视网膜双极细胞_神经元信号整合的研究模型

视网膜双极细胞_神经元信号整合的研究模型 视网膜双极细胞 ———神经元信号整合的研究模型 杜久林杨雄里 ( ) 中国科学院上海生理研究所 ,中国科学院神经生物学开放实验室 ,上海 200031 摘要 神经元信号整合是神经网络的功能基础 ,目前正成为神经科学中的一个研究前沿. 本文结合视网膜双极细胞的形态和功能特性 ,论述了这些细胞的被动膜和主动膜特性 ,其突触输 入的时间和空间分布 ,并分析了在不同视网膜适应状态下其信号整合的特点. 所有这些资料 明 ,双极细胞可以作为研究神经元信号整合的良好模型. 关键词 视网膜双极细胞 神经元信号整合 神经网络 被动膜特性 主动膜特性 分级电位 在神经系统中 ,神经元处在复杂而有序的神经网络中 ,每个神经元都与其他许多神经元形成数以千计的突触联系. 在每一时刻 ,神经元接受众多信号输入 ,形成一个复杂的突触活动的 时空图谱. 这些突触输入经整合后形成神经元的输出信号 ,并由其轴突传递给后一级神经元. 神经元信号整合的涵义是 :神经元如何将这大量的同步和/ 或异步的 、具有不同时空分布的突触前输入信号整合成单一的输出信号 . 信号整合反映了神经元的整体性功能 ,是神经网络的 功能单位. 神经元信号整合 ,不仅取决于神经元本身的生物物理和生理等特性 ,也取决于神经元所在 1 的神经网络的特性,包括神经元的被动膜特性 、主动膜特性 、突触前神经元和突触传递的特 点 、神经元的形态特征 、突触活动的空间和时间分布 、神经网络的背景活动等 . 正是由于信号 整合涉及神经元的多种功能侧面 ,是发生在神经元中的众多分子事件的综合体现 ,因此 ,对它 ( 的研究具有相当的难度和复杂性. 先前的工作主要集中在研究神经元功能的若干侧面 如单 2 ,3 ) 个突触部位 事 件 , 突 触 联 系 , 突 触 信 号 的 被 动 膜 传 导等 , 以 及 某 些 细 胞 模 型 的 信 号 整45 合. 近年来 ,随着研究结果的不断积累 ,同时由于树突钳位技术的出现,使人们对树突膜 6 特性对突触信号调制的认识产生了根本性的变化,从而有力地推进着神经元信号整合的研 究 . 目前 ,这类工作集中在以动作电位为信号的神经元上 ,包括海马 CA1 和 CA3 区的锥体细7 , 89 10 胞、新皮层的锥体细胞和嗅球僧帽细胞. 本文根据脊椎动物视网膜双极细胞的特点 ,从与信号整合相关的多个侧面 ,探讨其作为研究信号整合的细胞模型的潜在价值. 特别是双极细胞以分级电位为信号 ,对它的信号整合的 研究 ,将为阐明神经系统的信息加工提供进一步启示. 1 双极细胞的特点 双极细胞是脊椎动物视网膜的第二级神经元 ,处于直接的视通路中 ,在视觉信号加工中占 11 12 据重要的地位. 首先 ,它把视觉信号分流为给光信号和撤光信号; 其次 ,它是整个视通 12 路中第一类具有中心2周围拮抗式同心圆感受野的神经元. 这两种功能特征是许多高级视 觉13 () 功能 如亮度对比 、边缘增强的基础. 更重要的是 , 它对神经信号的处理有其独特之 14 处 . 一方面 ,它以宽信道 、高容量的分级电位方式 ,整合来自光感受器的信号 ;另一方面 ,它 在与神经节细胞的突触传递中 ,将分级电位信号进一步转变为动作电位. 因而 ,研究视觉信号 在双极细胞中的整合机制是了解视觉功能的一个关键.11 () 双极细胞接受的突触输入层次清晰见图 1. 在外网状层 ,双极细胞的树突接受来自 ( ) ( ) γ光感受器谷氨酸 GLU能的突触输入 ,同时接受来自2氨基丁酸 GABA能的水平细胞和甘氨 ( ) () 酸 GL Y能/ 多巴胺 DA能的网间细胞的突触输入 . 