赫赛汀抑制子宫内膜腺癌Ishikawa细胞生长及机制的实验研究

赫赛汀抑制子宫内膜腺癌Ishikawa细胞生长及机制的实验研究 赫赛汀抑制子宫内膜腺癌Ishikawa细胞生长及机制的 实验研究 中国医科大学 硕士学位论文 赫赛汀抑制子宫内膜腺癌Ishikawa细胞生长及机制的实验研究 姓名:李艳霞 申请学位级别:硕士 专业:妇产科学 指导教师:马晓欣 20090401?中文论著摘要? 赫赛汀抑制子宫内膜腺癌细胞生长及机制的实 验研究 目 的 通过体外实验研究赫赛汀对人子宫内膜腺癌细胞增殖及凋亡的影响及 其相关机制。 方法 采用法及流式细胞术检测不同时间、浓度的赫赛汀对人子宫内膜腺癌 细胞增殖及细胞周期的影响;.法检测赫赛汀对./、.蛋 白表达的影响;法检测赫赛汀对表达的影响。 结 果 赫赛汀对人子宫内膜腺癌细胞的增殖具有明显的抑制作用,呈剂量 依赖性尸.;赫赛汀对人子宫内膜腺癌细胞周期的影响,随 着药物浓度的增加,期细胞分布明显减少,期细胞分布明显增加,期细胞分 布明显增加,细胞凋亡率增加,各周期间比较差异具有统计学意义.; 赫赛汀能降低./、.蛋白及的表达,呈时间与剂量依赖性尸. 。 结论 赫赛汀能够有效抑制人子宫内膜腺癌细胞的生长,这种作用可能是通过 调节./蛋白的表达,降低的表达而实现的。 关键词 细胞,./,.,英文论著摘要 赫赛汀, ”’ ?’’一一 .; 一/ 、 . ? .;,; ?/ ... .? ? , 一/./ 一, ?英文缩略语? 中国医科大学研究生学位论文独创性声明 本人申明所呈交的学位论文是我本人在导师指导下进行的研究工 作及取得的研究成果。据我所知,除了文中特别加以标注和致谢的地 方外,论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果,也不包含 为获得我校或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料,与我一同 工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并 表示谢意。 申请学位论文与资料若有不实之处,本人承担一切相关责任。 论文作者签名: 蕉塾整 日期::』:丝 中国医科大学研究生学位论文版权使用授权书 本人完全了解中国医科大学有关保护知识产权的规定,即:研究 生在攻读学位期间论文工作的知识产权单位属中国医科大学。本人保 证毕业离校后,发表论文或使用论文工作成果时署名单位为中国医科 大学,且导师为通讯作者,通讯作者单位亦署名为中国医科大学。学 校有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘,允许 论文被查阅和借阅。学校可以公布学位论文的全部或部分内容保密 内容除外,以采用影印、缩印或其他手段保存论文。 论文作者签名: 蕉堑霞 石吟狄 指导教师签名:?论文? 赫赛汀抑制子宫内膜腺癌细胞生长及机制的实 验研究 刖 肓 子宫内膜癌足常见的妇科恶性肿瘤之一,占女性牛殖道恶性肿瘤的%一%, 其中子宫内膜腺癌大约占子宫内膜癌%~%,近年来其发病率呈明显上升和年轻 化趋势,死亡率高,危害性大【,目前子宫内膜癌的机制研究仍是热点问题,研究 发现子宫内膜癌有两种类型,一种为雌激素依赖型型子宫内膜癌,一种为非雌激素 的病人为雌激素依赖型子宫内膜癌,其 依赖型型子宫内膜癌,临床大约有% 癌变的组织中雌激素含量明显高于外周血中雌激素水平【、】,推测癌变组织内可能存 在雌激素特异性合成机制,促进肿瘤细胞的恶性增殖,但其具体的机制尚不清楚。