4du__激素药物

4du__激素药物 激素药物由内分泌腺上皮细胞直接分泌进入血液或淋巴液的化学信使物质 天然激素是人体内源性活性物质, 体内含量很小 分泌过程由神经——内分泌双重调节 用于特定的器官或组织,起到特定的生理活性作用 激素药物用于因内分泌失调引起的疾病,如胰岛素、性激素、肾上腺皮质激素等 第一节 前列腺素 PG(前列腺素) 结构特点 1、含有二个侧链(7碳的酸/上链;8碳/下链)的五元脂环结构 2、五元脂环上因含取代基氧和羟基的不同及双键的位置不同， PG分为A、B、C、D、E、F等，用PGA等示 3、E、F下脚的数值表示双键的位置， PG可全合成 PGE及PGF作用为收缩子宫、终止妊娠和催产作用; PGE1、PGE2及PGA抑制胃酸分泌，治疗胃溃疡等 PG与导致炎症相关;阿司匹林有抗血栓作用与抑制PG的生成有关 临床用PGs类药物如:米索前列醇等 肽类激素 肽类激素由多个氨基酸通过肽键组成,多在下丘脑及脑垂体分泌,也见胃肠道、脑组织、肺及心脏等 根据分子量分为多肽和蛋白质激素(分子量>5000 ) 从脏器中提取、基因工程或全合成 肽类结构表达:因结构复杂一级结构用氨基酸的英文缩写表示,从左到右 因结构中含游离的COOH、NH2具有酸、碱两性,因含SH、Ar-OH等和与Mn+螯合 肽类因通过酰胺键连接不稳定,易水解 肽类在胃肠道难吸收,酶失活,不可口服 胰 岛 素:由51个氨基酸组成，1965年中国首先合成， 临床用是猪胰岛素，纯度的不同，副作用的大小不同，(人胰岛素、动物胰岛素)， 产品:诺和林 Insulin在体内起调节糖代谢作用;是治疗糖尿病的有效药物;不同种族动物的Insulin分子中的氨基酸种;类稍有差异，以猪与人的Insulin最为相似，仅B链C-末端一个氨基酸的差别，猪的末端Ala，人的为Thr 第三节 甾体激素 一、概述:性激素和肾上腺皮质激素是体内存在的甾类激素，在体内的浓度极低，具有重要的生理功能。甾类激素的受体在细胞内，亲脂性的甾类激素进入血液后，大部分与血浆蛋白可逆性结合，少量游离状态的可扩散透过细胞膜进入细胞内，与胞内受体结合产生生理作用。按其药理作用可分为性激素及肾上腺皮质激素。按化学结构特征可分为雌甾烷类，雄甾烷类和孕甾烷类。 (一)甾类激素的基本结构和命名 甾类的化学结构均具有由A、B、C、D四个环稠合而成的环戊烷并多氢菲母核。A、B、C环构成部分氢化的菲环，D环为五元环戊烷。通常在A/B环稠合处(C-10)及C/D环稠合处(C-13)各有一个角甲基(编号分别为C-19;C-18)，角甲基通常用实线表示。多数甾类在D环17位有侧链。 甾核四个环的稠合方式从理论上讲可有多种，但由于许多方式的能量高，不稳定。所以实际上主要有A/B环为顺式和反式两种稠合方式，其特征为5-H的取向。甾类化合物由此分为5α-系和5β-系两大类。天然甾类激素均属5α-系，四个环之间均为反式稠合。环A、B、C呈椅式构象，环D呈信封式构象。C-5、C-8、C-9、C-10、C-13、C-14为手性碳原子 与甾环相连的原子或基团的构型表示法;将两个角甲基定为β构型(伸向环平面上方)。 用实线表示原子或基团以β构型与核相连，称为β键。用虚线表示原子或基团以α构型与核相连(伸向环平面下方)，称为α键。用波线表示构型未定，称为ξ键 重点:基本结构:环戊烷并多氢菲环的四环结构 C5、8、9、10、13、14为手性C原子 (二)甾类基本结构: 1(按结构分类: 雌甾烷类(18C原子);雄甾烷类(19C原子);孕甾烷类(21C原子) 2(按作用分类: 性激素:雌性激素——雌甾烷 雄性激素及蛋白同化激素——雄甾烷 孕激素等----孕甾烷 肾上腺皮质激素:糖皮质(抗炎)-----孕甾烷 盐皮质----孕甾烷 天然甾体激素的主要立体结构 3(甾体药物命名 取代基的构型-位置-名称-母核的名称-官能团的名称: 命名举例: 睾酮的化学名:17β-羟基-雄甾-4-烯-3-酮 雌二醇的化学名:雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇 黄体酮的化学名:孕甾-4-烯-3,20-二酮 二、雌性激素 雌激素是卵巢分泌的一类激素，雌激素与孕激素共同完成女性的性周期、妊娠、授乳等。天然雌激素有 雌酮(Estrone)、雌三醇(Estriol)、雌二醇(Estradiol)。其中以雌二醇活性最强。天然雌激素口服无效，雌二醇 以其注射剂供药用，作用维持时间短。 1(天然活性激素:雌二醇 结构特点: C19-去甲基; A环为芳香环;C3-OH; C17-OH 名称:雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇 结构修饰:因在胃肠道破坏，不能口服 引入C17-α-C?C?? 炔雌醇，可口服 C3-OH或C17-OH成酯，如17β-戊酸雌二醇，长效 C3-OH醚化，如炔雌醚(P357)长效并可口服 人工合成代用品:因天然来源困难，合成成本高 2(代表药:己烯雌酚 结构见 性质:Ar-OH;酸性 遇Fe3+络合显色 合成见PPT 作用:女性特征等，更年期障碍及月经失调等 3(代表药:炔雌醇 结构见PPT 性质 (三)雄性激素及蛋白同化激素 雄性激素促进男性性器官及副性征的发育、成熟，对抗雌激素抑制,抑制子宫内膜生长及卵巢,垂体功能。 具有蛋白同化作用。促进蛋白质合成和骨质形成,刺激骨髓造血功能,以及蛋白质代谢,从而使肌肉增长,体重 增加 1(天然激素睾丸酮: 结构特点:C10-含角甲基(C19-CH3);4-烯-3-酮结构;C17含OH或O 命名:17β-羟基雄甾-4-烯-3-酮 性质:C=O与NH2-NH2 -R成腙反应 与NH2-OH成肟反应 结构修饰:胃肠道不吸收,不能口服 C17引入α–CH3，成甲基睾丸素,位阻作用,可口服 C17 –OH成酯,前药,长效,丙酸睾丸素 C19去甲基,A环取代或并合,蛋白同化作用增强，如苯丙酸诺龙 2(代表药:甲基睾丸素 (四)孕激素类药物 由黄体所分泌,与雌激素共同维持女性生殖周期及女性生理特征，主要用于保护妊娠，与雌激素配伍用做 口服避孕药，也用在雌激素替补治疗中,起抵消副作用 1(天然孕激素:黄体酮 结构见PPT 结构特点:C10含角甲基; 4-烯-3、20-二酮; C17-含2个C的衍生物 命名:孕甾-4-烯-3、20-二酮 性质:C=O成腙、成肟反应 作用:先兆性、习惯性流产等 结构修饰:口服活性低,不能口服 因C6-发生羟基化、C16、17发生氧化、C3、20的酮成醇而失活。