静脉营养液

静脉营养液 以下為影響鈣、磷沉澱的因素, 靜脈營養液,添加物的1. 溶液的pH值 在溶液中,磷酸鹽是以三價的磷酸根 3-2-,PO,、二價的磷酸氫根,HPO,和一價44相容性和安定性 -的磷酸二氫根,HPO,存在,如圖一,,這24 3-三個離子會維持一個平衡的狀態,但是PO4財團法人仁愛綜合醫院 要在強鹼,pH值很大時,的情況下才會存在 2- ,所以在PN溶液中只可能以HPO及4--HPO存在,而HPO和鈣離子相對的溶解2424黃柔輔 林俊杰藥師 2-度較大,溶解度為1800mg/dL,但HPO和4 鈣離子卻非常不可溶,溶解度只有30mg/dL前言, 2-,因此HPO較會和鈣離子產生沉澱。根據4 靜脈營養液的添加物,包括電解質、微量 Dunham et al.的研究,在pH值7.4時會有80%元素和維生素,可能產生不相容性的沉澱和各2-的HPO存在,較會和鈣離子產生沉澱,若4組成間的化學反應。在電解質方面最常見的是-pH值下降至5.4時,則有96%的HPO的存(1)24鈣、磷沉澱的問題,而會影響鈣、磷沉澱的(7)在,這樣一來就減少產生磷酸鈣沉澱的機因素有很多,如,pH值、溫度、氨基酸的來源會。所以溶液pH值影響鈣磷沉澱很大,pH、鈣和磷所使用的鹽類…等等。在維生素方面值較低時,發生沉澱的機會也較低。(2)最常見的是維生素C的氧化、維生素 B、1 (3)B的不安定,必須適當的保存,以防止失效2 問題。而微量元素方面也曾報告過有沉澱的問圖一,Speciation of inorganic phosphate in (2,4)題,如iron phosphate salts,還有copper會和parenteral nutrition mixtures(2,5)cysteine產生copper cysteinate的沉澱。因此 ,調配或保存TPN溶液時,需避免這些反應的 2HPO 產生,發揮PN溶液的最高效應。以下會就電34 pH<5.0 解質、微量元素、維生素三方面來討論,考慮 - + 2HPO+ 2H 24它們加入PN溶液的安定性和相容性。 pKa=7.2 22++ 2- 2Ca + 2HPO + 2H2CaHPO? 44 2H(s) 2 (crystalline) A,電解質方面, 所有PN給予必須包括一些必須的電解質2+ + 3- 3Ca+ 2PO + 2HCa(PO4)(s) 432 Reference,Michael C.et. Nutrition 1998; 14(9): 697-706,給予時會考慮病人的狀況、年齡、腎功能和 (amorphous) 其他疾病等因素,但PN溶液可添加多少電解 Reference: Michael C.et.Nutrition 1998;14(9):697-706質,則必須小心。1994年,美國FDA曾經報 導由於磷酸鈣之沉澱,造成2名病患死亡和至 (6) 少2名以上的急性呼吸窘迫症的案例,因此 2. 鈣鹽的種類 在添加電解質時,必須考慮會不會造成沉澱, 無機鈣較有機鈣易產生沉澱。因為一價的離子並不會造成沉澱,而會發生沉澱的 calcium chloride的解離度較有機鈣大,故會是二價或三價的離子,尤其是鈣和磷。而沉澱 產生較多的游離鈣而產生沉澱,而有機鈣中的發生不是在添加的過程,就是發生在調配完 的calcium gluconate和calcium gluceptate解離成後,和時間放置多久有關,,因此必須小心 度相似,所以calcium chloride較calcium 添加的順序和調配後的保存。 (7)gluconate和calcium gluceptate易產生沉澱 。所以,若鈣和磷酸鹽的量已經接近臨界點 較安定的鹽類。 時,可考慮以有機鈣來代替無機鈣。14. 其它因素, 如,鈣的濃度、磷的濃度、其它添加物3. Phosphate的種類 ……等,都會影響鈣和磷酸鹽的溶解度。 使用有機磷酸鹽可避免鈣、磷沉澱的發 生,如,glucose-1-phosphate、glycerophosphate 調配或儲存時需考慮以上這些因素,以避的鈉鹽和arginine glucose -1- phosphate,而且這免鈣和磷沉澱發生。美國FDA甚至建議在給予 (2)些成分和無機磷酸鹽有相當的生理活性。TPN溶液時,為防止沉澱,不管是否添加脂肪 (11) 乳劑,都應使用過濾器。一般而言,二合一4. 氨基酸的來源 溶液,葡萄糖加氨基酸,會使用0.22μm的過 有些氨基酸會和calcium產生可溶性的濾膜,若all-in-one溶液應使用1.2μm的過濾 (8)複合物,complex,,尤其以lysine最多,膜,來過濾大的粒子,預防對病患產生傷害,其它氨基酸如glutamic acid、aspartic acid、降低沉澱的危險性。 arginine和histidine也會,而這些複合反應決 (2)定於pH值。因此,若calcium和氨基酸產B,微量元素方面, 生可溶性的複合物,會減少鈣、磷的沉澱。 在PN溶液中添加微量元素是有必要的, 尤其是長期使用TPN的病患。微量元素包括,5. 氨基酸的濃度 Zn、Cu、Mn、Cr、Se、Mo、Br、I、F等元素 氨基酸會和鈣、磷產生可溶性的複合物,在PN溶液中必須考慮兩方面,(1) 本身元素,氨基酸的濃度較高,會有較高的緩衝容積的安定性 (2) 和其他PN組成物的相容性,但 (9),會減少鈣、磷的沉澱。很可惜的在這方面的資訊並不多。 6. Dextrose的濃度 在大多數的研究中,學者使用原子分光鏡 (9) 葡萄糖濃度越高,會減少鈣、磷的沉澱。,atomic absorption spectroscopy,發現Zn、 Cu、Mn、Cr在室溫中放48小時是安定性和 (2)7. Lipid的濃度 相容的,而且之後可通過0.45μm的Filter 脂質的pH值較高,若加入PN溶液較易。