因 此,探明子宫内膜癌变组织中雌激素自分泌的机制对进一步明确子宫内膜癌的发病机 理具有重要的意义,也可为该疾病的治疗提供新的思路。 本研究以中等程度表达./的子宫内膜腺癌..细胞株为研究对象, 采用、.及流式细胞仪等技术检测不同时间、浓度的./的特异 性抑制剂.赫赛汀作用于细胞后细胞增殖、细胞中./蛋白表达、细胞 上清中的表达变化以及细胞周期及凋亡的变化情况,旨在阐明赫赛汀对人子 宫内膜 癌细胞的体外抑制作用及/与雌激素合成的关系,为赫赛汀应用于子宫内膜 癌的治疗提供科学的理论基础及实验依据。 材料与方法 一、实验材料 一实验对象 细胞株由北京大学病理牛理教研室提供。二主要试剂与仪器 达趔皇邀銎 .塞遂 赫赛汀纯品 上海罗氏公司 培养基 美国 公司 胰酶 美国公司 美国公司 ./一抗 武汉博士德公司 .一抗 美国 公司 鼠抗人多克隆二抗 北京中山牛物技术有限公司 美国公司 美国公司 美国公司 孵箱 美国公司 流式细胞仪 美国 公司 羞国?塑曼墨堡公司 基数垦曼?达刻盒 二、实验方法 一细胞培养 将细胞株置于含%胎牛血清、/青霉素、蚓链霉素的 培养液中,、%、饱和湿度的培养箱中培养,使其贴壁生长, 天用.%胰蛋白酶消化次,取对数生长期细胞进行实验。 二比色实验 取对数生长期的细胞,以每孔×个接种于孔细 胞培养板中培养小时,待细胞贴壁后进行试验。实验组中分另含 /, /的赫赛汀培养液,阴性 /,/,/,. /,. 对照组含细胞加入无药物的培养液,空白对照组中只加无细胞无药物的培养 液。将按 上述方法给药的培养板分别培养后,吸去上清液,每孔加入 /继续培养后,吸去上清液,加入 ,振荡,用酶标仪测定各孔吸 光度值,计算不同浓度的赫赛汀对细胞增殖的抑制率。细胞抑制率.实验 %。 组值/对照组值 三流式细胞仪检测细胞周期的分布变化 取对数生长期的细胞,实验组分别加入含终浓度为,, /赫 赛汀的培养液,对照组加入不含赫赛汀的等量培养液,培养时; 以及实验组加入 /赫赛汀的培养液培养、、小时。收集细胞, 碘 以%乙醇固定,加入 /,置于。水浴后以 化丙啶 /染色,置暗处后上流式细胞仪检测细胞周期比例。 一蛋白的 四蛋白印迹.法检测旺/、 表达 收取按上述方法培养后的细胞,分别加入细胞裂解液冰上裂解,提取总蛋 白,根据蛋白质的相对分子质量制备十二烷基硫酸钠.聚丙烯酰胺凝胶,常规 电泳后 电转移至硝酸纤维素膜上,%的脱脂奶粉中封闭,加入一抗,洗膜,加 二抗,洗膜,?孵育,显色法显色,以同一张膜上肌动蛋白. 为内参照进行比较,以确保每孔上样蛋白量一致,./、.的蛋白表达 水平以./、./.值表示。 五方法检测的表达变化情况 收取按上述方法培养后的细胞上清液,检测的表达变化,具体步骤按说 明书操作。 六应用统计学方法比较.和/蛋白以及在不同浓 度、不同时间点的赫赛汀作用后其三者是否具有正相关关系 以此验证./作为上游基因丰导其下游.的蛋白表达,进而促进雌激 素的分泌,加速雌激素依赖性肿瘤的发展。 三、统计学方法 采用.统计软件,计量资料以?表示,多组均数间比较采用单因素方 差、析因设计。 