拟除虫菊酯杀虫剂研究进展

拟除虫菊酯杀虫剂研究进展 应用技术企业科技与发展2010年第2o期(总第290期) AppliedTechnologyEnterpriseScienceAndTechnology&DevelopmentNO.20,2010(CumulatiVelyNO.290) 拟除虫菊酯杀虫剂研究进展 余慧群,廖艳芳,周海,莫友彬,黄科林,林卫江z,慕朝师 (1广西化工研究院,广西南宁530001;2.广西壮族自治区科学技术厅,广西南宁 530012;3.广西科 学技术情报研究所,广西南宁530022) 【摘要】拟除虫菊酯是一类重要的合成杀虫剂,具有高效,广谱,低毒,低残留特性. 文章简要评述了拟除虫菊 酯的研究历史,化学修饰,杀虫的分子机So 【关键词】拟除虫菊酯;化学修饰;神经毒性 【中圈分类号】TQ453【文献标识码】A【文章编号】1674-0688(2o1o)2o—OO46 —04 TheStudyProgressofPyrethroidInsecticides YUHui—qun,LIAoYan—fang,ZHOUHai,M0You—bin',HUANGKe—lin', UNWei-jiang~,MuChao—shi fj.GuangrdChemicMResearchInstitute.NanningGuangxi530001; 2.GuangxiScienceandTechnologyDepartment,NanningGuangxi530012; 3.Guas]g~ScienceandTechndogyInformationInstilute,NanningGuangxi530022) IAbstract】 Pyrethroidinsecticidesisanimportantkindofsyntheticpesticides,withcharacteristicslikehi ghefficiency, broad— spectrum,lowtoxicityandlowresidue.Thearticlebrieflycommentsonthestudyhistory,che micalmodificationand themolecularmechanismofinsecticidalofpyrethroid. 【Keywords】pyrethroid:chemicalmodification;neurotoxieity 1背景 拟除虫菊酯类杀虫剂是20世纪7O一80年代崛起的一类杀 虫剂,起源于除虫菊花,是由植物源农药开发化学农药的成功 典范之一.通过30余年的发展,拟除虫菊酯杀虫剂已成为仅 次于有机磷类杀虫剂的杀虫剂品系. 天然除虫菊素是从除虫菊干花提取的一种具有击倒快,杀 虫力强,广谱,低毒低残留特性的杀虫剂.通过科研人员长期 卓越的研究,人们发现除虫菊素的活性组分是反式菊酸和反式 菊二酸与3种光学活性的环戊烯醇酮形成的6种酯f1.(I和? 各3个).其对应名称和含量为:除虫菊酯(Pyrethfin)I 38%,除虫菊酯1I30%,瓜叶除虫菊酯(Cinerin)I9%,瓜叶 除虫菊酯1I13%,茉莉除虫菊酯(Jasmolin)I5%,茉莉除虫 菊酯II5%(见图1). 根据一般结构特征,可以认为拟除虫菊酯由酸部分(acid moiety)和醇部分(alcoholmoiety)构成.分子中的酸部分是 菊酸或者是菊酯酸,因为具有环状结构而产生异构体.其中, 醇部分可以是除虫菊醇酮,瓜菊醇酮,茉莉醇酮.天然除虫菊 酯虽然具有强的杀虫活.I生,但其对Et光和空气极不稳定,只能 用于防治家庭卫生害虫.针对这一缺点,科研人员通过采用对 acidmoietyalcoholmoiety r——————————————1r——————————————————— —一 l{Ii . 