在内网状层 ,双极细胞在通过其轴突终末 将信号传递给神经节细胞和无长突细胞的同时 ,接受来自 GABA 能/ GL Y 能的无长突细胞和甘 ( ) () 氨酸 GL Y能/ 多巴胺 DA能的网间细胞的输入. 此外 ,有证据显示 ,双极细胞的轴突上 ,也存 15 在抑制性的突触输入. 这种多层次的突触输入 ,为研究不同部位的突触信号的整合提供了 一个良好的模型. () 图 1脊椎动物视网膜细胞组构模式图 引自文献 11 , 已做修改 ( ) ( ) PHR Glu ———Glu 能 光 感 受 器 ; HC GABA ———GABA 能 水 平 细 胞 ; BC( ) ( ) ( Glu———Glu 能双极细胞 ; IPC Gly/ DA———Gly 能/ DA 能网间细胞 ; AC GA2 ) ( ) BA/ Gly———GABA 能/ Gly 能 无 长 突 细 胞 ; GC Glu———Glu 能 神 经 节 细 胞. ONL ———外核层 ; OPL ———外网状层 ; INL ———内核层 ; IPL ———内网 状层 ; GCL ———神经节细胞层 11 双极细胞具有明显的形态特征. 其胞体的一端为轴突 ,另一端为树突丛. 与中枢神经 元相比 ,其突起短 、分支少 ,有利于在胞体上记录和分析远端突起上的突触信号. 视网膜中至 11 少存在 4 种功能不同 、形态各异的双极细胞. 而且 ,在同种功能类型中 ,还存在大量形态不 同的双极细胞 . 例如 , 在大鼠视网膜同一部位上 , 至少存在 5 种形 态 相 异 的 撤 光 型 双 极 细 16 胞;而在视网膜的不同部位 , 同种形态的双极细胞的树突和轴突在长度上存在很大的差17 ,暗示它们在信号整合能力上有所不同. 这种多样性为细胞形态 、功能和整合特性的相异 关研究创造了有利条件. ) 双极细胞以分级电位进行突触传递 ,具有以下特点 : 1不存在最终的信号整合部位 ,每 ) 个在电紧张性扩布范围内的突触信号对细胞最终的输出信号都有一定的贡献 ;2被动膜和主 ) 动膜特性直接影响双极细胞分级电位的上升相和下降相的时程 ,调制其信号输出 ;3轴突上 的电压门控离子通道不仅具有易化信号自胞体向轴突末梢电紧张传递的功能 ,还对信号作进 ) 一步整形 ,而轴突末梢上的反应才是其最终的输出信号 ;4双极细胞的持续性突触后电位较 瞬变型电位具有更宽的时域 ,有利于细胞对在不同时间 、不同亚细胞部位上发生的突触信号作 18 时间和空间的整合. 从信息学角度分析 ,分级电位的信息传递速率约为 1600 比特/ s ,而动 19 作电位只有 300 比特/ s 左右. 2 双极细胞的被动膜和主动膜特性 20 被动膜特性决定了神经元对神经信号的传导能力. 它包括 3 个方面 : 细胞膜电阻率 ( ) ( ) ( ) R,细胞浆电阻率 R和细胞膜电容率 C. 这 3 个特性决定了反映细胞整合能力的空间 mi m (λ) (τ) 常数 和时间常数 . m (神经元细胞膜均由双层磷脂构成 ,厚度相近 ,细胞桨成份也相似 ,因而各种神经元 包括双 20 2 ) μΩ极细胞的 C和 R相近,分别约为 1F/ cm和 100 c?m. 但由于各种神经元细胞膜上的 m i 非门控离子通道的密度和/ 或性质不同 ,因而它们的 R存在显著差异 ,这也是不同的神经元m 21 信号传导和整合能力差异的原因之一. 此外 ,有证据表明 ,神经元不同亚细胞部位膜成份 22 是不均一的,提示被动膜特性在亚细胞水平上存在差异. 2 Ωλ 双极细胞的 R估计约为 50000 c?m. 此外 ,双极细胞形态上的多样性 ,提示它们的 m τ和/ 或 存在差异 ,这种差异使它们的对光反应可能具有完全不同的时间频率和空间频率成 m 份 ,来分别介导不同时空域的视觉信号. 