结果 一、赫赛汀作用后细胞增殖的抑制率 匕色法检测显示,赫赛汀浓度为. /,作用时间为时,细胞的抑 制率.%,随着药物浓度的增加,细胞增殖的抑制率逐渐降低,各浓度间比较, 差异具有统计学意义.,赫赛汀对细胞增殖的抑制作用呈剂量依赖 见表。 关系, 二、不同浓度的赫赛汀作用于细胞后细胞周期分布 流式细胞仪检测结果显示,低浓度/的赫赛汀可轻度减少期细胞 分布,增期分布,对细胞有轻度的诱导凋亡作用.%;随着药物浓度的增加, 期细胞分布明显减少,期细胞分布明显增加,期细胞分布明显增加,细胞凋亡 率增加,各周期问比较差异具有统计学意义.,浓度与周期分布之间有交 互作用.,浓度与凋亡率之间有正相关关系.,见表。 三、不同时间点的赫赛汀作用于坌胞后细胞周期分布 流式细胞仪检测结果显示,赫赛汀作用小时后可轻度减少期细胞分布,增 加期分布,对细胞有轻度的诱导凋亡作用.%;随着作用时间的延长,期细 胞分布明显减少,期细胞分布明显增加,细胞凋亡率增加,各周期间比较差异 具有 统计学意义.,时间与周期分布之间有交互作用.,浓度与凋亡 率之间有正相关趋势.,见表。 四、赫赛汀作用后.垒胞/、蛋白及的表 达变化.法及法检测结果显示,收集对照组和不同浓度及不同作用时 间组相同数量的细胞,随着作用浓度增加及作用时间的延长,在细胞凋亡率 逐步上升 的同时,一/、.蛋白及的表达量发牛相应变化,呈现明显的递减趋势, 空白对照组与各浓度组及各时间组的表达量问比较差异有统计学意义.,见 表。 论 讨 是一种人源化单抗,是第一个用于治疗肿瘤的分子靶向药 赫赛汀 物,其作用靶点为./基因表达蛋白的胞外区部分,与./特异性结合,使 ./蛋白受体的内分离和降解加速,阻止一/异源二聚体形成;对整个 ./网络的生长信号传递起拮抗作用,阻断配体介导的细胞牛长信号的转导 一、赫赛汀对人子宫内膜腺癌‘细胞增殖与凋亡的影响 在近来的实验研究和临床试验中已发现.对多种类型有./基因 ,./基因在鼻咽癌有高表达【 ,体 高表达的肿瘤细胞生长有抑制作用【 外实验表明赫赛汀对./基因蛋白高表达鼻咽癌细胞株具有生长抑制作用,也 有将赫赛汀应用于乳腺癌、肺癌细胞的研究,能够诱导./过表达 乳腺癌细胞发牛凋亡,并导致期阻滞【】,本研究采用不同浓度及不同时问点的赫赛 汀作用于细胞,应用匕色法、流式细胞仪在不同浓度、不同时间点下观 察其对细胞生长的抑制作用,结果显示,赫赛汀对人子宫内膜腺癌细胞的增 殖具有明显的抑制作用,随着药物浓度的增加,其抑制作用逐渐增强。同时,赫赛汀 能明显抑细胞的周期转换,使细胞停滞在期,阻碍/期的转换,阻止 合成,从而阻碍了细胞的分化和进展,通过影响肿瘤生长的动力学因素促进细 胞发牛凋亡,这与既往研究的赫赛汀作用于鼻咽癌等细胞后,导致期阻滞不相符 合,此误差可能是与细胞种类及./表达程度有关。 二、赫赛汀对/所介导的信号传导通路的影响 /是由原癌基因..编码的具有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白,属表 皮生长因子受体家族成员,其受体二聚体化可诱导酪氨酸激酶活化,从而激 发细胞内信号级联反应激活下游信号分子【.】,自/被发现起,就因其与肿瘤 的发生、发展的关系密切而倍受重视,它与其他家族成员形成一个广泛的信号网络, 增强肿瘤细胞的增殖、抑制凋亡、促进肿瘤细胞的迁移【’】,对子宫内膜的前列腺 素,研究【】发现:通过增内膜基质细胞为水 平诱导芳香化酶活性,足雌激素合成的限速酶,其编码基因是为基因, 。 