一, / PyrethrinI 投Cineri?I / / / 图16种天然除虫菊酯的分子结构 天然除虫菊酯分子进行生物等排,修饰改造和探索化学合成模 拟等手段,发展出较为宽泛的拟除虫菊酯结构,大大提高了杀 虫效率和对日光和空气的稳定性. 目前,已商业化的拟除虫菊酯杀虫剂已有70多个品种, 其中主要品种有2O多个.溴氰菊酯,高效氯氟氰菊酯,氯氰 菊酯,联苯菊酯,顺式氯氰菊酯,S一氰戊菊酯,七氟菊酯, 氟氯氰菊酯,己体氯氰菊酯等9个拟除虫菊酯类杀虫剂的市场 【基金项目】广西自然科学基金重点项目,项目编号:2010GXNSFD013020. 【作者简介】余慧群(1974一),女,湖北广济人,广西化工研究院高级工程师,从事科 研工作. 46 份额为整个拟除虫菊酯类杀虫剂市场份额的84.6%. 2拟除虫菊酯的发展进程 天然除虫菊酯的获取不仅经济和生态成本高,而且难以满 足各方面大量的需求.除虫菊酯的结构被确定以后,各国以此 为基础研究开发的拟除虫菊酯已非常多.对拟除虫菊酯的开发 无非从几个方面着手:一是改善拟除虫菊酯对光,热,空气的 稳定性;二是改善拟除虫菊酯的生物.活.眭.第一代菊酸酯类拟 除虫菊酯都不耐光照,是因其结构上有2个光不稳定的中心, 一 个在醇部分,一个在菊酸的乙烯侧链上的偕二甲基上,通过 对其结构上光不稳定中心进行改造,可得到很多新类别的拟除 ,根据除虫菊酯类农药研究进程和结构特征,拟 虫菊酯.因此 除虫菊酯杀虫剂可划分为如下6类. 2.1菊酸酯 菊酸酯是改变天然除虫菊酯的醇部分所得到的拟除虫菊酯 农药,其结构保留了天然除虫菊酯化合物的酸部分,都含有一 个-二角形环丙烷组成的羧酸结构.天然除虫菊酯相比,菊酸 酯的药效大大提高.但是,由于化学结构的相似陛,该类菊酯 农药也具有与天然除虫菊素共同的缺点:即对光不稳定,易于 氧化分解成无效体.这类菊酯中最具有代性的是1949年, Schechter和LaForge用菊酸与2一烯丙基一3一甲基环戊一2一烯 一 4一醇一1一酮(丙烯醇酮)合成的丙烯菊酯}21,其开创了合成 拟除虫菊酯的历史.该菊酯在化学结构上与天然除虫菊素类 似,仅在醇部分有所修饰,即环戊烯酮的支链仁比除虫菊素f 少了个乙烯基,比瓜叶除虫菊素I少了一个CH基,比茉莉 酮除虫菊素I少了CH基.丙烯菊酯的合成较天然除虫菊酯 容易,而且其安定性及挥发性都比天然除虫菊酯好,迄今仍作 为家庭用杀虫剂使用.代表性的菊酸酯还有胺菊酯和炔呋菊酯 (见2). n 酸部分的三角形环丙烷结构完全没变,只是有氯取代了对光不 稳定的菊酸侧链的偕二甲基.整个化合物仍然是拟除虫菊酯, 具有拟除虫菊酯的生物活性.以氯菊酯为先导化合物进行先导 优化合成了一系列对光稳定的拟除虫菊酯,并将拟除虫菊酯的 应用范围从室内卫生杀虫剂领域扩展到防治农业虫害领域.代 表性的有二氯苯醚菊酯,氯氰菊酯和氯氟氰菊酯等(见图3). C1 Cl F3c C1 二氯苯醚菊酯氯氰菊酯 氯氟氰菊酯 图33种代表性卤代菊酯分子结构 2.3环状结构醇修饰的菊酯 丙烯菊酯在被合成和投产后,引起了许多科学家的兴趣, 在保留菊酸结构的前提下,以丙烯菊酯为先导,通过修饰拟除 虫菊酯的醇部分可得到多种高效的合成除虫菊酯.如:Gers— dorff和Scheehter分别合成了含炔丙基环戊烯酮的菊酸酯.该 物质与丙烯菊酯的区别在于前者带有炔丙基而后者带有烯丙 基.改变环戊烯酮上的取代基,日本松井合成了糠醛菊酯.以 呋喃环取代环戊烯酮并在呋喃环上引入苄基作为醇部分能从中 筛选出来了非常高效的苄呋菊酯.苄呋菊酯的致死作用是天 然除虫菊酯的20倍.1969年,日本住友公司将丙烯菊酯的醇 部分改为3一苯氧基苄醇,合成得到苯醚菊酯.在苯醚菊酯 中引入氰基又得到了苯氰菊酯.