有工作表明 ,视网膜不同部位的神经节细胞确实具有 23 不同的时间和空间频率响应. 细胞的主动膜特性指的是细胞膜上的电压门控离子通道的特性. 通道状态的改变将调制 24 邻近的突触信号的幅度和时程,也将引起 R瞬时的变化 ,从而导致神经元传导能力的改 m 25 变,并进而影响神经元对突触信号的整合. 树突上的离子通道对突触的可塑性 、树突上动 26 作电位的产生 ,以及动作电位向树突的逆向传递也具有重要作用. 进而 ,电压门控离子通 道对神经元 信 号 整 合 能 力 的 影 响 不 仅 取 决 于 通 道 的 类 型 , 也 取 决 于 通 道 所 在 的 亚 细 胞 部27 位. 电生理和药理的实验结果均已表明 ,在双极细胞上存在延迟整流钾通道 、瞬变型钾通 道 、L 型钙通道 、N 型钙通道和内向整流非选择性阳离子通道 ,且 L 型钙通道只存在于轴突末 28 , 29 梢上. 此外 ,免疫组化研究显示 ,钾通道的几种亚基选择性地分布在给光型双极细胞的 不同亚细胞部位 ,其中 KV1 . 1 亚基在树突和轴突上均有表达 , KV1 . 2 主要集中在轴突上 , 而 30 KV1 . 3 则集中在树突上. 目前的问题是 ,对电压门控离子通道的亚细胞分布的研究还很有限 ,尚没有工作将双极细 胞上的电压门控离子通道与其对光反应特性联系起来 ,因此 ,并不清楚这些通道在双极细胞的 信号整合中所起的作用. 双极细胞 ,尤其是撤光型双极细胞 ,其对光反应的上升相快达 5,10 31 τms ,但双极细胞的 值为 20,50 ms,这一差别提示 ,必定有电压门控离子通道介入了细胞 m τ的对光反应 ,从而加速了反应的上升相 ,使其脱离 的限制 ,而变得更快. 此外 ,根据双极细 m 32 胞的膜电位水平和对光反应的大小 ,以及各种离子通道的激活和失活电压范围,可以推测 , N 型钙通道和钾通道调制了给光型双极细胞对光反应的上升相 ,而内向整流非选择性阳离子 通道调制了撤光型双极细胞对光反应的上升相. 细胞模拟研究进一步提示 ,延迟整流钾通道 33 具有调节光感受器 ———双极细胞的突触增益和反应速度的功能. 3 双极细胞突触输入的空间和时间分布 每个神经元都接受大量的兴奋性和/ 或抑制性突触输入 ,由于它们的突触性质不同 ,并且 所在的空间位置和活动时间顺序不同 ,它们对神经元输出信号的贡献也就不同. 在海马锥体 细胞上的研究发现 ,树突上的抑制性突触和胞体上的抑制性突触具有显著不同的生理功能 ,前 34 者抑制了树突上钙依赖性动作电位的产生 ,而后者则抑制了胞体上动作电位的形成. 35 ,38 电生理和免疫组化研究结果表明 ,双极细胞的不同细胞部位上存在多种类型的突 触受体 ,介导不同来源的突触输入. 树突上有离子型/ 代谢型 GLU 受体 、GABA受体 、GABA A C 受体和 GL Y 受体 ,在其轴突末梢上存在 GABA受体 、GABA受体 、GABA受体和 GL Y 受体 ,同A B C 时 ,在轴突上也有少量的 GABA受体和 GL Y 受体. 此外 , 在同一双极细胞上也有异质性的A 39 GABA受体和 GABA受体的并存. A C 11 40 在形态上 ,视网膜有 2,4 种水平细胞和网间细胞,30 种左右的无长突细胞. 此外 , 41 ( 还存在大量按其他生理标准鉴定的细胞亚型. 双极细胞为什么要接受多种中间神经元 水 ) 平细胞 、网间细胞和无长突细胞的抑制性突触输入 ? 目前的工作提示 ,树突上的抑制性输入 42 在双极细胞感受野周围反应的形成中起重要的作用,这意味着其作用是对视觉信号在空间 11 上进行整合;轴突终末上的抑制性输入主要是使双极细胞的递质释放从持续型转变成瞬变 43 型 ,从而对视觉信号在时间上进行整合. 