故进行C6、16修饰 C6引入R、X、双键等，C 17引入乙酰氧基的黄体酮，成醋酸甲羟孕酮(安宫黄体酮) 2(醋酸甲羟孕酮 结构见PPT 化学名:6α-甲基-17α-羟基孕甾-4-烯3，20-二酮醋酸酯 作用:强黄体酮20倍，长效、可口服，无雌性活性 3(素拮抗剂——米非司酮 素拮抗剂指与孕激素竞争受体并拮抗其活性的化合物，也称抗孕激素 结构见PPT 化学名:11β-(4-二甲胺基)-17β-羟基-17-(1- 丙炔基)-雌甾-4，9-二烯-3-酮 20世纪80年代由法国罗氏公司开发 作用竞争性作用于孕酮受体和肾上腺皮质受体，抑制孕激素黄体期和妊娠期的激素，使妊娠早期流产。 称无痛免药物流产 80-90年代的研究是分离对肾上腺皮质受体的作用。用于一些依赖孕激素的肿瘤疾病如:乳腺癌、脑瘤 等。 修饰部位:C17、C11 (五)肾上腺皮质激素 是肾上腺皮质受到脑垂体前叶分泌的促肾上腺激素的刺激所产生的一类激素，到目前为止,共分离到47 种甾类物质,其中7种化合物生物活性最强,如氢化可的松 1(根据作用分:盐皮质——调节电解质，保钠排钾 糖皮质——糖代谢，抗炎作用 天然糖皮质激素——可的松、氢化可的松等，结构特点:C11、C17含氧 天然盐皮质激素——醛固酮、去氧皮质酮等 糖皮质激素结构特点:为含4-烯-3、20-二酮-21、-羟基-11-含O的孕甾烷结构，为皮质激素中最重要的 一类，对机体的糖、脂肪、蛋白质代谢具有调节作用，能提高机体对抗不良刺激的能力，有抗炎、抗毒素 等能力。 皮质激素的副作用，长期使用皮质激素使水盐代谢紊乱、负氮平衡、加重感染引起并发症。 2(代表药:氢化可的松 结构:见PPT 命名:命名:11β,17α,21-三羟基孕甾-4-烯-3,20-二酮 作用:抗炎、免疫抑制、抗休克等影响电解质平衡，引起钠潴留 结构修饰:C21-OH成酯，增加稳定性，延效，为前体药物，如:可的松醋酸酯 C1引入双键，抗炎增强，钠潴留不变，如醋酸泼尼松龙 C6或C9α引入F，抗炎增强，钠潴留增强，如:醋酸氟轻松 C16引入OH、CH3等，抗炎增强，钠潴留降低。如醋酸地塞米松; 抗炎,氢化可的松20倍。 3(代表药:醋酸地塞米松 结构:见PPT 命名:16α-甲基-11β，17α，21-三羟基-9 α-氟-1，4-二烯-3，20-二酮-孕甾-21-醋酸酯 临床应用:是临床常用的甾体激素，作用强， 副作用小 第一节 口服降血糖药(50min) 糖尿病的定义，分型(5min) 口服降血糖药的分类(按机制)(5min) 促胰岛素分泌剂:磺酰脲类 增加外周葡萄糖利用的药物:双胍类 胰岛素分泌模式调节剂:苯丙氨酸类 胰岛素增敏剂:噻唑烷二酮类 减少肠道吸收葡萄糖的药物α-葡萄糖苷酶抑制剂类 改善糖尿病并发症的药物 1、磺酰脲类(10min) 甲苯磺丁脲，性质，应用，代谢，合成路线，作用机制。 格列苯脲，性质，代谢，合成。 格列美脲 2、双胍类(10min) 盐酸二甲双胍 性质，特点，降糖机制 3、苯丙氨酸类(10min) 那格列奈 代谢，作用特点，应用 瑞格列奈 米格列奈 4、噻唑烷二酮类(10min) 马来酸罗格列酮 代谢，应用 第二节 利尿药(50min) 按效能分为三类(5min) 高效能利尿药:髓袢升支粗段髓质部和皮质部 中效能利尿药:髓袢升支粗段皮质部，远曲小管前段 低效能利尿药:近曲小管，远曲小管后段，皮质集合管 1、呋塞米(10min) 性质，机制，代谢，应用 2、氢氯噻嗪(10min) 性质，机制，代谢，应用，合成，构效关系 3、乙酰唑胺(10min) 性质，机制，应用 4、螺内酯(10min) 性质，代谢，机制，缺点 5、氨苯蝶啶(5min) 性质，机制 第一节 口服降血糖药 糖尿病:由于不同病因引起胰岛素分泌不足或作用减低，导致碳水化合物、脂肪及蛋白质代谢异常，以慢 性高血糖为主要表现，并伴有血脂、心血管、神经、皮肤及眼睛等多系统的慢性病变的一组综合征。 I型糖尿病:胰岛素绝对不足，采取胰岛素补充疗法 II型糖尿病:胰岛素相对不足，口服降糖药 口服降血糖药的分类(按机制) 促胰岛素分泌剂:磺酰脲类 增加外周葡萄糖利用的药物:双胍类 胰岛素分泌模式调节剂:苯丙氨酸类 胰岛素增敏剂:噻唑烷二酮类 减少肠道吸收葡萄糖的药物α-葡萄糖苷酶抑制剂类 改善糖尿病并发症的药物 一、磺酰脲类 降糖机制: 刺激胰岛素分泌，同时减少肝脏对胰岛素的清除 长时间使用能改善外周组织胰岛素敏感性，增加胰岛素受体数量和增加胰岛素与其受体的结合 能增加肌肉细胞内葡萄糖的转运和糖元合成酶的活性，减少肝糖产生。 1. 甲苯磺丁脲 化学名:4-甲基-N[(丁氨基)羰基]苯磺酰胺 性质:几乎不溶于水 磺酰脲有酸性，可溶于氢氧化钠溶液 脲部分不稳定，在酸性溶液中受热易水解，产生正丁胺臭味，可鉴定。 应用:降糖作用较弱，但安全有效，用于治疗轻中度II型糖尿病，尤其老年糖尿病人。 代谢:在肝脏内降解氧化为羟基或羧基衍生物而失活，主要从肾脏排出。 半衰期6h左右，短效药 罕有急性毒性作用，但肝肾功能不良者忌用。 2.格列苯脲 第二代代表药 化学名:N-[2-[4-[[[(环己氨基)羰基]氨基]磺酰基]苯基]乙基]-2-甲氧基-5-氯苯甲酰胺 性质:白色结晶粉末，几乎无臭，无味。不溶于水。 对湿度比较敏感，易水解。过程与甲苯磺丁脲相似。 代谢:不同于第一代，主要是脂环的氧化羟基化而失活。 第二代药物总体比第一代吸收更快，血浆蛋白结合率更高，作用更强，毒性更低。 合成: 3.格列美脲 新一代降糖药 降糖效果与格列苯脲相似，但用量小，更安全，特别适用于对其他磺酰脲类失效的患者。 二、双胍类 降糖机制:增加葡萄糖的无氧酵解和利用，增加骨骼肌和脂肪组织的葡萄糖氧化代谢，减少肠道对葡萄糖 的吸收，有利于降低餐后血糖; 能抑制肝糖的产生和输出，有利于控制空腹血糖; 能改善外周组织胰岛素与其受体的结合和受体后作用，改善胰岛素抵抗。 历程:苯乙双胍 二甲双胍 丁福明 乳酸中毒 毒性较弱 盐酸二甲双胍 化学名:1，1-二甲基双胍盐酸盐 性质:易溶于水，水溶液显氯化物的鉴别反应;与10%亚硝基铁氰化钠溶液-铁氰化钾试液-10%氢氧化钠溶液，3分钟显红色。 代谢:吸收快，半衰期短，很少在肝脏代谢，也不如血浆蛋白结合，几乎全部以原形有尿排出，肾功能损害者禁用，老年人慎用。 特点:副作用小，罕有乳酸中毒，不引起低血糖。 