肿瘤靶向治疗的研究进展

肿瘤靶向治疗的研究进展 肿瘤靶向药物治疗的研究进展 摘要:肿瘤的发生、发展和转移是一个多基因参与的过程，癌基因的激活，蛋白的过达等是肿瘤发生、发展、转移的重要机制。药物治疗是肿瘤治疗的3大方法之一。传统的药物治疗，采用的是具有细胞毒性的化合物，普遍存在的一个严重缺陷就是对正常细胞也具有较大的毒性。近年来，随着分子生物学技术的提高，在分子水平对肿瘤发病机制和增殖有了比较深入的认识，开始对细胞受体、关键基因和调控分子为靶点的治疗，这些领域主要包括阻断剂及针对某些与增殖相关受体的单克隆抗体;针对某些癌症基因和癌细胞遗传学标志物的基因治疗;抗肿瘤疫苗等等。旨在封闭肿瘤发展全过程中的关键受体和纠正某些病理过程，而具有非细胞毒性和靶向性。靶向治疗在一定程度上实现了“异病同治”、“同病异治”的治疗个体化。 关键词:肿瘤 靶向 药物治疗 肿瘤的发生、发展和转移是一个多基因参与的过程，癌基因的激活， [1]蛋白的过表达等是肿瘤发生、发展、转移的重要机制 而药物治疗是肿瘤治疗的3大方法之一。传统的药物治疗，采用的是具有细胞毒性的化合物。但传统抗肿瘤药普遍存在的一个严重缺陷就是对正常细胞也具有较大的毒性，不少肿瘤患者还出现了耐药现象。因此，寻找能够特异识别肿瘤细胞并杀灭、又不误伤正常细胞的物质是肿瘤药物治疗的目标，近年来，随着分子生物学技术的提高，在分子水平对肿瘤发病机制和增殖有了比较深入的认识，开始了对细胞受体、关键基因和调控分子为靶点的治疗，这些领 域包括阻断剂及针对某些与增殖相关受体的单克隆抗体;针对某些癌症基因和癌细胞遗传学标志物的基因治疗;抗肿瘤疫苗等等。已经超越了传统的细胞毒治疗，而是旨在封闭肿瘤发展全过程中的关键受体和纠正某些病理过程，而具有非细胞毒性和靶向性。靶向治疗在一定程度上实现了“异病同治”、“同病异治”的治疗个体化。 1.单克隆抗体抗肿瘤药物 自1997年，利妥昔单抗(Rituximab)被批准成为世界上第1个单克隆抗体抗肿瘤药，用于治疗B细胞淋巴瘤，这对于肿瘤的治疗具有革命性意义。此后，随着单克隆抗体抗肿瘤药制备技术日益完善，新药物不断增加，如今在短短的13年中，单克隆抗体抗肿瘤药已成为肿瘤药物治疗的一个热点，并开始影响到一些肿瘤的常规化标准治疗。将单克隆抗体与放射性同位素或毒素联结作为抗肿瘤药 1(1 单克隆抗体抗肿瘤药的作用机制 单克隆抗体主要是利用杂交瘤细胞生产单克隆抗体。由于生产单克隆抗体的所有细胞都源于单一细胞，因此这类抗体识别抗原的特异性特别强。单克隆抗体抗肿瘤药通过与肿瘤细胞上的抗原结合，激活补体介导的细胞死亡，诱导肿瘤细胞凋亡。另外，一些肿瘤细胞生长、扩增和分化，需要各种生长因子的持续性刺激，而这些生长因子也参与肿瘤的侵润、转移和血管生成，单克隆抗体与其受体结合，可抑制配体一受体的相互作用，从而使得这些肿瘤细胞得不到生长因子的刺激而自行死亡。单克隆抗体抗肿瘤药以其独特的靶向性，以及没有传统化疗药物那样的细胞毒性，在一些类型的肿瘤治疗上已取得了较好的疗效，但是，就如其它药物一样，在不 断深入的研究和应用中也发现了一些新的问，诸如耐药、副作用，以及目前单克隆抗体抗肿瘤药的分子量较大，不易进入实体瘤内部而影响疗效等 。 1.2单克隆抗体抗肿瘤药的分类 根据其作用靶位不同被分成7类，分别为人类表皮生长因子受体(Human epidermal growth factor receptor，HER)、细胞分化抗原(Cluster ofdiferentiation，CD)20、血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF),VEGF受体(VEGFR)、胰岛素样生长激素-I受体(Insulin—like growth factor-I receptor，IGF-I R)、凋亡增强子、整合素、细胞生长因子受体(c—Met)等。