拉汀已有合成路线优劣 .....................................................................6 四、卡巴拉汀新合成路线设计 .................................................................................6 五、卡巴拉汀步骤工艺流程设计及工艺流程操作简述 ..........................................6 六、 ...................................................................................................................8 参考文献 ...................................................................................................................9 一卡巴拉汀的概述 卡巴拉汀(rivastigmine)又名利凡斯的明，属第二代中枢AChE抑制药，对大脑皮层和海马的AChE就选择性抑制作用，而对纹状体和心脏的AChE几无影响， 尚可减慢淀粉样蛋白前体(APP)的形成。口服迅速吸收，约1h达到Cmax，血浆蛋白结合率约40%，已透过血脑屏障，临床用于轻、中度AD，改善认知功能障碍，提高记忆力、注意力和方位感。主要不良反应有恶心、呕吐、乏力、眩晕、精神错乱、嗜睡、腹痛和腹泻等，继续用药或减量一般可消失。禁用于严重肝、肾损害患者及哺乳期妇女[1]。 卡巴拉汀化学名为(S)– N-乙基-3-[(1-二甲氨)乙酰-N-甲基氨基甲酸苯酯，是由瑞士诺华制药有限公司研发的一种乙酰胆碱酯酶抑制剂，用于治疗中、轻度老年痴呆症，19 97年在瑞士上市，200O年6月，我国国家药品食品监督管理局(SFDA) ~ E式批准艾斯能(重酒石酸卡巴拉汀)进人中国市场 。 二、卡巴拉汀已有合成线路简介 路线一 卡巴拉汀的合成一般是由甲乙氨基甲酰氯( 9 )与另一中间体3-( 1-(甲基氨基)乙基)苯酚( 5 )成酯连接而成的对重要中间体的合 成，一般使用的方法是由3-羟基苯乙酮( 2 )为原料，经过与盐羟胺成肟反应，然后用Al-N i合金催化还原3 -羟基苯乙酮肟( 3 )得3 -( 1-氨基乙基)苯酚( 4 )，对4进行Eschweile -clarke N-甲基化反 应得到5 。苯甲醛(6)与无水乙胺反应生成苯甲叉乙胺(7)，7与碘甲烷反应得甲基乙基胺(8)，然后8与氯仿反应得甲乙氨基甲酰氯 )。最后甲乙氨基甲酰氯( 9 )与另一中间体3-( 1-(甲基氨基)乙基)苯酚( 5 )(9 成酯连接得到卡巴拉汀[2]。合成反应路线见图1。 NHNO2NOHOHOHOHOHAl.NiNHOH.HClCHO22 HCOOHNaOHNaHCO33245 CHOCHNCHCH23CHNCHCHNHCHCH23223CHI3CH3 76 O CHNCHCHCO OCCl 2233NaOHHNNClCH3 89 NON NaHOHONN+ClTHF 591 图 1重 酒 石 酸 卡 巴拉 汀 的 合 成 路 线(1) 路线二 本路线以间羟基苯乙酮和化合物(9)为起始原料，首先成指，再经还原胺化，拆分得到卡巴拉汀[3]。合成反应路线见图2。 NONOKCOONOH23ONHN3+NCl丙酮NBHCN23159 图2重 酒 石 酸 卡 巴拉 汀 的 合 成 路 线(2) 路线三 以间羟基乙酮和N-甲基-N-乙基氨基甲酰氯为起始原料，首先成酯，再通过还原、溴化、氨化得到卡巴拉汀[4]。合成反应路线见图3。 OHOONaBH4OKCOOOOHN23N+NCl丙酮 92 NOHBrPBrO3NNHO3NON 1 图3重 酒 石 酸 卡 巴拉 汀 的 合 成 路 线(3) 三、卡巴拉汀已有合成线路优劣分析 路线一步收益较理想，酯化收率?85%。