II型糖尿病患者一经确诊应尽早开始使用二甲双胍。 三、苯丙氨酸类 那格列奈 化学名:(-)-N-(反式-4-异丙基环己基-1-羰基)-D-苯丙氨酸 无臭，味苦。不溶于水。 毒性很低，降糖作用良好。 为手性药物,活性高出,100倍。 代谢:产生至少8种代谢物，只有一种由微弱活性，其余均无。 作用特点 1.对胰岛特异受体和K+-ATP通道的选择性较高，故对心血管的影响较小，安全性高。 2.对K+-ATP通道有―快开‖―快闭‖作用，起效迅速，模拟人体生理模式 3.对血糖水平更敏感，增强其在高血糖下活性 4.在代谢受损时作用更强 5.反复应用无去敏作用 被称为―胰岛素分泌模式调节剂‖―餐时血糖调节剂‖ 应用:适用于通过抑制饮食和运动不能有效控制高血糖的II型糖尿病患者，使用二甲双胍不能有效控制血糖或对二甲双胍不能耐受的患者及老年患者。 其他同类药物 瑞格列奈(第一个)降血糖作用强，但由于K+-ATP通道选择性低，心脏毒性高 米格列奈(第三个)起效更快，疗效更强，不良反应少，作为早期及轻度糖尿病的一线治疗药。 四、噻唑烷二酮类 机制:增敏剂，通过改善胰岛素抵抗(增加敏感性)对II型糖尿病产生治疗作用 马来酸罗格列酮 化学名:5-[[4[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮马来酸盐 代谢:体内经肝脏代谢失活，几乎无原型药物排出，产物主要为N-脱甲基吡啶环，3-或5-羟基化产物 应用:适于饮食管理和运动治疗未能满意控制血糖水平或对其他口服抗糖尿病药物或胰岛素治疗欠佳的II型糖尿病患者。 主要不良反应:引起肝脏转氨酶水平升高，轻度水肿及贫血。 第二节 利尿药 按效能分为三类 高效能利尿药:髓袢升支粗段髓质部和皮质部 中效能利尿药:髓袢升支粗段皮质部，远曲小管前段 低效能利尿药:近曲小管，远曲小管后段，皮质集合管 1.呋塞米 化学名:2-[(2-呋喃甲基)氨基]-5-(氨磺酰基)-4-氯苯甲酸 性质:钠盐水溶液，加CuSO4绿色沉淀 醇溶液，加对-二甲氨基苯甲醛，显红色 机制:属磺酰胺类利尿药，抑制肾脏碳酸酐酶活性，引起Na+，HCO3-和H2O的排出量增加。 代谢:多以原药排泄，一部分与葡萄糖醛酸结合，较少代谢为5-磺酰胺基-4-氯-邻氨基苯甲酸 应用:急性左心衰，肺水肿，脑水肿，高血压及慢性肾功能不全。 合成 二、氢氯噻嗪 化学名:6-氯-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1，1-二氧化物 性质:易溶于碱水溶液，固体稳定，水溶液水解 代谢:很少经肝脏代谢，主要以原形从肾小管排泄 应用:慢性心功能不全，原发性高血压病，尿崩症，高尿钙 合成 构效关系 三、乙酰唑胺 化学名:N-[5-(氨磺酰基)-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺 性质:有弱酸性，易溶于碱性水溶液，微溶于水 钠盐能与重金属盐形成沉淀 与乙醇和硫酸共热，有乙酸乙酯香味 机制:磺胺基团与碳酸离子结构相似，竞争性抑制机体内的碳酸酐酶，影响尿的pH和离子成分，导致Na+浓度增加，增加排尿量。 应用:主要治疗青光眼。 四、螺内酯 性质:难溶于水，空气中稳定 与硫酸呈现红色，并有硫化氢臭味 与异烟肼在甲酸溶液中生成可溶性黄色产物 在甲酸中和羟胺盐酸盐，三氯化铁反应产生红色络合物(坎利酮无此反应) 代谢:口服后70%立即吸收，在肝很容易被代谢，生成坎利酮和坎利酮酸。 机制:是盐皮质激素的完全拮抗剂，抑制排钾和重吸收钠。 缺点:主要副作用高血钾，抗雄性激素作用 五、氨苯蝶啶 化学名:2,4,7-三氨基-6-苯基蝶啶 性质:无臭无味，略溶于水 机制:在远曲小管影响阳离子的交换作用，阻断Na+的重吸收和K+的排出，作用结果与醛固酮拮抗剂类似，也有高血钾副作用。 (一)了解喹诺酮类药的发展过程:30-40年代磺胺药物的上市，开创了人工合成抗感染疾病化疗药物的新纪元;40年代抗生素的发现，成为一类治疗感染疾病的药物;在抗虐药氯喹的结构改造中，于62年找到新型结构的萘啶酸具有抗菌活性，开创了化疗药物的新领域。20’ (二)喹诺酮类药的用途:优点---抗菌谱广:G+、G-、支原体、衣原体厌氧菌、分支杆菌等;口服生物利用度高，对组织和吞噬细胞的渗透强，体内分布广，适应症广。缺点:和β-内酰胺类比，对G+弱(尤肠球菌等)， 耐药菌出现，缩短了药物生命周期，胃肠道副作用，中枢神经系统副作用 皮肤及光敏毒性，软骨毒性。10’ (三)喹诺酮类分类:基本结构通式;按抗菌谱分类:G-、G+、广谱;按结构分为四类及代表药:吡啶并嘧啶羧酸，喹啉羧酸，萘啶羧酸，噌啉羧酸 20’ (四)喹诺酮类构效关系:40’ 1、4-酮-3羧酸必须基团 2、A、B环必须稠合 3、C-5被NH2取代，活性增加 4、C-6引入F，活性增加 5、C-7引入侧链，抗菌谱广，其中哌嗪活性最强 6、C-8引入不同基团，毒性不同，F大;OCH3小 7、C-1为乙基或其电子等排，活性强 (五)新药研究方向及进展 20’ (六)代表药物诺氟沙星、环丙沙星的结构、命名、理化性质、药理作用。环丙沙星的合成方法:付克反 应(亲核加成)、氧化、酰氯化、缩合反应(OH-) 酯水解、与原甲酸三乙酯缩合、醚与胺基物作用成胺类、成环( OH- 下脱HCl)、卤代烃成胺反应 40’ 第一节:喹诺酮类药物 一、发展 30-40年代磺胺药物的上市，开创了人工合成抗感染疾病化疗药物的新纪元 40年代抗生素的发现，成为一类治疗感染疾病的药物 在抗虐药氯喹的结构改造中，于62年找到新型结构的萘啶酸具有抗菌活性，开创了化疗药物的新领域 70年代吡哌酸临床用于治疗由G-引起的泌尿系、肠道、耳道的感染。 78年诺氟沙星(氟哌酸)的上市加速了含氟喹诺酮的发展，使一大类如环丙、氧氟、左氧等出现，成为近 年来治疗感染疾病的新型结构药物——喹诺酮类药物。 二、喹诺酮类药的用途 优点: 抗菌谱广:G+、G-、支原体、衣原体厌氧菌、分支杆菌等 作用机制:抑制细菌DNA的合成 口服生物利用度高:在体内代谢稳定、t1/2长、1~2次/1日，方便 对组织和吞噬细胞的渗透强，体内分布广，适应症广 喹诺酮类药物的作用由泌尿、胃肠道到三代的全身系统， 抗菌谱是由 G+——G- 缺点: 和β-内酰胺类比，对G+弱(尤肠球菌等) 耐药菌出现，缩短了药物生命周期 胃肠道副作用 中枢神经系统副作用 皮肤及光敏毒性 软骨毒性:对未成熟关节软骨抑制作用，16岁以下禁用因与Mg发生螯合，儿童缺Mg，关节软骨生长受 阻 临床应用: 三、喹诺酮类分类 1(结构通式: 2(结构特点:A、B环稠合而成 A环:芳香杂环，4-酮-3-羧酸吡啶衍生物 X:C原子或杂原子 N1:有取代基 B环:芳环、杂环(含取代基) 3(按抗菌谱分类: 1)作用G-:吡咯酸为代表，作用时间短、中枢作用大、耐药、临床意义小。