那么 ,在双极细胞树突上 ,来自水平细胞的输入和 来自网间细胞的输入在功能上有什么不同 ? 来自不同亚型无长突细胞的输入对双极细胞的递 质释放有何不同作用 ? 无长突细胞的输入对双极细胞树突或胞体上的信号整合有无影响 ? 轴 突上的抑制性递质受体有何生理功能 ? 存在多种异质性的受体的功能意义何在 ? 目前的研究还不能回答上述问题 ,但存在大量来源不同的抑制性突触输入这一事实本身 (提示 ,它们必然具有不同的生理功能. 首先 ,突触前神经元不同 ,突触传递的特性 如递质在突 ) 触间隙的时空变化 、突触后受体的特性等也就可能不同. 其次 ,对信号整合的影响与突触的 空间位置有关. 此外 ,各种突触处在不同的局部神经网络中 ,它们的活动在时间上的不一致 性 ,使得在各自的活动时域中对双极细胞的信号整合产生影响. ( ) 我们可以以双极细胞突触输入的模式图 图 2,来尝试对不同层次的抑制性突触输入对 双极细胞所接受的光感受器输入的不同调制作用进行分析 . 在图 2 中 , E1 和 E2 表示来自光 感受器的 GLU 能的突触输入 , I1 , I2 分别表示来自水平细胞 、网间细胞的抑制性突触输入 , I3表示网间细胞/ 无长突细胞在其轴突上形成的抑制性突触输入 , I4 表示来自相同细胞起源但 在轴突末梢上形成的抑制性突触输入 . 为简化起见 ,先不考虑电压门控离子通道的作用 ,仅考 44 , 45 虑细胞的被动膜特性的影响. 根据 Rall 电缆理论和细胞模拟的实验结果, I1 对 E1 具有 ) 强的分流作用 ,而对 E2 影响很小. I2 与 I1 相比 ,有 3 点差异 :1它对 E1 的分流作用弱于 I1 ; ) () ) 2它对所有的树突上的输入信号 如 E2具有较强的分流作用 ; 3它所产生的突触后电位能 够反向传导到树突的远端 ,从而影响树突上的突触活动. I3 和 I4 对细胞经树突和胞体整合后 的信号具有很强的分流作用 ,其中 I4 的主要作用是调节轴突末梢的递质释放. 再者 ,胞体的 全细胞记录已表明 ,轴突/ 轴突末梢上来自无长突细胞/ 网间细胞的突触输入确实可以逆向传 35 , 36 , 46 递到胞 体. 这 提 示 , 这 些 部 位 的 抑 制 性 突触输入不仅影响双极细胞的信号输出 ,可能还 影响其胞体乃至树突上的信号整合 ,从而在一个 细胞中完成由输出端到输入端的信号反馈. 4 视网膜不同适应 状 态 对 双 极 细 胞 信 号 整合的影响 信号整合能力是动态可塑的. 在以动作电位 传导信号的神经元中 ,神经网络的背景活动将改 τ变网 络 中 神 经 元 , 从 而 影 响 其 信 号 整 合 能 m 47 , 48 力 . 双极细胞信号整合能力随适应状态的 改变 ,对产生分级电位的神经元的信号整合动态 可塑性的研究也是一种很好的模型. 在不同适应状态下 , 视网膜中的 GLU , GABA 11 等内源活性物质的浓度不同,它们作用于突触 部位和/ 或非突触部位各自的受体 ,使双极细胞的 膜电位处于不同的水平 ; 同时 ,膜电位不同时 ,电 压门控离子通道的激活程度亦不相同 . 这两方面 λτ的因素使得双极细胞 ,随视网膜不同适应状 态m 而变化 ,从而直接导致双极细胞信号整合能力 的 变化. 明 、暗适应状态对给光型和撤光型双极细胞 的信号整合能力具有不同的影响. 在暗中 ,给光 图 2 双极细胞突触输入模式图型双极细胞的代谢型 GLU 受体被激活 ,环 GMP 门 E1 和 E2 表示来自光感受器的 GLU 能的突触输入 ; I1 , I2 49 ( ) 控阳离子通道 CNG处于关闭状态; 随着明适 分别表示来自水平细胞 、网间细胞的抑制性突触输入 ; I3 表示网间细胞/ 无长突细胞在其轴突上形成的抑制性 应水平的提高 , 越来越多的 CNG 通道开放 , 细胞 λτ和随之下降 , 使得其突触后电位时程变快 、 m 突触输入 ; I4 表示来自相同细胞起源但在轴突末梢上形 成的抑制性突触输入变窄 ,突触信号的空间和时间整合能力削弱 ,表现 为细胞对光反应变快 ,中心感受野缩小. 