其中，针对HER受体、CD20和VEGF, VEGFR的这3类单克隆抗体已有药物被批准在临床正式应用，另外4类也有药物被批准进入临床试验阶段，主要用于实体瘤和血液系统恶性肿瘤的治疗。 1.2.1 EGFR拮抗剂 原癌基因(oncogene)是细胞内与细胞增殖相关的基因，是维持机体正常生命活动所必须的，在进化上高等保守。当原癌基因的结构或调控区发生变异，基因产物增多或活性增强时，使细胞过度增殖，从而形成肿瘤。表皮生长因子受体(epidermal growth factor recept EGFR)是原癌基因产物之一，由胞外受体功能区、跨膜区和胞内含酪氨酸激酶(tymsine kinase，TK)功能区组成，包括4个跨膜受体酪氨酸激酶，可导致癌细胞增殖、阻止 [2]凋亡、活化(肿瘤)侵袭和转移，并刺激肿瘤诱导的新生血管形成 。临床上受体酪氨酸激酶、EGFR与星形细胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、胃癌、 唾腺癌密切相关。 现有两类EGFR拮抗剂应用于临床。这两类药物分别为:抗EGFR单克隆抗体和小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂 。抗EGFR单抗在EGFR为未激活构型时，能结合其胞外结构域，通过封闭配体结构域来竞争受体结合，从而阻滞配体诱导的EGFR酪氨酸激酶活化 。EGFR拮抗剂西妥昔单抗，已在化疗耐药和未治疗的转移性结肠癌中被评价。一项多中心、随机的2期试验结果显示 ，西妥昔单抗一伊立替康联用与西妥昔单抗单药疗法相比，前者缓解率和无进展生存率更高。2004年2月西妥昔单抗被FDA批准用于转移性结直肠癌患者，它既可与伊立替康联用(针对伊立替康单药疗法无效者)，也可作为单 [3]药疗法(针对不能耐受伊立替康者)。对于应用现有的所有化疗均不能成功治疗的结直肠癌患者而言，西妥昔单抗似乎是唯一有效的药物。最近，一项随机3期试验将西妥昔单抗和最佳支持疗法进行比较，这些患者使用所有药物(包括氟脲嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康)治疗均失败，结果显示西 [4]妥昔单抗可增加无进展生存期、总生存期和改善生活质量 西妥昔单抗治疗的副作用相对较少，最常见的不良事件包括皮肤毒性包括皮疹、口腔黏膜反应、甲沟炎、眼睑炎等，还有一些不良反应虽然发生率不高，但是仍应给予足够的重视如超敏反应、肺毒性、低镁血症等。约有1(5, 的患者出现输液反应，其中包括需停药的过敏反应，这项发生率与使用人一小鼠 [5]嵌和单克隆抗体相关。小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼是第一个应用于临床的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，具有高度靶向性，在体内能选择性的抑制ATP与受体酪氨酸激酶的结合，从而抑制了酪氨酸激酶的活性和磷酸化，阻断肿瘤细胞内的信号传导通路而达到抑制肿瘤细胞增生， 血管形成，局部浸润及远处转移 。在ISEL研究中吉非替尼作为二线药物治疗晚期非小细胞肺癌认为:酪氨酸激酶抑制剂TKI治疗非小细胞肺癌临床优势人群为东方人，腺癌患者，不吸烟及女性 。吉非替尼的主要毒副作用有皮疹和腹泻，少数患者会出现转氨酶升高、恶心呕吐、食欲低下、口腔溃 [6]【7] [8] 疡等症状，未出现化疗药物常见的骨髓抑制及肝肾功能损害等副作用 由于抗EGFR单克隆抗体能特异性识别EGFR，因此它对该受体具有高度选择。此外不同的小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂能阻滞不同生长因子受体酪氨酸激酶，包括其他EGFR家族成员或血管内皮生长因子受体。目前有l0种以上的EGFR靶向药物，在针对不同人类癌症类型的治疗方面，取得了巨大的临床进展。