为吡啶并嘧啶酸结构，属第 一代，用于肠道、泌尿系 2)作用G+:吡哌酸。泌尿系、肠道感染，对绿脓杆菌有作用，属二代类代表，为吡啶并嘧啶酸结构。1974 年上市。 3)作用G+、G- 、支原、衣原等病菌。?? 氟哌酸、环丙沙星为代表，对G-作用强。用于G-引起的全身系 统感染属三代类代表，为喹啉羧酸类结构。80年代上市 环丙沙星 4(按结构分类及代表药 ?萘啶酸类 (Naphthyridinic acids)依诺沙星 ?噌啉羧酸类(Cinnolinic acids)西诺沙星 ?吡啶并嘧啶羧酸(Pyridopyrimidinic acid)吡哌酸 ?喹啉羧酸类: (Quinolinic acids) 诺氟沙星 5(喹诺酮类构效关系 1)3位羧基和4位羰基是活性必须基团，如果被其他取代基取代则活性消失 2)A、B环必须稠合 3)C-5被NH2取代，活性增加 4)6，8位分别或同时引入氟原子，抗菌活性增大。 5)7位引入五元或六元杂环，抗菌活性增大，以引入哌嗪环为最好。 6)C-8引入不同基团，毒性不?? 同，F大;OCH3小 7)1位取代基对活性影响大，若为脂肪烃基取代，以乙基或乙基体积相近的取代基为好;若为脂环烃基取 代，以环丙基最好;若为芳烃基取代，可以是苯基或其它芳烃基。 6(新药研究情况: 1974-90年全球上市喹诺酮药7个。氟哌,培氟,环丙,氧氟,美洛,依诺等 1991-2000年9个。司帕、左氧、氟罗、曲伐等 目前临床研究中50余种: 方向增加对G+作用 改善药动学，提高生物利用度 降低光敏毒性，如04年上市的加替沙星 研究新结构:N-1非N;C-6非F;C-7连C 7(医药界药品不良反应事件: 50年代:四环素大量使用,出现四环素牙,儿童孕妇禁用 56-60年:反应停在日本,欧美用于妊娠反应, 产生大量海豹胎儿。 70-80年代:庆大霉素大量使用,造成耳聋患者 01年:感冒药中含PPA(苯丙醇胺),引起心血管疾病 曲伐沙星的退市: 07年鱼腥草等中药制剂,因过敏性停产 所以新药上市后的再评价，不良反应检测的重要性 8(典型药物: 诺氟沙星(Norfloxacin) 化学名:1-乙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸，又名氟哌酸 性质: 诺氟沙星分子结构母核为喹啉环，由于3位有羧基，7位有哌嗪基因此具有酸、碱两性，可溶于盐酸或氢 氧化钠溶液中。 诺氟沙星在室温下较稳定，遇光分解颜色变深。 用途:为第三代喹诺酮类药物，用于敏感菌所致的泌尿道、肠道等感染性疾病 。 环丙沙星(Ciprofloxacin) 化学名:1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸，又名:环丙氟哌酸。 临床以其盐酸盐一 水合物制成片剂供口服，以其乳酸盐供注射用。性质稳定，但加热或光照可致分解。 为第三代喹诺酮类药物，抗菌谱与诺氟沙星相似。 环丙沙星合成P287:付克反应(亲核加成)、氧化、酰氯化。缩合反应(OH-)。酯水解、脱羧。与原甲酸三乙酯缩合。醚与胺基物作用成胺类。成环( OH- 下脱HCl)。卤代烃成胺反应 氧氟沙星(Ofloxacin) 左氧氟沙星抗菌作用大于其右旋体8,128倍。这归因它们对DNA螺旋酶的活性不同。左氧氟沙星较氧氟沙星具有:活性是后者的2倍。水溶性是后者的8倍，更易制成注射剂。毒副作用小，为喹诺酮类己上市药中最小者 讲解抗结核药物经典的三联疗法，结核杆菌对药物的耐药性，药物治疗的长期性，药物对肝脏的损害性。5’ 异烟肼的结构特点，与烟酰胺及尼可刹米的结构区别和药理作用的不同点;肼基的还原性及成腙反应;抗菌机制。15’ 对氨基水杨酸的基本结构及作用机制。15’ 大环内酰胺类抗生素:利福平(甲哌利福霉素)为27个原子的内酰胺环结构的天然抗生素;? 红色、 有碱性、可水解。 利福喷丁为半合成的抗结核药物? 15’ 第二节 抗结核药物 抗结核药物 根据化学结构分为合成抗结核药和抗结核抗生素 代表药:异烟肼、乙胺丁醇、对氨基水杨酸、链霉素、利福平、利福喷丁 异烟肼(Isoniazid) 结构: 化学名:4-吡啶甲酰肼，又名雷米封(Rimifon)。 性质: (1)异烟肼为无色结晶或白色的结晶性粉末，易溶于水，遇光渐变质。 (2)异烟肼结构中有肼基，与香草醛缩合生成黄色异烟腙。Mp228~231?,熔融时同时分解。 (3)异烟肼结构中有肼基，肼基具有还原性，与氨制硝酸银试液反应，异烟肼被氧化，生成异烟酸铵，同时有黑色的金属银生成，并在试管壁上生成银镜。 (4)异烟肼在酸性溶液中与溴酸钾反应被氧化，生成异烟酸、溴化钾和氮气，此反应可用于含量测定。 (5)异烟肼分子中有酰肼结构，在酸性或碱性条件下，可水解生成异烟酸和肼。光、温度、pH、重金属离子等可使水解加速。游离肼的毒性大，变质后不可再供药用。 (6)异烟肼可与酮、铁、锌等离子络合，生成有色的螯合物，微量金属离子存在，可使异烟肼溶液变色，因此配置时需避免与金属器皿接触。 用途:异烟肼对结核菌有良好的抗菌作用，为临床用的抗结核药。常需于其它抗结核药联合应用，可以增强疗效和减少耐药性。 与烟酰胺、尼可刹米的结构异同点、药理作用 性质重点:还原性(-NH-NH2) 在AgNO3;Br2的条件下成 COOH 成醛酮成腙 与Mn+络合 对氨基水杨酸钠(Sodium Aminosalicylate) 结构 化学名:4-氨基-2-羟基苯甲酸钠盐二水合物 与5-氨基水杨酸、水杨酰胺的结构异同点、药理作用? 大环内酰胺类抗结核抗生素 抗结核抗生素主要有氨基糖苷类的链霉素(Streptomycin)、卡那霉素(Kanamycin)、利福霉素(Rifamycins)、环丝氨酸(Cycloserin)、紫霉素(Viomycin)、卷曲霉素(Capreomycin)等。 (链霉素(Streptomycin)、卡那霉素(Kanamycin)见抗生素章)。 利福霉素(Rifamycins)是用链丝菌发酵产生的抗生素，其化学结构为大环内酰胺。