不足之处在于起始原料(1)和(5)国内买不到，合成的话，步奏较多。NaH作为缩合剂使用时有一定的危险，一般需要氮气保护。 路线二优点是步奏少，先成酯避免了羟基的保护和脱保护，成酯反应中用碳酸钾代替氢化钠，成本低，安全，易于操作，但反应不安全，提高化合物(9)的投料比可促进反应。缺点是;还原胺化收率不高，先成酯、后胺化使化合物(9)的消耗量增加而提高成本，用氰基硼氢化钠还原氨化成本较高，且不利于环保。 路线三与路线二相似，但引入二甲氨基的方法不同。相比之下路线较长，但每步收益都较高(氨化越80%，其余均在90%左右)且操作易于控制，污染较小。 总结上述3条合成路线，路线三由于原料易得，操作简便，成本较低，收率较高，污染较小，适于工业化生产是目前最新的一条合成路线，也是最好的一条合成路线 四、目标化合物新合成线路设计 Leuckart反应是一种合成叔胺的好方法，此路线利用leuckart反应以间羟基苯丙酮为原料一步合成中间体(5)，单步收率为40.9%(回收产率为78.0%)。然后在于甲乙氨基甲酰氯缩合合成卡巴拉汀。合成反应路线见图4。 ONON NOHClDMF.HCOOHOHON MgCl2.NaHTHF2 图4重 酒 石 酸 卡 巴拉 汀 的 合 成 路 线(4) 五、路线一工艺流程设计及工艺流程操作简述 1、工艺流程设计 本设计的生产工艺的操作方式采用的是间歇操作， 整个工艺总体上分为4个工段，首先成酯，再通过还原、溴化、氨化四个单元反应，和搅拌、抽滤、蒸发浓缩、水洗、干燥、结晶、溶剂回收等一系列单元过程。以方框和圆框分别表示单元过程及单元反应，以箭头表示物料和载能介质流向，该设计的生产工艺流程方框图如下所示: 3-羟基苯乙酮，酸搅拌放冷羟胺，水 饱和N a H C O 3 溶 液 搅拌抽滤蒸发浓缩萃取 加浓HC1 抽滤加人乙醇，15, 的NaOH溶液甲酸，甲醛 析出晶体干燥搅拌加热回流萃取 旋转蒸搅拌提取发浓缩水洗真空干燥 6Nail，THF 卡巴拉汀 2、工艺流程操作简述 将3-羟基苯乙酮，盐酸羟胺，水加入缩合罐(R1101)内启动搅拌，在70-75oC下，滴 加饱和N a H C O 3 溶 液，加完后，升温至75,80?。反应1(5 h(TLC板跟踪检测反应完全)，停止反应，放冷。加人乙醇，15,的NaOH溶液，冰浴下，分批加入A1(N j合金，0(5 h内加完。去冰浴，室温下搅拌1(5h ，抽滤，滤掉罐中固体，滤液旋转蒸发浓缩，加浓HC1调pH 至1左右，以乙醚萃取，水层再以NaHCO3回调pH值至8(4以上，形成粥状物，抽滤，滤液久置，析出晶体。加人甲酸，3 7,的甲醛溶液，搅拌加热回流反应过夜后，旋转蒸发回收甲酸，残留物中加入60ml水，加入 NaHCO调节pH值至8(4以上，用乙酸乙酯萃取，无水Na2SO 4干燥，旋转蒸发浓缩。加人60,的Nail，THF， 充分混和后，加9，室温下搅拌2h，回收THF后，加乙醚提取， 0( 1mol,LNaOH溶液洗涤、水洗，蒸去乙醚，真空干燥后，得产物卡巴拉汀。 五、总结 通过这两个周的学习，学到了不少的知识～通过这次设计对我独自解决问题的能力也有所提高。在整个过程中，我查阅了相关书籍及文献，取其相关知识要点应用到课设中，而且其中有很多相关设备选取可以直接选取，这样设计出来的设备更加符合要求。这次课设的书写中对格式的要求也很严格，在老师的指导下我们按照的格式要求完成课设。这就为我们做毕业设计打下了基础。 因为的知识有限，所做出的设计存在许多缺点和不足，请老师做出批评和指正。最后感谢老师对这次课设的评阅。 参考文献 [1] 李端(药理学(第六版):人民卫生出版社，2008年11月第六版 [2] 蒋咏文，华正茂，谢立华，等(酒石酸卡巴拉汀的合成研究[J](华东师范大学学报(自然 科学版)， 2001，(1):61?5. [3] 龙湘俊.李梦然 酒石酸卡巴拉汀的合成研究进展[期刊论文]-中南药学 2006(5) [4] 冯金.陈卫民.孙平华.FENG Jin.CHEN Wei-Min.SUN Ping-Hua 重酒石酸卡巴拉汀的合 成[期刊论文]- 南方医科大学学报2007,27(2)