抗EGFR单克隆抗体[西妥昔单抗和帕尼单抗]以及两种小分子可逆性EGFR酪氨酸激酶抑制剂(吉非替尼和埃罗替尼)在一些国家已被批准用于治疗转移性非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、结肠癌和胰腺癌 1.2.2 针对CD的单克隆抗体抗肿瘤药 CD是一组存在于白细胞表面的分子。CD20是CD的一种，是磷酸蛋白，存在于前B细胞和成熟B淋巴细胞，但在造血干细胞、后B细胞、正常血浆细胞或其他正常组织中不存在。其功能目前尚不清楚，很可能是参与淋巴细胞的成熟和分化。该抗原在B淋巴细胞型的非何杰金氏淋巴瘤、B淋巴细胞型慢性淋巴细胞性白血病的B淋巴细胞方面均有表达。以CD20为靶点的单克隆抗体抗肿瘤药，已开发出利妥昔单抗，并被批准用于复发性或化疗耐药性B [9]淋巴细胞型的非何杰金氏淋巴瘤的治疗，在单独应用或联合化疗治疗非何杰金氏淋巴瘤方面取得了良好的效果，并被认为是肿瘤免疫治疗的典范。但是，临床上应用利妥昔单抗也出现了一些问题，就是一些患者出现了耐 药性。因此，研发针对CD的新的、更有效的单克隆抗体抗肿瘤药将是一个趋势。由于利妥昔单抗是人和鼠嵌合的抗体，来自鼠的蛋白部分对人有一定的抗原性，因此会影响疗效和增加不良反应的发生几率。新近开发出人源化单克隆抗体抗肿瘤药，人源化的目的是通过相应的构建策略和高效的表达体系，在不降低抗体亲和力和特异性的前提下，最大限度降低鼠源单 [10]克隆抗体的免疫原性:人源化抗CD20单克隆抗体类抗肿瘤药Veltuzumab，实验显示，vehuzumab具有与利妥昔单抗相似的细胞毒作用机制，包括诱导细胞凋亡、抗体依赖性细胞的细胞毒作用(ADCC)和细胞介导的细胞毒作用(CMC)，其中由CMC介导的对Daudi淋巴瘤细胞的杀灭活性明显高于利妥昔单抗，但二者以此机制对Raji和Ramos细胞株的杀灭活性无差异，且二者的 [11]ADCC也无差异。 近日，加州大学研究人员发现肺癌细胞表面上的一种蛋白质细胞粘附分子CD22，它的功能是与其他细胞或与细胞外基质绑定,是一个重要的抗肿瘤治疗新靶点。虽然CD22唯一表达于B细胞上，但它也出现在肺癌细胞中，而肺组织健康细胞却不表达CD22。用特定靶向该蛋白的单克隆抗体后，肿瘤的大小减少，转移的发生率也降低了，小鼠的生存时间也 [12]大大延长。 【13】 CD40是分子量为45,50KD 的I型跨膜糖蛋白，属于肿瘤坏死因子受体(TNFR)超家族，主要表达于B细胞、树突状细胞(DC)、上皮细胞以及一些肿瘤细胞等。卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌等肿瘤细胞株和新鲜肿瘤细胞都表达CD40分子，而通过单克隆抗体mAb激发CD40分子不仅可以直接作用于肿瘤细胞，其介导的信号还可在多个环节影响肿瘤发生、发展，如调控细胞增殖,凋亡，增强其它治疗手段的敏感性，还能通过调节适应性和固有免疫 应答而起到抗肿瘤作用。CD40单抗联合放疗能够激发对B淋巴瘤的免疫，而这一作用依赖于CD8 T细胞。这两种疗法单独应用时效果均欠佳而联合应用则取得了较为持久的疗效，其效果不仅与抗体和辐照剂量密切相关还与肿瘤负荷有关，对高负荷的肿瘤效果更好. 1.2.3 针对VEGF,VEGFR的单克隆抗体抗肿瘤药 通过对肿瘤的研究发现，血管新生对肿瘤的发生、发展和转移密切相关[14] ，>2 mm的肿瘤如果没有新的血管生成，便无法获得足够的营养继续生长，恶性肿瘤能自身诱发新生毛细血管形成，从而获得氧气和营养供应，肿瘤细胞迅速增殖，并向周围组织浸润和向远处转移，因而肿瘤需要不断地生成新的血管，但正常的组织则并不需要不断生成新的血管。VEGF目前已知活性最强、专属性最高的血管生成因子，在肿瘤血管生成中起着关键 [15]性的作用。肿瘤抗血管疗法，成为肿瘤研究的热点及治疗的靶点。