天然的利福霉素抗菌作用弱，口服吸收差。目前临床上使用的利福霉素类药物是其半合成衍生物，例如利福平(Rifampicin)、利福定(Rifandin)、利福喷丁(Rifapentine)。 利福平(Rifampicin, Rifampin) 化学名:3-[[(4-甲基-1-哌嗪基)亚氨基]甲基]-利福霉素，又名甲哌利福霉素。主要用于肺结核和其它结核病，也可用于麻风病等。 利副平(甲哌利福霉素)， 27个原子的内酰胺环结构的天然抗生素，红色，碱性，可水解 结构改造——合成利福喷丁 利福喷丁(Rifapentine)又称环戊哌利福霉素，抗菌谱与利福霉平相似，与其它抗结核药联用，主要用于治疗结核病 第三节 磺胺及其增效剂 磺胺类药物为对氨基苯磺酰胺的衍生物，具有以下基本结构: 磺胺类药物在20世纪30年代发展很快，临床上应用的药物曾有20余种，40年代以后由于青霉素等抗生素的出现，磺胺类药物在化学治疗药物中的地位下降，但是磺胺类药物有抗菌谱广、疗效确切、可以口服，吸收较迅速等特点。与抗菌增效剂甲氧苄啶(Trimethoprim)合用可使抗菌作用增强。仍为比较常用的抗菌药。磺胺类药物作用机制的阐明，确立了抗代谢学说，为发展新药开辟了一条新途径，开创了用化学药物治疗感染疾病的新纪元。目前临床上使用较多的药物有磺胺嘧啶(Sulfadiazine)和磺胺甲噁唑(Sulfamethoxazole)。 发展:1932年发现染料百浪多息有抗葡萄球菌作用，人们认为是-N=N-的作用，后研究发现-N=N-不是必须基团。磺胺药母核为对氨基苯磺酰胺(磺胺,Sulfanil amide) 百浪多息早为合成偶氮染料中间体,1908年合成,无人注意它的医疗价值 1932年,Domagk发现含有磺胺结构片段的磺胺米柯定Sulfamidochrysoidine (盐酸盐为百浪多息,Prontosil),可以使鼠、兔免受链球菌和葡萄球菌的感染,并次年报告了第一例用Prontosil治疗葡萄球菌引起的败血症，引起了世界范围的极大兴趣 为克服其水溶性小,毒性大缺点，又合成了可溶性百浪多息(Prontosil Soluble)，取得较好治疗效果。 后发现其代谢物:体内外均有活性 基本结构 构效关系:两个取代基必须是对位 磺酰氨基N上H不可同时被取代 芳胺N上H被取代，进入体内可代谢游离出NH2才有作用 苯环上无其他取代基 作用机制:磺胺药抑制了二氢叶酸合成酶—×—二氢叶酸 TMP抑制了二氢叶酸还原酶—×—四氢叶酸 磺胺与PABA(对氨基苯甲酸)竞争二氢叶酸合成酶，为什么 分子大小、电荷分布相似性 抗菌增效剂 丙磺舒:抑制有机酸排泄，增加药物在血中浓度 与β-内酰胺类抗生素合用有增效作用 克拉维酸: β-内酰胺类抗生素增效剂 TMP(甲氧苄啶):磺胺增效剂，是细菌生长受，双重阻止作用 典型药物:SMZ(磺胺甲基异噁唑) 4-氨基-N-(5-甲基-3-异噁唑基-苯磺酰胺 作用:t1/2长，2次/1天服药，SMZ+TMP=5:1比例，抗菌谱 第四节 抗真菌药 真菌感染多见皮肤、指甲等浅表部成癣，免疫低下、重感染、重创等大量用抗生素，易产生二重感染，多 见真菌感染，是深部感染。 分类: 抗真菌抗生素:两性霉素B 合成抗真菌药 氮唑类 咪唑类 代表药咪康唑 三氮唑类 代表药，氟康唑 非氮唑类 代表药 代表药:两性霉素B:多烯结构，深部感染，肾毒性大 唑类抗真菌药 结构特点:含1或2个咪唑或三氮唑结构 唑环结构中的N与芳烃相连 芳烃上多连有1个或2个X原子 唑类代表药:硝酸益康唑 结构见PPT 合成中的付克反应和LiAlH4选择性还原? C=O —— C-OH 第五节:抗病毒药 分类 三环胺类:金刚烷胺 感冒药中 核苷类:病毒唑、阿昔洛韦、拉米夫定(贺普丁) 其他类 代表药:代表药:阿昔洛韦 结构: 为开环的核苷类 名称:9-(2-羟乙氧甲基)鸟嘌呤 2-Amino-1,9-dihydro-9-[(2-hydroxyethoxy) methyl]-6H-purin-6-one 结构改造及代表药:因生物利用度低进行结构改造(:C-9位侧链,P334; 更昔洛韦、喷昔洛韦、法昔洛韦为衍生物 伐昔洛韦为前药 第六节 抗寄生虫药 概述:寄生虫病是动物性寄生物侵入宿主体内引起的常见病 抗寄生虫药可杀灭或驱除寄生虫,在防治疾病的综 治理措置中必不可少 常见寄生虫:肠虫、血吸虫、疟原虫、阿米巴、滴虫 等,其中血吸虫病、疟疾、钩虫病最常见 理想的药物是既能选择性地抑制或杀灭病原体或寄生虫,又对宿主体作用小,安全 本章分为:驱肠虫药、抗血吸虫药、抗疟药三类 一、驱肠虫药 常见肠道寄生虫:蛔虫、钩虫、蛲虫、涤 虫及鞭虫 1(作用机理:麻痹肠道寄生虫的神经肌肉,使 虫体失去附着于宿主肠壁的能力而排出体外 理想的驱肠虫药:选择性作用于肠壁、人体 吸收少、毒性小、对肠道黏膜刺激小 2(按结构分为:咪唑类——左旋咪唑、阿苯达唑 哌嗪类——枸橼酸哌嗪 萜类——川柬素 嘧啶类——噻嘧啶 3(杂环命名规则(复习) 单环编号(含2个杂原子):O-S-NH-N顺序 稠杂环: 母环确定:杂环/芳环----杂环 杂环/杂环----N-O-S顺序 含多杂原子---杂原子种类多 稠边编号:母环各边以a、b、c标记 取代环各边以1、2、3、4标记 取代环稠边的表示:顺序相同，数字由小到大 顺序相返，数字由大到小 命名:取代环名称并[数字-字母]母环名称 4(代表药:盐酸左旋咪唑 1)结构，构型 命名:S(-)-2、3、5、6-四氢-6-苯基咪唑并[2,1-b]噻唑盐酸盐 作用:驱肠虫药物 5)代表药:阿苯达唑 结构: 名称: N-,5-(丙硫基)-1H-苯并咪唑-2-基,氨基甲酸甲酯 [5-(Propylthio)-1H- benzimidazol-2-yl]carbamic acid methyl ester 二、抗血吸虫病药物 其在世界流行，影响人类健康的重要疾病血吸虫分为曼氏、埃及、日本血吸虫，中国多见后者。 血吸虫病传播途径:血吸虫的成虫寄生在人体门静脉系统产卵后随粪便排出，遇水孵出毛蚴，毛蚴钻入中间宿主体钉螺体内并继续发育成尾蚴进入水中。