该基因的表达调控在雌激素合成中具有重要的作用【 研究发现子宫内膜癌 细胞中基因的启动子是启动因子,它受到/信号的调控,高浓度 的可以激活核蛋白也进而活化启动因子,使过表达【】。等 研究发现:在雌激素依赖的乳腺癌细胞中可以增加细胞中剐岬的水平,通过 /信号通路刺激乳腺癌细胞中的表达活性增高,使癌变组织中雌 激素合成增多,因此与雌激素合成有关【 。环氧化酶是前列腺素合成过程中的 重要限速酶,.在大多数正常组织中不表达,但在细胞受到各种刺激如炎症因子、 ,参与炎症过程和肿瘤的发生。近年生长因子、促癌剂等的诱导下迅速合成 来环氧 合酶..与之间的关系受到关注,研究表明.可以通过影响 的合成间接调控的表达,在雌激素依赖的乳腺癌细胞中.的表达与 的表达呈现正相关性。因此,.//信号通路在雌激素依赖 性疾病中具有重要的作用,可能参与了癌变组织中雌激素自分泌的调节机制,而. 在子宫内膜癌中表达增高,有促进癌细胞增殖和血管生成的作用【,及 的报道【, 胞膜的./是./传递细胞增殖信号的主要功能形 式。发现/可以通过磷酸肌醇.激酶 ,./丝.苏氨酸激酶途径调节.的表达【】。此外,等发 现在乳腺癌..、和卵巢癌.细胞系中,./分子可 进入细胞核内作为转录因子与.基因肩动子区特定序列结合形成复合物,促 进 .的转录。等【研究发现/.一癌基因可诱导.表达, 进一步研究发现,./的酪氨酸激酶活性对.的转录激活是必需的【】。因 此我们猜测./是.//信号通路的上游调控分子。近年来有 许多文献报道了/在子宫内膜癌组织中存在过表达的现象,并且与肿瘤的恶 性程度相关【也,这提示在子宫内膜癌的发病过程/与雌激素之间可能存 在某种关联,但其确切的作用及机制尚不清楚,最近文献报道,/蛋白在人 的卵巢癌、乳腺癌、结肠癌等多种肿瘤细胞中均有表达,研究发现,赫赛汀能 够抑制 高表达的乳腺癌细胞的生长,同时抑、.及的活性【。通过 . 反义药物下调.的表达也有不少报道“,但有关赫赛汀对子宫内膜癌细胞的抑 制作用报道较少。 本研究采用不同的实验方法检测不同浓度、不同时间点的赫赛汀药物作用后 细胞中/、.蛋白及的表达情况,以验证赫赛汀可以通过抑 锘/,进而阻断由/介导的.//信号通路调节雌激 素,抑制子宫内膜的生长,赫赛汀作用后,./、.蛋白表达及表达均 下降,且三者存在正相关关系,三指标之间总体差异具有统计学意义., 结果表明,赫赛汀在促进子宫内膜腺癌细胞凋亡的过程中,通过下调/、 .蛋白及的表达而诱导肿瘤细胞凋亡的发生。表,不同浓度的赫赛汀对细胞增 殖的影响% 各浓度间比较有统计学意义,.,. 表,不同浓度的赫赛汀作用小时后对细胞周期及凋亡率的影响 . . .?. . . / . 。 .?. .?. / . . .?. . . / 采用析因设计的方差分析 表.不同时间点赫赛汀作用于细胞后对细胞周期及凋亡率的影响 表,不同浓度、不同时间点的赫赛汀作用于后对/蛋白表达的影 响? 浓 度 塑型也坠 垒堕臣尘坠 理塞堂拯 婴型坐垦 .?. / .?. .?. .?. .?. .?. . .?. .?. .?. 口王疆皿五日 霎: 髂“黧鬻薰:嚣挫墓 小时曲对照组薰 ;虻熏 /赫赛汀小时对细胞周期的影响日。菽:。 酞 %: 》黾 ’ /赫赛汀鸫小时对细胞周期的影响 ? 