该类菊酯的对光稳定性和生物 活性比丙烯菊酯都高很多.通过对醇部分修饰得到的比较高效 的合成菊酯还有溴氰菊酯,氯氰菊酯等(见图4). 炔吠菊醑 图23种代表性的菊酸酯的分子结构 2.2卤代菊酯 卤代菊酯的化学修饰方法是改变天然除虫菊酯的醇部分并 且在有的品种中引入氰基,同时在天然除虫菊酯的酸部分引入 卤素或含有卤素的基团,合成时进行光学异构体的拆分和差向 异构,产物的药效得到极大提高.1973年英国的ElliottM.将 菊酸中环丙烷羧酸的乙烯侧链上2个不稳定甲基用卤素取代, 由此研制出第一种时光稳定的氯菊酯.在结构上,该菊酯中菊 47 菊酯 苯氰菊酯 图43种代表性环状结构醇修饰的菊酯分子结构 2.4非环醇结构修饰的菊酯 该菊酯的修饰思路是:以丙烯菊酯为先导将环戊烯酮进行 切割,形成开链化合物一开链醇酯,再修饰分子结构,从而 获得非环醇结构的拟除虫菊酯.由此思路合成的菊酯有炔戊菊 酯,炔戊氯菊酯,改变炔基为氰基还得到了灭蚊菊酯.在该类 菊酯中,接近羧基的碳原子J二带有炔基或氰基,蒸汽压通常较 科 . 砖 高,适用于制造蚊香(见图5) 0C;CN 炔戊菊酯 Cl C1O OCN 火蚊菊酯 图52种代表性的非环醇结构修饰的菊酯分子结构 上面所述的4类菊酯化合物都是含环丙烷酸酯的菊酯,它 们的共同结构特点是都含有环丙烷这个三元环属于该类别的 环丙烷羧酸菊酯的还有甲氰菊酯,溴氰菊酯,联苯菊酯(具有 显着的杀螨作用)和七氟菊酯等. 2.5非环丙烷羧酸菊酯 1974年,日本大野信夫发现一组在Or.一碳原子有取代烷 基的苯乙酸酯具有杀虫活性,并以此为先导化合物,通过优化 筛选出杀虫效果明显的氰戊菊酯l5_.该菊酯的菊酸部分不再含 有三碳环,但也是羧酸酯,其性质与立体构型可以说和通常的 拟除虫菊酯类似,但结构实现了根本性的改革,这改变了一 向认为菊酸的三碳环结构是菊酸部分杀虫性不可缺少结构的观 念.另外,菊酸中的环丙烷羧酸部分从合成角度比较困难,使 得生产成本居高不下,而氰戊菊酯的开发成功使得酸部分的合 成大为简化,合成成本也大为降低,扩展了研发拟除虫菊酯的 新领域.以氰戊菊酯为先导优化还得到多种非环丙烷羧酸菊 酯,如美国佐尔康公司开发的氟胺氰菊酯,美国氰胺公司开发 的氟氰菊酯,而国内中西药公司以氟氰菊酯为先导开发出了溴 氟菊酯,它是我同创制的一个拟除虫菊酯的新品种(见图6). cc. [IF2CO 氰戊菊酯 O 溴氰菊酯 . C10CNu 氟氰菊酯氟胺氰菊酯 图64种代表性非环丙烷羧酸菊酯分子结构 2.6非酯类菊酯 非酯类菊酯是以非环丙烷羧酸菊酯的开发为基础发展出来 的,非酯类菊酯结构上不再含有三碳环,也无酯结构,取而代 之的是醚结构,肟结构,硅烷结构或烷结构等,与拟除虫菊酯 相比较,只是"形似",但仍然具有和其他拟除虫菊酯相似的 杀虫机理.日本三井东压公司开发的醚菊酯(商品名为"多来 宝")是最先开发出的性能优异的非酯类菊酯,该菊酯由于具 有较低的鱼毒性,可用于防治水稻田害虫.以醚菊酯为先导化 合物进行优化,德国赫司脱公司开发出了的硅醚菊酯.属于非 酯类的菊酯还有肟醚菊酯,氯醚菊酯,氟硅菊酯,氟醚菊酯和 烃菊酯等(见图7). l, 00 肟醚菊酯 CF3 氟醚菊酯 阻 /0\00 氯醚菊酯 八 00 烃菊酯 图74种代表性非酯类菊酯分子结构 拟除虫菊酯发展到今天,已先后经历了从对光不稳定到对 光稳定,从环丙烷结构到非环结构,从羧酸酯结构到非酯类结 构,以及引入含卤素基团,含氰基基团,含有杂环结构等一系 列过程.下一步拟除虫菊酯类杀虫剂的开发方向是:开发低鱼 毒的新品种;提高拟除虫菊酯的生物活性;解决其抗药性问 题;拟除虫菊酯的光学异构体的拆分,立体选择性合成高活性 化合物. 3拟除虫菊酯的神经毒性机制 天然除虫菊和拟除虫菊都是强有力的杀虫剂.