人下水时，尾蚴从皮肤或黏膜钻入人体内，发育成虫 疾病防治:灭钉螺切断转播途径 1(分类:锑剂:酒石酸锑钾，1918年发现，疗效确切; 后开发三价葡萄糖酸锑钾、没石子酸锑钾等均因毒性大，被淘汰 非锑剂:1962年我国合成的呋喃丙胺用于治疗日本血吸虫病 德国研发的吡喹酮为广谱的驱虫药，对日本血 吸虫作用最强 2(代表药:呋喃丙胺 3(代表药吡喹酮:结构、合成见PPT 命名:2-环己烷甲酰基-1.2.3.6.7.11b-六氢-4H-吡嗪并[2.1-a]异喹啉-4-酮 合成中的重要反应 作用:抗血吸虫病 三、抗疟药 疟疾的传播是由蚊子带着疟原虫传播开的，最早的抗疟药是从植物金鸡纳树皮中提取的奎宁,其产于美洲,其的发现开辟了抗疟药的化学研究 1(抗疟药按结构分为: 喹 啉 类:奎宁(Quinine) 氯喹(Chloroquine) 青蒿素类:蒿甲醚(Artemether) 嘧 啶 类:乙胺嘧啶(Pyrimethamine) 2(喹啉类抗疟药物喹啉类抗疟药物历史悠久,种类较多在抗疟药物中举足轻重，按结构进一步分为 4-喹啉甲醇类:奎宁(Quinine) 4-氨基喹啉类:氯喹(Chloroquine) 8-氨基喹啉类:伯氨喹(Primaquine) 3(对奎宁的结构改造(结构见PPT) 1)合成4位或8位含碱性脂肪链的喹啉衍生物,得到4-氨基喹啉衍生物氯喹， 8-氨基喹啉衍生物伯胺喹 2)以氯喹为先导物,保留7-氯喹啉部分,改造发现咯萘啶和哌喹,临床用H3PO4盐，具有高效、速效、低毒 特点，是我国自创药 3)因疟原虫生长所需叶酸靠自身合成，据2,4-二氨基嘧啶可抑制疟原虫的二氢叶酸还原酶，设计合成的一 类阻断疟原虫合成叶酸的嘧啶衍生物，其中乙胺嘧啶作用强 4)根据奎宁体内代谢研究，其喹啉环2位易被氧化，活性降低，引入性质稳定的-CF3并简化C-4位的喹 核碱环，开发了甲氟喹，WTO认为是安全、低毒、活性高的新抗疟药。 5)以芴环取代喹啉环，研制出苯芴醇，为我国自创药P342 6)1971年我国从植物黄花蒿中得到青蒿素。83年全合成，开辟了不含氮的新型抗疟药结构 4(代表药:硫酸奎宁 1)结构特点:喹啉环和喹核碱(结构见PPT) 2)性质:遇光变色 含*C，3、4、8、9;有光学活性，左旋体活性强 碱性:二元碱,喹核碱的碱性,喹啉的，临床用硫酸盐 SP3杂化 SP2杂化 3)C9-OH与氯甲酸乙酯(ClCOOC2H5)成奎宁碳酸乙酯 消除奎宁苦味,是前药,称无味奎宁,适合儿童 4)奎宁与四环素成复合制剂,治疗疟疾，效果好 5)从金鸡纳树皮得到四种光学异构体 奎宁、奎尼丁、辛可尼丁、辛可宁:结构见 P341 5(代表药:磷酸氯喹 结构见PPT 三个碱性中心，临床用H3PO4，对三日疟原虫效果好 6(青蒿素类抗疟药 1)概述 开发:青蒿素(Artemisinin)是我国科学家1971年发现 来源:从菊科植物黄花蒿中分离提取得到 结构:具有过氧键的倍半萜内酯新型结构的抗疟药 作用:对疟原虫有高度的杀灭作用 对抗氯喹株恶性疟原虫引起的感染同具高效 是目前治疗各种抗疟药中起效最快的一种 缺点:口服活性低、溶解度小、复发率高、半衰期短 2)青蒿素结构见PPT 结构特点:过氧桥-缩酮-内缩酮-内酯为必须结构含过氧桥的新型倍半萜内酯结构 3)半合成衍生物 C10=O还原成-OH，二氢青蒿素，活性增加 C10-OH成醚，-OCH3 ，蒿甲醚 -OC2H5 ，蒿乙醚。活性增加 C10-OH成酯，和丁二酸，钠盐，成青蒿琥珀酯为前药，粉针 4)构效关系:过氧桥-缩酮-内缩酮-内酯为必须结构含过氧桥的新型倍半萜内酯结构 内过氧化结构的存在是必需基团,脱氧青蒿素(双氧桥被还原为单氧) 完全丧失抗疟活性 内过氧桥-缩酮-乙缩醛-内酯的结构是必须基团 引入亲水性基团，抗疟活性减小 10位羰基不是必须基团,可被还原为羟基等 9位取代基及其立体构型对活性有影响 抗感染药物概述 一、定义:用于治疗病原体(细菌、真菌、病毒、寄生虫等)引起的感染疾病。 二、分类 1、按病原性微生物 细菌:β-内酰胺类、大环内酯类 真菌:咪康唑、酮康唑 病毒:阿昔洛韦 寄生虫:青蒿素、阿苯达唑 2、根据来源分 天然: 微生物发酵 动植物提取:大蒜中大蒜素、 黄连中的黄连素 海洋鱼中的鱼素 人工合成:半合成——阿莫西林等 全合成——氯霉素 三、抗感染药物在医药工业领域中的地位 1、感染疾病、心脑血管疾病、消化系统疾病是 影响人类健康的三大疾病 ?城市情况:两管(心脑血管)、一瘤、糖尿病 ?农村情况:消化、呼吸、传染病 2、感染疾病传播途径: 呼吸道传播(结核杆菌、流感病毒、 SARS) 消化道(污染食物经口) 皮肤传播(皮肤损伤) 性传播(淋病奈瑟菌感染) 血液传播(乙肝、爱滋病) 接触性传播(沙眼衣原体引起沙眼) 3、感染药物临床应用 术后预防 感染疾病治疗 基础疾病引发的合并感染 4、药物研发及市场份额 91—00年全球上市新药441个 其中抗感染药103个，;占23%;心血管68个， 占15%;抗肿瘤及辅助药57个，占13%;神经、 精神系统54个;消化系统30个。 四、抗生素概述 1、定义:抗生素是某些微生物例如细菌、放线菌、真菌等的代谢产物或合成的类似物，小剂量时对各种病 原微生物有强力的杀灭或抑制作用。临床上多数抗生素用于治疗细菌感染性疾病 2、特点:由生物体产生或人工合成 低浓度、有机物质、对他种生物体有作用 某些抗生素具有抗肿瘤活性，用于肿瘤的化疗，促进植物生长，用于心脑血管等疾病。 名称演变:抗生素——抗菌素——抗生素 3、作用 抗菌:真菌、细菌 抗肿瘤:博来霉素治疗皮肤癌 抗寄生虫:巴龙霉素(氨基糖甙类)治疗阿米巴痢疾 心脑血管疾病:两性霉素B具有降胆固醇作用， 他汀类美伐他汀——桔青霉菌中产生 刺激植物生长:赤霉素 4、来源 微生物、动植物提取 人工合成 5、发展 40-50年代:微生物发酵得到天然抗生素阶段 60年代:半合成抗生素阶段 70-80年代:半合成头孢类、大环内酯类 90年代:三代口服及四代头孢类 6、分类 按抗生素的产生菌 按抗生素的抗菌谱----适合临床用药 按抗生素的结构分为:β,内酰胺类、四环素类、氨基糖苷类、大环内酯类和氯霉素等其它类。 7、作用机制 抑制细菌细胞壁:β-内酰胺类 作用细菌细胞膜:多烯类、多粘菌素 干扰蛋白质合成:氨基糖甙类、四环素类 干扰核酸的复制:利福霉素、博来霉素 8、生物合成 ? 发酵: —菌种筛选 —培养基:生长必须的物质——C源(淀粉、 葡萄糖);N源(玉米饼等);无机盐类 (S、P、Mg、Zn、K) —前体物质:定向合成某种结构抗生素 —需无氧菌、搅拌、PH、t? ? 提纯: 9、抗生素在农牧业方面的应用 青霉素、氯霉素、金霉素、土霉素用于农 业，如猪的病毒性肺炎。 