更有長時間研究發現,在特殊的氨基酸下造成鈣、磷沉澱。 ,synthamin,2~6?可放四個月,仍然安定。但(10)8. 添加cystine 是也有報告指出, 在含有足夠濃度的cystine下可以降低(5)1. Cu在含有cysteine的氨基酸中會產生沉澱。PN溶液的pH值,會減少鈣、磷的沉澱。 2. 在PN溶液添加iron也有發生沉澱的報告。9. 調配的順序 在給予高濃度phosphate,經長時間儲存曾發 把磷離子加到氨基酸中、鈣離子加到葡(4)生iron phosphate沉澱,但若使用多層膜的萄糖中再混合,較不易產生鈣磷沉澱。(12)袋子,multi-layered bag,可避免它的發生 (4)(13) 。而iron dextran、ferrous citrate在PN溶10. 溶液的溫度,溫度越高,電解質解離度越 液中是相容的,雖然輸注時間僅18-24小時好,發生沉澱的機會越高。 ,。 (14) 3. 根據Levander的報告,高濃度的vit C會11. 輸注的速度,輸注越慢,易導致沉澱。 還原可溶性的亞硒酸鹽,selenite,變成不溶 性的硒元素,selenium,,而造成沉澱,且一12. 儲存的時間,儲存的時間越長,越易導致 價銅,cuprous,也會催化此反應。但若PN沉澱。 溶液pH值,5.0時,亞硒酸鹽,selenite,就13. 添加鎂離子,鎂會和磷離子形成較可溶、 (15)不會被還原,就不會產生沉澱。因此在臨all-in-one的PN溶液,在2~8?下放置6天仍 (16)床上這並不常發生。 然穩定,而且在正常室內光照下,仍然穩定 雖然微量元素添加在PN溶液的量很少, 超過24小時。 但仍然需要注意它們沉澱而失效的問題,必4. Phytomenadione 避免它們的缺乏。 曾有報告指出,phytomenadione 加入 all-in-one的PN溶液中,至少放置10天仍然C,維生素方面, 安定,但是最好要阻光,因為有報告指出若 一般認為維生素是PN溶液中最不安定的暴露於日光燈下,放置4~5小時會有6~8.5% (22)成分,一般會建議在輸注前才添加或加入PN發生degradation反應。 溶液後須在24~48小時內就開始輸注,因為有 些維生素會有分解,degradation,而失效的問水溶性維生素方面 題,所以必須注意混合後或給藥時的保存。應1. Thiamine 注意阻光、溶液的袋子和輸注設備的材質、儲 Thiamine會發生degradation,如圖二,, pH存的溫度,可避免維生素發生氧化或還原的反值越高時,會增加thiamine的不穩定性,應。 因為thiamine會被分解,特別是PN溶液中 以下就個別維生素做介紹,含有sodium meta-bisulfite,常添加在氨基酸 (23) 中當抗氧化劑,存在,而且發生分解,油溶性維生素 degradation,的比例,決定於meta-bisulfite 1. Retinol 的濃度。因為sulfite會和thiamine反應產生 Retinol是最容易被塑膠製品吸附的維生素pyrimidine和thiazole,此反應的比例隨著pH (23),且發現這和retinol所使用的酯類有關,特值上升而增加,pH6時達到最高值。另外 (3)別是retinol的醋酸酯類,acetate ester,容易,Chen et al 也發現若thiamine暴露在日光 (17)被塑膠製品吸附。Billion-Rey et al.曾報告下8小時,會有26%損失。過,含retinol的棕櫚酸鹽加入all-in-one的PN 溶液,在4?下可放置20天,仍然安定。retinol 圖二,Thiamine degradation pathway也是最容易光敏感的維生素,特別是UV燈 (18) 。PN溶液暴露在日光下2~4小時,可能 (17,19,20) 有90%的失效,日光會加速分解作用 ,因此,應阻光和避免使用polyvinyl chloride (PVC) 材質的材料。 2. Ergocalciferol Ergocalciferol穩定度的資訊很少。Gillis et (21) al報告過,在模擬的輸注下,沒有添加脂 (2)肪乳劑平均有32%的失效。但Dahl .et al報 告過,在模擬狀態下輸注有加脂肪乳劑,卻 Reference,Michael C.et. Nutrition 1998; 14(9): 697-706沒有失效。 3. Tocopherol Tocopherol在PN溶液中似乎相當穩定,2. Riboflavin (17) Billion-Rey et al.報告過 tocopherol不管是 曾有報告指出riboflavin加入all-in-one的 (2)否添加脂肪乳劑,在4?下放置20天仍然穩PN溶液中,在2~8?至少可安定4天以上(2) 定。Dahl et al.報告過 tocopherol 加入。riboflavin也會因為日光而發生分解,只是 較維生素A不嚴重。而且riboflavin會因某些 氨基酸存在而加速分解作用,如methiomine 、tryptophan、proline和tyrosine。總結, 調配或保存TPN溶液,必須注意組成物間 3. Pyridoxine 的相容性和穩定度的問題。防止沉澱、預防對 曾有報告指出,pyridoxine加入all-in-one病患產生傷害,注意PN溶液的保存、預防組 的PN溶液中在20?下至少安定4天。但是成物失效的問題,發揮最好的PN溶液效果,(3)直接光照射也會造成分解。Chen et al 報告提供病患最好的醫療品質。 過,暴露在日光下8小時,會有90%的損失。 