。 ‘,一 图.?浊检畏峙奔赛汀作用后./蛋白的表逃 ‘ 目髓 ;器葛:嚣檑 ~ ::葛:嚣福 小时 ? 图.法检测赫赛汀作用后蛋白的表达结论 .赫赛汀对人子宫内膜腺癌细胞有明显的的抑制增殖、促进凋亡作用。 .赫赛汀能够抑锘./、.蛋白的表达,进而下调的表达,促进子 宫内膜癌细胞的凋亡。 ?本研究创新性的自我评价? 首次将赫赛汀作用于子宫内膜癌细胞,检测其对细胞周期的调控及其对 ./、.蛋白的表达以及表达的影响。 ?参考文献? 乐杰,谢幸,丰有吉.妇产科学北京:人民卫生出版社,,。. , ,? . . . ,,: . , ,、‘ . ,,:. ? , , . , . ,,: .. . . 。 , :? , ? ., : . : . . ,/,. ,, :. 只 ,, .】. ,:?.,, : . ? 【】. . 顾康生,吴秋良,管忠震,等./基冈在鼻咽癌中的表达及其临床意义【】.癌 症,, :?. 李红智,郑易,林鹏,等.赫赛汀诱导乳腺癌细胞凋亡及对其细胞周期的影响. 基础医学与临 床,,:..: , , , .,,: .. , . / ,,:..也. . , , , :? . . , , . ,:. , , ,. . ,,:?. . ,, .?. :. . , , ,. ,:., , , . , ,:. , , , . 】. ,,:?. , , 。. ,,:?. .一 , , ,【】. ,,:?. ., , , ? ,, , , , 】. :?. /, , , . . , 一一. ,: , , , . 】. ,,:?., , , . .,,:. . , , , :一..,, ,, . // :?., , ,;. . ?. , : , , ., , 一 【】. ,,:. . , , ,,:. 【】.?综述? 赫赛汀: 对肿瘤细胞的凋亡及与 雌激素依赖?生疾病的机制研究 子宫内膜癌是常见的妇科恶性肿瘤之一,发病率仅次于子宫颈癌,占女性生 殖 道恶性肿瘤的%%,其中子宫内膜腺癌大约占子宫内膜癌%~%,近年来其 发病率呈明显上升和年轻化趋势,死亡率高,危害性大【】。研究发现子宫内膜癌有两 种类型,一种为雌激素依赖型型子宫内膜癌,一种为非雌激素依赖型型子宫内 膜癌,临床大约有%的病人为雌激素依赖型子宫内膜癌【.】,目前对子宫内膜癌的机 制研究仍是研究的热点问题。 对子宫内膜的前列腺素,研究发现【】:通过增 内膜基质细胞内水平诱导芳香化酶活性,但,不能诱导正常内膜基 质细胞的芳香化酶活性,这是刺激转录因子.和抑制转录因子.竞争芳 香化酶启动子的同一结合位点的结果,.在正常和异位内膜中均有表达,而 .只在异位内膜中表达,并且.与肩动子的结合能力比.强,因此, 在异位内膜组织中.与启动子结合,启动转录,而在正常内膜了. 占据相同的结合位点,抑制基因转录。可见,内膜中.的异常表达,克 服了.抑制转录的作用,导致局部转录表达,而基因是芳香化酶.的编码基因。 研究表明,是雌激素合成的限速酶,其编码基因是为基因,该基 因的表达调控在雌激素合成中具有重要的作用【】。近年的研究表明:基因的表达 具有组织特异性,取决其不同的启动子序列及上游的调控基因,由于受组织类型和内 分泌环境的影响,上游的调节基因可以结合不同的核蛋白来调控基因的表 达。 因此,基因产物的含量、活性及其最终发挥的作用同样具有组织特异性‘’。 