撤光型双极细胞的情况则不同 , 在暗中 , 其离子型 49 λτ GLU 受体大量地被激活 ,通道打开;明适应时 ,激活的受体量下降 ,细胞 和升高.m 双极细胞信号整合能力随视网膜适应状态的这种动态变化将影响视网膜视觉信号的加工 和处理 ,以适应不同视觉环境的需要. 心理物理研究已发现 ,视觉的时空频率响应特性随环境 50 亮度而改变 ,且这种变化主要发生在视网膜水平上. 神经元信号整合的实验研究工作刚刚起步 ,神经元作为网络中的单元 ,对其所具有的整合 能力的认识 ,是揭示神经系统整体功能的关键. 作为一个新的研究领域 ,除了先进的实验技术 和深刻的科研思路外 ,合适的研究模型是必不可少的. 视网膜双极细胞具有明显的形态特点 , 其突触输入在空间和时间上都有清晰的分布 ,可以通过改变视网膜的适应状态有效地考察其 整合特性的改变 ,因此 ,双极细胞对于研究神经元信号整合是一个比较理想的模型. ( ) 致谢 本工作为国家科委攀登计划 、国家自然科学基金 批准号 : 39670253 和 39770256和上海生命科学中心 资助项目 . 参 考 文 献 1 Rieke F , Warland D , de Rutyer Steveninck R , et al . Spikes : exploring the neural code . Massachusetts : The MIT Press , 1997 2 Kullmann D M , Asztely F. Extrasynaptic glutamate spillover in the hippocampus : evidence and implications. Trends Neurosci , 1998 , 21 : 8,14 Jones M V , Westbrook GL . The impact of receptor desensitization on fast synaptic transmission. Trends Neurosci , 1996 , 19 : 96,101 3 Segev I. Single neuron models : oversimple , complex and reduced. Trends Neurosci , 1992 , 15 : 414,421 4 Stuart G J , Sakmann B. Active propagation of somatic action potential into neocortical pyramidal cell dendrites. Nature , 1994 , 367 : 5 69,72 Yuste R , Tank D W. Dendritic integration in mammalian neurons , a century after Cajal . Neuron , 1996 , 16 : 701,716 6 Urban N N , Barrionuevo G. Active summation of excitatory postsynaptic potentials in hippocampal CA3 pyramidal neurons. 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