它们的中毒 机制是神经毒性,不但对周边神经系统有作用,对中央神经系 统也有作用,但几乎没有任何细胞毒性的特性.拟除虫菊酯的 作用主要是在冲动产生区,对感觉器官的输入神经的轴突特别 有效,对突触没有作用.另外,拟除虫菊酯还显示负温度系数 作用,在低温时毒性更高.由于哺乳动物具有较高的体温, 相比昆虫新陈代谢更慢,哺乳动物对菊酯类的敏感性低于昆虫 类敏感性3个数量级,因此拟除虫菊酯被认为对人是没有毒 害作用的. 电压门控钠离子通道对细胞的兴奋功能是至关重要的,它 的作用是形成内向钠电流,从而在多数细胞中产生动作电位. 拟除虫菊酯可减缓钠离子通道的激活和失活,降低钠离子通道 关闭的速率,转向更加超极化的膜电位(使得钠离子通道激 活).其结果使得钠离子通道在更加超极化的电位状态中开放 且开放的时间更长,允许更多的钠离子通过去极化的中枢神经 膜,从而造成神经兴奋性的传导障碍,出现中毒症状. 分子生物学研究表明,哺乳动物的钠离子通道是南一个 Or.亚基和2个B亚基组成的,Or.亚基的功能是在通道上形成 一 个孔,并决定着该孑L的主要功能特性.而8亚基是辅助性 蛋白质,影响膜上通道的特性,并和细胞骨架的蛋白质发生 相互作用哺乳动物的电压门控钠离子通道的亚型,一般都包 括糖基化和磷酸化修饰的位点.电压门控钠离子通道对钠离子 具有高度的离子选择性.拟除虫菊酯与电压门控钠离子通道的 结合点因不同的物种而表现出一定的差异,一般表现为减慢钠 离子通道的极化和去极化的速度.钠离子通道上的多种功能 48 ? 特性,如:放电动作的电位峰值,亚阈能的去极化的放大等都 是依靠潜在组合的和亚基共同作用的结果. 广义上根据拟除虫菊的结构式中是否含有氰基将拟除 虫菊酯分为2个类型:I型主要包括天然除虫菊酯和结构上不 含d氰基的合成拟除虫菊酯;?型为含氰基的合成拟除虫 菊酯.这2类菊酯作用于哺乳动物大鼠时,表现出的中毒特性 并不相同:I型菊酯对钠离子通道延长的时间小于10ms[9], 仅仅是引起重复放电作用,产生的症状以震颤为主,伴随兴 奋,多动,尖叫等行为,称为"T型综合征"?型菊酯使钠 离子通道延长大于i0ms的时间,足以使膜电位去极化,使得 产生任何动作的潜力都是不可能的[10],产生的症状以痉挛和流 涎为主,伴随咀嚼,抓挠等,称为"cs综合征".2种化合物 对钠离子通道开放时间的延长不同是I型菊酯和?菊酯中毒症 状不同的根本原因. 多种体外的研究模型发现神经细胞较其他细胞对除虫菊酯 更加敏感.大多数拟除虫菊酯在低浓度时,如i0,6mo]IL时 对神经细胞产生生长抑制作用,即使在10,4moEL时也不产 生明显的细胞毒性lll1.如氯菊酯在10,4mo儿时对胸腺细胞产 生毒杀作用.肝细胞培养实验表明,用i0,6mollL的氯氰菊 酯处理120min,发现细胞活性显着降低ll21.但是,神经细胞 对菊酯类物质敏感性却高得多.如中枢神经细胞用10—7mol/L 的溴氰菊酯处理时『1=l】.可以诱导细胞凋亡的标记分子P53呈现 高表达状态. 4结语 拟除虫菊酯在今后较长的一段时间内仍然在国际杀虫剂市 场上占有重要的地位,但由其引起的环境问题以及昆虫对其产 生的抗药性问题仍制约它的开发和利用.加强低毒,高效,环 境友好型产品的研制和开发是拟除虫菊酯今后开发的目标.另 外,由于绝大多数拟除虫菊酯类杀虫剂存在光学异构体,它们 的生物活件相差较大,因此,积极从事光学活性拟除虫菊酯杀 虫剂的研究开发,必将是人们创制新农药的新方向.固 参考文献 [1]KatsudaY.Developmentandfutureprospectsfopyrethroidchemistry [J].PesticSci,1999,55(8):775—782. 