References 4. Ascorbic acid 1. Jordan J. Maswoswe, Alphonsus U. Okpara, Ascorbic acid是加入PN溶液中最不安定Margo A. Hilliard. An old nemesis: Calcium and (2)的維生素,ascorbic acid會發生氧化反應phosphate interaction in TPN admixtures. Hosp ,如圖三,,首先ascorbic acid先反應成Pharm 1995; 30(7): 579-580, 582-586dehydroascorbic acid(DHA),此反應是可逆的 ,會被copper和iron所摧化。而DHA仍然 2. Michael C. Allwood, Melanie C. J. Kearney. 有相似ascorbic acid的活性,但第二、三步Compatibility and Stability of Additives in paren- teral nutrition admixtures. Nutrition 1998; 14(9): 驟卻是不可逆的,而且會形成不具ascorbic 697-706 acid作用的產物而失效。決定ascorbic acid發 (2) 3. Chen MF, Boyce W, Triplett L. Stability of B 生分解最主要是氧氣,oxygen,的存在, vitamins in mixed parenteral nutrition solution. 可多使用多層膜的袋子,multi-layered bag, JPEN 1983; 7: 462-4 和減少空氣在PN袋子內來減少ascorbic acid 4. Wan KK, Tsalls G. Dilute iron dextran formulation 的損失。 for addition to parenteral nutrient solutions. Am J 5. Folic acid Hosp Pharm 1980; 37: 206-10 Folic acid可能發生沉澱,尤其在pH值 (24)4.5~5.0以下。曾有報告指出,folic acid在 5. Chatterji DC, Kapoor J. Precipitate in admixtures PN溶液中,在正常的TPN儲存環境下,放of new amino acid injection. Am J Hosp Pharm (25)48小時仍然安定。folic acid和維生素A一1984; 41: 1316 樣,可能會被PVC的袋子吸附,所以避免使 6. Food and Drug Administration. Safety alert: 用PVC的材料或設備。 Hazards of precipitation associated with parenteral 圖三,Ascorbic acid degradation pathwaynutrition. Am J Hosp Pharm 1994;51:1427~1428 7. Dunham B, Marcuard S, Khazaine PG, Meade G, ASCORBIC ACID Craft T, Nichols K. The solubility of calcium and phosphorus in neonatal total parenteral nutrition O 2 solutions. JPEN 1991; 15: 608 DEHYDRO-ASCORBIC ACID 8. Henry RS, Jurgens RW, Stugeon R, Athaniker N, Welco A, van Leuvan M. Compatibility of calcium 2,3-DIKETO-GULONIC ACID chloride and calcium gluconate with sodium phos- phate in mixed TPN solution. Am J Hosp Pharm 1980; 37: 673 THREONIC ACID + OXALIC ACID 9. Poole RL,Rupp CA, Kerner JA. Calcium and phosphorus in neonatal parenteral nutrition solu-Reference: Michael C.et. Nutrition 1998; 14(9): 697-706tions. JPEN 1983; 7: 358 10. Lenz GJ, Mikrut BA. Calcium and phosphate 22. Schmutz CW, Martinello E, Muhlebach S, Satblity solubility in neonatal parenteral nutrient solutions of vitamin K assessed by HPLC in total parenteral containing Aminosyn-PF or TrophAmine. Am J nutrition. Clin Nutr 1992; 12:169 Hosp Pharm 1988; 45: 2367 11. Hanning RM, Atkinson Sa, Whyte RK. Efficacy of 23. Scheiner JM, Araujo MM, DeRitter E. 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