研究发现子宫内膜癌细胞基因的启动子是启动因子,它 受至/信号的调控,高浓度的可以激活核蛋白进而活化启动因 子,使过表达副。等研究发现:在雌激素依赖的乳腺癌细胞中可 以增加细胞中的水平,通过/信号通路刺激乳腺癌细胞中 的表达活性增高,使癌变组织中雌激素合成增多,因此与雌激素合成有关‘。 环氧化酶是前列腺素合成过程中的重要限速酶,已发现有两种同工酶和 .。.被认为是“看家基因’’,在大多数正常细胞中都呈稳定表达,与正常的 生理功能有关,如保护胃粘膜和维持肾脏的正常血流量等。目前认为.基因定位 于号染色体.~.上,长约.,由个外显子和个内含子构成,其 转录产物长约.。.在大多数正常组织中不表达,但在细胞受到各种 刺激如炎症因子、生长因子、促癌剂等的诱导下迅速合成,参与炎症过程和肿瘤的发 生【 ,,.在许多肿瘤中过度表达,其中包括胃肠道肿瘤、前列腺癌、肺癌、乳 腺癌等【】 一促肿瘤作用机制 、.与癌基因和抑癌基因,.表达肯定与表达相关,一的表 达还可能与抑癌基因的突变有关。 、.促进增殖、抑制凋亡。 、.促进肿瘤血管牛成。 、.抑制机体免疫功能。 、.与肿瘤的转移,实验表明.催化产生的前列腺素类可以促进肿 瘤浸润和转移,其浸润性增加与膜型.金属蛋白酶一和金属蛋白酶 的活化有关【】 近年来环氧合酶..与之间的关系受到关注,研究表明可 以通过影响的合成间接调控的表达,在雌激素依赖的乳腺癌细胞中 ,的表达与的表达呈现正相关性。因此,.//信号 通路在雌激素依赖性疾病中具有重要的作用,可能参与了癌变组织中雌激素 白分泌的调节机制。 .的表达调控主要在转录水平上,即细胞在受到内外的各种刺激后,经过一系 列的信号转导促进.转录,诱导.的表达。而.在子宫内膜癌中表达增 高,有促进癌细胞增殖和血管生成的作用【 , 等【研究发现/ ..癌基因可诱导.表达,./是一种具有酪氨酸激酶活性的跨膜 糖蛋白,分子量为 ,故又称 蛋白,其活化可传递增殖信号从而促进细胞增殖 生长,及的报道【 胞膜的./是./传递细胞增殖信 号的主要功能形式。发现/可以通过磷酸肌醇.激酶 . ,./丝.苏氨酸激酶途径调节的表达【】。此 外,等发现在乳腺癌..、和卵巢癌.细胞系中,/ 分子可进入细胞核内作为转录因子与.基因启动子区特定序列结合形成复合 物, 促进.的转录。进一步研究发现,.的酪氨酸激酶活性对.的转录激活是 必需的】。因此我们猜测是.//信号通路的上游调控分子。 /是由原癌基因.编码的具有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白,属表皮 生长因子受体家族成员,其受体二聚化可诱导酪氨酸激酶活化,从而激发细胞 内信号级联反应激活下游信号分子【’。刍/被发现起,就因其与肿瘤的发生、 发展的关系密切而倍受重视,它与其他家族成员形成一个广泛的信号网络,增强肿瘤 细胞的增殖、抑制凋亡、促进肿瘤细胞的迁移.。近年来有许多文献报道了/ 在子宫内膜癌组织中存在过表达的现象,并且与肿瘤的恶性程度相关【’,这提示在 子宫内膜癌的发病过程中/与雌激素之间可能存在某种关联,但其确切的作用 及机制尚不清楚。 /是原癌基因,定位于染色体。属于表皮牛长因子受体家 族,也称为..家族,其在细胞信号转导中发挥重要作用,是细胞牛长、分化及 存活的重要调节者。能在肿瘤细胞膜表面表达,可作为肿瘤转归的标志之一, /过度表达也增加了癌细胞的转移能力【】。