抗VEGF单克隆抗体抗肿瘤药物贝伐单抗(Bevacizumab)，已用于乳腺癌、直结肠癌和非小细胞肺癌的治疗。贝伐单抗联合卡铂、紫杉醇治疗晚期卵巢癌安全、可耐受，有良好的应用前景， 目前，正在进行临床试验的抗VEGF新药还有Aflibercept。与贝伐单抗不同，Aflibercept的分子由VEGF受体细胞外的 R1和R2结构域与人抗体IgG的Fc融合而成，被认为VEGF的亲和性更好。 1.2.4 针对IGF-I R的单克隆抗体抗肿瘤药 胰岛素样生长因子一I受体是一种跨膜的酪氨酸激酶受体，是一种多功能细胞调控因子，它在细胞增殖、转化及肿瘤发生、发展中发挥重的作用，是一种重要的肿瘤细胞生长和增殖的促进因子，对许多肿瘤的发生、发展都具有十分重要的作用。广泛表达于多种类型的细胞表面。IGF—IR信号传 导通路对许多组织细胞的增殖、分化、凋亡和机体的生长发育起重要的调 [16]控作用当IGF—IR表达过度时，细胞可以向恶性表型转化。研究表明，IGF-IR在多种肿瘤如前列腺癌、乳腺癌、胃癌、结肠癌等中的表达上调，并通过促进细胞增殖，抑制细胞凋亡，与其他生长因子如血管内皮生长因子(VEGF-C)的信号通路相互作用实现促瘤作用，与诱导和保持肿瘤细胞的表型及浸润转移密切相关 。另外，当IGF-I系统调控异常和IGF-I R活性增强时，往往会对常规化疗产生耐药性。通过抑制IGF-I R，可产生抗肿瘤作 [17]用和增加化疗药物的敏感性 。针对IGF-I R的单克隆抗体抗肿瘤药:AMG 479，已顺利通过了针对实体瘤和非何杰金氏淋巴瘤的I期临床试验，已进入?期临床试验。 [18]1.2.5 针对凋亡增强子的单克隆抗体抗肿瘤药 肿瘤坏死因子凋亡相关诱导配体(Tumor necrosis Factor-related apoptosis inducing ligand receptor，TRAIL)，又称为凋亡素2配体，为 [19]?型膜蛋白，属于肿瘤坏死超家族成员，可诱导多种肿瘤细胞及转化细 [20] 胞发生凋亡，但对正常组织及细胞无凋亡诱导作用 目前已发现的TRAIL受体有5种，对一些肿瘤组织细胞表达水平较高，，例如胰腺癌组织中普遍存在TRAII 受体的表达，胰腺癌组织中TRAII 受体 [21]的表达与肿瘤的分化程度及恶性程度相关 ，一旦该受体被激活，可通过天冬氨酸特异性的半胱氨酸蛋白水解酶(Caspase)诱导肿瘤细胞凋亡，使肿瘤缩小。另外，受体的激活还能增强细胞毒性，抗肿瘤药的作用，而正常细胞可通过和转录因子介导、“诱骗”受体及反义寡核苷酸来调节逃逸TRAIL诱导的凋亡。因此，以TRAIL-R为靶点，通过单克隆抗体激活，可起到抗肿 瘤作用。目前，正在开发的此类单克隆抗体抗肿瘤药有Mapatumumab和Conammumab。前者是TRAIL-1R激动药，后者是TRA IL-5R激动药。Mapatumumab拟用于直结肠癌、非小细胞肺癌、淋巴瘤和骨髓瘤的治疗。一项?期临床试验结果显示，单独应用Mapatumumab治疗复发性直、结肠癌未获得预期疗效，但已被批准进行进一步试验，以评价与其它药物联用的疗效。 1.2.6 针对整合素的单克隆抗体抗肿瘤药 整合素(Integrin)是一类广泛存在的跨膜糖蛋白受体，主要介导细胞之间、细胞与细胞外基质间的黏附，在胚胎形成、炎症、骨代谢、细胞的增殖凋亡、血管生成和肿瘤转移等多个细胞过程中起着重要作用。整合素分 [21]子都是由α和β两条靠非共价键连接形成的异源双聚体跨膜糖蛋白 。内皮细胞表达的整合素α5β1和它的配体纤维黏连蛋白在肿瘤血管生成时都会上调，在肿瘤的生成、浸润、转移及肿瘤血管的生成过程中发挥的作用，当整合素α5β1和纤维黏连蛋白的结合受到破坏时可抑制血管生成，诱导 [23] [24]内皮细胞凋亡而抑制肿瘤细胞生长，而引起了研究者高度重视.以整合素为靶点的单克隆抗体抗肿瘤药Volociximab，它是人和鼠嵌合的抗体，82,是人源性，18,是鼠源性，可特异性结合到整合素α5β1,没有严重毒性，患者可耐受.