饲料中加入少量金霉素、土霉素可使幼猪、 鸡等生长加快 在动物的肝、肉、脂肪等中残留抗生素 第一节 β-内酰胺类抗生素 一、概述:β-内酰胺类抗生素是指分子中含有β-内酰胺环的抗生素。根据β-内酰胺环是否连接其它杂环以及 所连接杂环的化学结构，β-内酰胺类抗生素又可被分为:青霉素类(Penicillins)、头孢菌素类(Cephalosporins) 及非典型的β-内酰胺类抗生素。非典型的β-内酰胺类抗生素主要有碳青霉烯类 (Carbapenems)、单环β,内 酰胺类 (Monobactams) (一)结构: (二)种类: 1(青霉素类与头孢菌素的结构共性及区别 均含内酰胺环，张力大、易水解 均含COOH，酸性、与碱可成盐 不同点:杂环不同 侧链改变点位不同 药代及抗菌活性区别 抗菌谱不同 (三)青霉素类: 1(天然:PG、PV、PN 1)结构 2)化学名:(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸，又名苄青霉素，青霉素G(Penicillin G)。 青霉素是从青霉菌培养液中提炼得到，天然的青霉素有7种，其中青霉素G含量最高，疗效最好。化学结构中母核是由氢化噻唑环与 β-内酰胺环稠合而成. 3)性质: 青霉素结构中2位有羧基，具有酸性(pKa2.65-2.70)，不溶于水，可溶于有机溶剂。临床以其钾盐或钠盐供药用，称为青霉素钠(Benzylpenicillin Sodium) 、青霉素钾( Benzylpenicillin Potassium)，青霉素的钠盐或钾盐均易溶于水，但是其钠盐或钾盐的水溶液在室温下不稳定，易被水解失效，因此注射用青霉素为其钠盐或钾盐的灭菌粉末， β-内酰胺环是β-内酰胺类抗生素活性必须的基团，在与细菌作用时，β-内酰胺环开环与细菌发生酰化反应，抑制细菌的生长。青霉素的作用机制是抑制细菌细胞壁的合成。 β-内酰胺环为四元环，张力较大，化学性质不稳定，以致易被裂环导致失去活性。这是因为青霉素结构中的母核是由四元的β-内酰胺环及五元的氢化噻唑环稠合而成，两个环不在一个平面上，致使β-内酰胺环中的羰基与氮原子的孤电子对不能共轭，羰基的碳原子易受亲核性或亲电性试剂进攻，使β-内酰胺环裂环，裂环反应在碱性条件下或在β-内酰胺酶作用下，以及在酸性条件下，均可发生。 青霉素在碱性条件下或在β-内酰胺酶作用下，β-内酰胺环裂环生成青霉酸，青霉酸在加热时失去二氧化碳，生成青霉噻唑酸，遇二氯化汞进一步分解生成青霉胺和青霉醛。 青霉素在酸性条件下不稳定，分解反应比较复杂。 在稀酸性溶液中(pH4.0)室温下，经分子内重排反应，生成青霉二酸，在进一步分解生成青霉醛和青霉胺。 在强酸性条件下或在二氯化汞作用下，先生成青霉酸和青霉醛酸，青霉醛酸不稳定，分解放出二氧化碳，生成青霉醛。 4)用途:临床上主要用于革兰阳性球菌例如链球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌等的感染。青霉素不耐酸，胃酸能导致β-内酰胺环裂环失去活性，口服无效，需注射给药。对一些人可引起过敏反应，严重的可导致死亡，应予注意。 为什么penicillin不可口服, 为何临床用葡萄糖配制不如生理盐水 为何静脉输注需在1h左右 青霉素的用途:G+引起的局部或全身感染 优点:安全、价廉、疗效确切 缺点:代谢快-------如何解决 不耐酸-------耐酸的青霉素 不耐酶-------耐酶的青霉素 窄? 谱-------广谱的青霉素 过? 敏-------皮试 5)青霉素产生过敏原因:外源性过敏源原料生物合成中引入的蛋白、多肽类高分子;内源性过敏源——生产、储存、使用中β-内酰胺环开环自身聚合产生的高聚物青霉素在临床使用时，对某些病人易引起过敏反应， 严重时会导致死亡.使用前应进行皮试。 2(半合成青霉素 青霉素对酸不稳定，需注射给药;抗菌谱较窄;在使用过程中一些细菌对青霉素产生耐药性。对青霉素的结构进行修饰，发展了耐酸、耐酶和广谱的半合成青霉素. 1)耐酸的半合成青霉素 青霉素的生物合成过程中，在发酵液中加入N-(2-羟乙基苯氧基)乙酰胺为生物前体，可得到青霉素V(Penicillin V)，临床用其钾盐。青霉素V抗菌活性较低，但是不易被胃酸破坏，可以口服。青霉素V耐酸的原因，与其结构中6位侧链酰胺基的α碳原子上有吸电子基团有关系。据此结构特点发展了耐酸的半合成青霉素，例如非奈西林(Phenethicillin)等，但现已少用。 2)耐青霉素酶的半合成青霉素 青霉素广泛使用后，由于金黄色葡萄球菌等细菌能产生β-内酰胺酶，例如青霉素酶、头孢菌素酶等使青霉素分解失去活性。对青霉素进行结构改造，在6位侧链酰胺基上引入具有较大空间位阻的基团，阻止药物与酶的活性中心作用，保护药物分子中的β-内酰胺环。用于临床的药物例如苯唑西林(oxacilline)、氯唑西林(Cloxacillin)等。 3)广谱的半合成青霉素 青霉素对革兰阳性菌作用较强，对革兰阴性菌作用较弱，抗菌谱窄。由于发现从头胞霉菌发酵液中分离出的青霉素N(Penicillin N)对革兰阳性菌作用比青霉素弱，但是对革兰阴性菌作用强于青霉素。青霉素N结构中6位有D-α-氨基己二酸单酰胺侧链，侧链上的氨基是产生对革兰阴性菌活性的重要基团。根据这一结构特点，在酰基α ,位上引入极性亲水性基团,NH2、,COOH、,SO3H等，发展了广谱的半合成青霉素，例如氨苄西林(Ampicillin)、阿莫西林(Amoxicillin)、羧苄西林(Carbenicillin)、磺苄西林(Sulbenicillin)、哌拉西林(Piperacilline)等。 4)半合成青霉素的一般合成方法 半合成青霉素的合成是以6-氨基青霉烷酸(6-Aminopenicillanic acid, 6-APA)为原料，采用酰氯法或酸酐法等 方法接上各种酰胺侧链得到。例如氨苄西林的合成可以6-APA与D(-)-α-氨基苯乙酰氯盐酸盐反应进行合成。 3(典型药物:阿莫西林(Amoxicillin) 1)结构: 2)结构特点:側链为对羟基苯甘氨酸， 有一个手性碳原子， 临床用其右旋体，其构型为R-构型 共含4个手性C 3)性质:阿莫西林的氨基侧链引起聚合反应 4(青霉素的构效关系 侧链的R基不同影响活性、抗菌谱、稳定性、肠道的吸收 3位二甲基为非活性基团 C-3个手性中心构型是必须基团 C-6-位的-H被-OCH3取代增加对β-内酰胺酶的稳定性 C-2位-COOH是必须基团 5(头孢类抗生素 头孢菌素C(Cephalosporin C)是由与青霉菌近缘的头孢菌属真菌产生的抗生素之一。