49 l2]Scheehter.Green/M.SN&LaForgeFB.Cmmmloneandthesynthesisof relatedyc1.pen[heno1oneLAmerChemSoc,1919,71:3165. 13JElliottM,FamhamAW.,J~nesN.F..eta1.5-Benyl一3一furyl— methylchrysanthemate:aneworderofactivity[J].Nature.1967, 217:493. E4]FujimotoK,ItayaN.,OkunoY,eta1.Newinsecticidespyrethroid escerU上Agnc.Bio1.Chem.1973,37:268. [5]OhnoN.,FujimotoK.,MizutaniY.,eta1.Newclassofpyrethroidal insecticidesd—substitutedthephenylaceticacidesters[J].AgricBiol Chem1974.38:881. [6]DavidERay,JeffreyRFry.AreassessmentoftheneurotoxiciWof pyrethroidinsecticides[J].Pharmacology&Therapeutics,2006,111, 174-193. [7]Vais,H,Williamson,M,S,Devonshire,AL.,&Ushenvo0d,P. N.Themolecularinteractionsofpyrethroidinsecticideswithinsect andmammaliansodiumchannels[J].PestManagSci,2001,57,877 — 888. [8]GinsburgKS.,NarahashiT.Diferentialsensitivityoftetrodotoxin—sen sitiveandtetrodotoxin—resistantSOdiumchannelstotheinsecticid allethrininratdorsalrootganglionneurons[J].BrainRes.,1993,627 (2):239—248. 19JHP.MVijveberg,J.mvanderZalmandJ.VanderBercken:Similar modeofactionofpyrethroidsandDDTOI1sodiumchannelgatingin myehnatedne~ves[J].Nature,1982,295:601—603. [10]D.ERayandJ.RFry:AreassessmentofthneurotoxiciWofpyrethroid insecticides[J].Pharmaco1.Ther,20{)6,111:174—193. [11]Squiban,A.,Marano,F,&Ronot,)(.Theactionofdeltamethr— ine,pyrethrinoid[J].BiolCell,1986,57:A51. [12]E1Tawil,OS.,&AbdelRahman,MS.Theroleofenzyme inductionandinhibitiononcypermethnnhepatotoxicity[J].Pharm, acolRes.2001,44:33—40. _13]Wu,A_,Li,L.,&Liu,Y..Deltamethrininducesapoptoticcelldeathin culturedcerebralcorticalneurons~J].ToxicolApplPharmacol,2003, 187:50—57. [责任编辑:刘新英]