伊瑞西珠(Etaracizumab，别名:Abegrin)，其靶点是整合素α5β1。，结合的受体与Volociximab不同。 1.2.7 针对c-MET受体的单克隆抗体抗肿瘤药 目前肿瘤细胞的分子亚型已成为许多肿瘤的一种新的分型标准，在众多分子亚型靶点中，受体c-MET蛋白及其配体肝细胞生长因子 (Hepatocyte growth factor，HGF)非常重要，作为一种多功能的蛋白分子，它是通过细 胞上的受体c-Met(一种酪氨酸激酶)发挥作用。在恶性肿瘤细胞中，其产物蛋白活化后能够肿瘤细胞的增殖、存活、侵袭、转移等发展过程，有防护各种脱氧核糖核酸(DNA)损伤制剂诱导细胞凋亡的作用，也能促进肿瘤细胞 [25]的侵蚀作用在多种肿瘤细胞过度表达，包括肺癌、乳腺癌和脑部恶性肿瘤，例如60,-80,的非小细胞肺癌患者存在c-Met的过度激活，2,,20,存在基因的变异。因此阻滞HGF,SF和c-Met受体的结合可作为抗肿瘤治疗的靶点。针对c-Met受体的单克隆抗体抗肿瘤药，正进入临床试验阶段的有AMG-102和Cabozantinib，它们都可通过与c-Met受体的结合，阻滞HGF的作用。AMG-102是一种人源性的针对HGF的单克隆抗体，系通过影响Met与HGF之间的相互作用而阻断Met酪氨酸激酶激活。AMG-102优先结合成熟的、活化的HGF。在体外实验中，AMG-102能够增强替莫唑胺和多西他赛对U87-MG细胞的抗增殖活性和抗生长效应。而Cabozantinib是一种强效的MET抑制剂，对于内皮细胞形成血管、肿瘤细胞的增殖、转移和侵袭等的抑制作用，能够以剂量依赖的方式毁坏肿瘤组织的脉管系统， 导致肿瘤细胞死亡。 2.基因治疗 基因治疗是一种将外源基因或核酸导入靶细胞，纠正或补偿因基因缺陷或异常引起的疾病，达到治疗恶性肿瘤目的治疗方法，包括转到基因载体和靶细胞两个组成部分。基因导入载体有病毒和非病毒2种方法。非病毒载体如脂质体、多聚物和蛋白质多肽等，安全但转染效率较低，而病毒载体 [25]可将携带的基因组导入并感染细胞，主要包括腺病毒(AD)、腺相关病毒(AAV)、慢病毒(LV)、逆转录病毒(RV)及杆状病毒等，成为最有效的转 [26]运体系，是目前最常用的癌症基因疗法框架。 2.1 病毒体系 对病毒基因进行各种定向操作和改造，从而定向地改变和控制病毒的行为和功能。建立能抑制癌细胞并具自主复制活性的溶瘤病毒株。 2.1.1腺病毒(Adenovirus) 目前确认的腺病毒有51种血清型，根据DNA的同源关系和凝集反应分为A-F几种类型，其中2(Ad2)和5(Ad5)是研究最广泛和典型的作用基因转染载体以及溶瘤剂的类型。其遗传稳定、滴度高、易于提纯，可高效进入细胞，即使细胞不处于分裂周期，腺病毒内的目的基因也可与核基因共同表达。采用瘤体注射腺病毒具有较高的体内基因转染效率，宿主细胞的LAK、CTL杀伤活性显著增强，肿瘤局部出现更多坏死和炎性侵润细胞，增强宿主 [27]的局部和全身抗肿瘤免疫反应而发挥治疗作用。 研究表明，趋化因子受体7(ehemokine receptor 7，CXCR7)重组腺病毒表达载体，靶向抑制CXCR7的表达，从而抑制胃癌细胞MGC一803的增殖和 [28]迁移活性。腺病毒通过附着到细胞表面的柯萨奇病毒和腺病毒受体而进入细胞。然而，在一些肿瘤细胞腺病毒受体的表达通常会下调，这样使得它们具有一定抵御腺病毒感染的能力。还有，腺病毒受体是紧密结合的跨膜结构蛋白，可能限制病毒的感染转导。一种以采用人类端粒酶逆转录酶(human telomerase reverse transcriptase，hTERT)启动子调控腺病毒的E1A基因的表达新型溶瘤腺病毒为载体，插入肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体，构建携带肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体基因的高滴度溶瘤腺病毒p55-hTERT-HRE-TRAIL，用hTERT启动子控制的治疗基因可以在端粒酶阳性 [29]的肿瘤细胞中选择性地高效表达，因此该病毒在乳腺癌细胞中具有特异 [30]性增殖并杀伤肿瘤细胞的能力。