许多报道显示./的过表达可 出现于多种上皮源性肿瘤,如乳腺、肺、前列腺、胰腺、卵巢、子宫等【’】研究表明‘:./是乳腺癌的预测因子,./过度表达在乳腺癌 细胞的增殖方面起重要作用。长期的临床观察发现./过度表达的乳腺癌对放 疗及内分泌治疗不敏感,对传统化疗药物易产生耐药性。这些因素导致长期以来对该 病治疗效果欠佳的原因。 赫赛汀是一种人源化单抗,是第一个用于治疗肿瘤的分子靶向药 物,其作用靶点为./基因表达蛋白的胞外区部分。其主要机制为:? 与./特异性结合,使./蛋白受体的内分离和降解加速,阻止./ 异源二聚体形成;?对整个./网络的生长信号传递起拮抗作用,阻断配体介 导 的细胞生长信号的转导【卜;?通过作用增强免疫细胞攻击和杀伤肿瘤靶细 胞的能力;?下调血管内皮因子和其他血管生长因子【】。在近来的实验研究 和临床试 验中已发现对多种类型有./基因高表达的肿瘤细胞生长有抑制作用 ~ 顾康牛等人刀探讨对./基因高表达鼻咽癌细胞株生长的影 可抑制高表达./基因鼻咽癌细胞株的生长,并 响及机制,结果显示 诱导细胞凋亡的发生。 管忠剧 】对./基因蛋白高表达的鼻咽癌荷瘤裸鼠肿瘤生长 的影响。用鼻咽癌.细胞株接种于裸小鼠右腋下建立./基因蛋白高表 达的裸鼠移植瘤模型。将己构建模型的裸鼠只随机分为组,每组只,分别设阴 性 和阳性对照两组, /和/两实验组,以观察对移植瘤 体内生长的影响。结果显示用处理后的裸鼠移植瘤肿瘤体积均低于阴性对 照组,其中 /剂量组与阴性对照组相比有统计学差异.,但无量效关系。 目前主要用于治疗./性的乳腺癌病人,既可以用 于单药治疗,也可以与化疗药物如紫杉醇、蒽环类等联合应用,多项随机多中心临床 试验证明,单药治疗对晚期乳腺癌的有效率超过%,而临床受益率疾病 好转或稳定达%。与紫杉醇类药物联合一线治疗晚期乳腺癌,肿瘤的有效缓解率 高达%,与单独用化疗药物组比较,疾病进展期推迟倍以上,这将显著延长患者生 而且该药副作用小,无脱发及明显的血液系统副作用和胃肠道不良反存期, 应。研究 表明,具有剂量依赖和非线性药代动力学特征,摄入后组织分布广泛,肿瘤 组织呈特异吸收。参考文献 乐杰,谢幸,丰有吉.妇产科学北京:人民卫生出版社,,. . , , . . . ,,: . , ,、‘. , :. ,. , , , . ,,:?. .?. ,, :., , .,. :?., . . , ,,:?. . , , ,. ’,:., , , . ., ,:?. , , , . 一 【】. ,,:., 【】. , , . , , :?.? , , . ,, 】. :. ., , , , 】.?,:?. . . :,,, 【】. ,,: ,,, . 一 . ,,:, , , . 【】. ,,:?. ., , , ?,,【】. :. . , , , ? ,, , , , 【】. : .. / , , , .一. ,, ?一 : , , 。. . ,,::, , , . .?,,: ?. , . /. , ,:.毪. , , , :. . , , :?. , / . , , . , , / :?. , , , ., . :?.., , , : ~ . .,,. , ? 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