这种“靶向病毒一基因”治疗策略充分利用溶瘤腺病毒靶向肿瘤细胞及强大复制力的优点，将治疗基因连接到该病毒，使重组基因可以在肿瘤的原发灶和转移灶聚集并大量表达，以发挥抑制肿瘤的作用;此外，治疗基因与靶向病毒协同作用明显优于单一的病毒治疗 2.1.2 腺相关病毒(adeno—ass0ciated virus，AAVs) AAVs是无包膜单链DNA小病毒，通常需要腺病毒或疱疹病毒的辅助才能进行自我复制，AAVs转染效率高、无致病性和免疫原性、体内表达外源基因时间长、定点整合，宿主细胞范围广(分裂期和非分裂期的细胞都可以 [31]转染)，相对于其他病毒载体，AAV有着独特的优势，被视为最有前途的基因转移载体之一，在世界范围内的基因治疗和疫苗研究中得到广泛应用。 [32]而AAV本身对一些特殊的肿瘤细胞也有特异的杀伤作用，AAV编码的非结 【33】构蛋白Rep78的表达是负反馈调节。过度的Rep蛋白表达会抑制细胞分裂 并诱导细胞程序性死亡而具有抑制肿瘤和病毒的作用，并可以对宿主细胞周期和增殖产生重要影响。Rep蛋白也可以对许多异源启动子产生抑制效果，并同时对胞内许多转录原件产生影响，目前其主要发展方向包括三个方面。(1)AAV介导的抗血管生成治疗，用AAV载体来表达不同抗血管生成基因来抑制肿瘤;(2)协同自杀基因治疗肿瘤，通过AAV载体向肿瘤细胞转入特定的基因，其表达的酶可以将无毒的药物前体转变为细胞毒性物质，从而导致携带该基因的受体细胞被杀死;(3)AAV定向载体携带的外源基因在特异的肿瘤细胞中表达:特异的肿瘤细胞表面受体和肿瘤细胞专一性增强子,启动子。 2.2非病毒载体体系 2.2.1间充质干细胞(mesenchymal stem cell，MSC) MSC是一类来源于中胚层的多能干细胞，主要存在于结缔组织和器官间质中，具有自我更新和多向分化能力，还能特异地向多种肿瘤及其转移灶归巢迁移，并参与重塑肿瘤微环境，对肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移等 【34】生物学行为产生重要影响,成为近年肿瘤靶向治疗研究的一个热点。MSC因其特异的肿瘤趋向性及低免疫原性等优点，已逐步成为新一代肿瘤基因治疗的运载体，介导多种目的基因表达进行肿瘤治疗。MSC可被改造成MSC一抗肿瘤基因复合物定向迁移到肿瘤组织内部对其产生杀伤抑瘤作用。目前，以MSC(抗肿瘤基因复合物为主的抑瘤治疗方案已被应用于卵巢癌、肝癌、乳腺癌、脑胶质瘤、结直肠癌 、胰腺癌、和肾癌。由于血脑屏障的存在，大部分肿瘤治疗药物都不能渗透血脑屏障到达脑部，所以脑部肿瘤极难治疗。而MSCs可以穿透血脑屏障趋化到肿瘤部位。 虽然MSCs可以作为一种携带抗肿瘤因子的运载工具进行肿瘤治疗，但其用于肿瘤基因治疗的研究尚处于起步阶段，在投入临床应用前还有很多问题期待解决。随着对MSCs特性的更深入研究，利用其抗肿瘤的有利特性使其作为细胞载体，同时抑制其促肿瘤生长的可能，MSCs在肿瘤治疗中将会发挥重要的作用，成为肿瘤治疗安全、有效的治疗手段。 3.结语 大多数实体肿瘤都具备多靶点多环节的调控过程，如只针对单一靶点且只阻断一种受体来抑制肿瘤生长，可能效果并不理想，因此，寻找并开发特异性更强的新作用靶点以进行多靶点联合阻断，将是未来肿瘤治疗的发 展方向。人们相信，随着各种新型抗肿瘤靶向治疗药物不断研发，将在肿 瘤治疗中发挥越来越重要的作用。 参考文献: 1. 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