抗菌活性比较低;但对酸比较稳定，可以口服，毒性较小，与青霉素很少或无交叉过敏反应。抗菌谱广，对革兰阴性菌有抗菌活性。对头孢菌素C进行结构改造，增强抗菌活性，扩大抗菌谱，发展了第一、二、三、四代头孢菌素。 头孢菌素C的化学结构中母核是由氢化噻嗪环与 -内酰胺环稠合而成，7位上有D-α-氨基己二单酰胺基侧链。 1)头孢菌素可进行结构改造的部位有以下四处: (?)7位酰胺侧链。是决定抗菌谱的基团，可扩大抗菌谱，提高活性。 (?)7α-氢原子。以甲氧基取代可以增加β -内酰胺环的稳定性。 (?)氢化噻唑环中的硫原子。对抗菌活性有影响。 (?)3位上的取代基。影响药物的药代动力学性质，提高活性。 2)半合成头孢菌素的特点: 种类多:可变部位多 抗菌谱广:G+ G- 过敏反应小:药典无明确皮试 对酶稳定，疗效好:中、重度感染应用 多数药物可口服:一代、二代、三代均有 价格较贵:三代口服及四代产品 3)半合成头孢霉素的一般合成方法与半合成青霉素类似，半合成头孢霉素的合成是以7-氨基头孢烷酸(7-Aminocephalosporanic acid, 7-ACA)为原料,在3位和7位接上相应的取代基得到。 4)典型药物:头孢氨苄(Cefalexin) 化学名:(6R,7R)-3-甲基-7-[(R)-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双化[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸一水合物。又名先锋霉素?，头孢力新。为6R，7R;7位侧链为R的构型，一代头孢，对G+作用强;口服效果好构型 5)典型药物:头孢噻肟钠(Cefotaxime Sodium) 性质:结构中7为侧链上的甲氧肟基呈顺式构型，顺式异构体的抗菌活性强于反式异构体。在光照下，顺式异构体向反式异构体转化，因此应避光保存。 用途:头孢噻肟为第三代半合成头孢菌素。 6)拉氧头孢(Latamoxef) 为5位S被O置换成氧头孢烯类，属非天然的β-内酰胺类抗生素，为全合成开辟的新路，如拉氧头孢作用同三代头孢 6(非典型结构: 碳青霉烯类:亚胺培南 氧青霉烷类:克拉维酸 青霉烯类: 单β-内酰胺环类:氨曲南 重点提纲 二、青霉素类 重点:青霉素G 结构 性质:COOH，酸性:稳定性:内酰胺，水解;对酸、碱不稳定，水解、重排;聚合反应; 优点:安全、价廉、疗效确切 缺点:代谢快-------如何解决 不耐酸-------耐酸的青霉素 不耐酶-------耐酶的青霉素 窄 谱-------广谱的青霉素 过 敏-------皮试 (二)半合成青霉素 1)6-APA是半合成青霉素的原料，半合成青霉素的合成 2)耐酸青霉素结构特点: 3)耐酶青霉素结构特点: C6侧链含大基团，空间位阻作用。 4)广谱青霉素结构特点: 青霉素产生过敏原因 三、头孢菌素类 天然头孢菌素C及头霉素C:疗效差、无临床疗效意义，但其对酸、酶比青霉素稳定、与青霉素交叉过敏 小、毒性小特点 头孢菌素C，7-ACA——半合成头孢菌素 半合成头孢菌素结构改造部位 影响抗菌谱; 影响对酶的稳定性 影响抗菌效力 影响药动学及药活性 头孢菌素特点:种类多---可变部位多，抗菌谱广:G+ G-，过敏反应小，对酶稳定 7-ACA及7-ADCA是合成半合成头孢菌素的重要原料 半合成头孢菌素各代的特点:关注抗菌谱、肝肾的毒性及药代动力学特点 典型药物:头孢氨苄:结构、构型 β-内酰胺酶抑制剂 β-内酰胺类抗生素疗效降低的原因--- 产生β-内酰胺酶，灭活β-内酰胺类抗生素。 改变细菌细胞外膜通透性，使抗生素无法进入菌体发挥抗菌作用 。 改变靶位蛋白，使抗生素无法与之结合或降低抗生素对靶位蛋白的亲合力而降低抗菌作用。 流出泵机制:将菌体内抗生素泵出而产生耐药 代表药物:克拉维酸钾(棒酸)结构、性质、作用 舒巴坦(青霉烷砜): 他唑巴坦 临床常用的含β—内酰胺酶抑制剂的抗生素复合制剂 第三节:氨基糖甙类抗生素 氨基糖苷类抗生素是由氨基糖(单糖或双糖)与氨基环己醇形成的苷。由于分子中含有氨基等碱性基团，显碱性。可形成结晶性硫酸盐或盐酸盐，水溶性较大。用于临床的氨基糖苷抗生素主要有:由链霉菌产生的抗生素，例如链霉素(Streptomycin)，卡那霉素(Kanamycin)及半合成的阿米卡星(Amikacin)等;由小单孢菌产生的抗生素例如庆大霉素(Gentamicin)， 对G+、G-、霉菌的敏感，干扰蛋白质的合成。 代表药:链霉素 结构:由 N-甲基葡萄糖+链霉糖+链霉胍:含2个胍基、1个醛基、1个仲胺 性质:由三个碱性中心，临床用H2SO4盐 在酸性条件下可水解成链霉胍和链霉双糖胺，进一步水解可得到N-甲基-L-葡萄糖胺。在弱碱性时可水解也可得到链霉胍和链霉双糖胺，但进一步水解，链霉糖部分可重排为麦芽酚，因含-CHO可发生氧化还原链霉酸，无活性，生成双氢链霉素有活性。 作用:主要用作抗结核药。常与异烟肼等联用。 副作用:对第八对颅神经有损害作用，可引起前庭功能障碍和听觉丧失，应予注意 代表药:阿米卡星(Amikacin) 阿米卡星为半合成氨基糖苷类抗生素。 主要用于对卡那霉素或庆大霉素耐药的革兰阴性杆菌所致的感染。 代表药:庆大霉素(Gentamicin) 庆大霉素是由小单孢菌产生的抗生素，为庆大霉素C1、庆大霉素C1a、庆大霉素C2的混合物。临床用其硫酸盐。主要用于大肠杆菌、痢疾杆菌、绿脓杆菌等革兰阴性菌引起的系统或局部感染。 第二节 四环素类抗生素 四环素类抗生素是放线菌产生的一类广谱抗生素，包括金霉素(Chlortetracycline)、土霉素(Oxytetracycline)、四环素(Tetracycline)及半合成四环素类抗生素。具有十二氢化并四苯基本结构，即苯并蒽环结构。该类药物有共同的A、B、C、D四个环的母核，仅在5、6、7位上有不同的取代基。 1(天然四环素类结构特点 R R R3 R4 四环素 H OH CH3 H 53年得到 土霉素 OH OH CH3 H 50年得到 金霉素 H OH CH3 Cl 48年得到 2(性质:黄色结晶性粉末 1)酸碱两性:金霉素(Chlortetracycline)、土霉素(Oxytetracycline)、四环素(Tetracycline)有相似的理化性质。化学结构中4位的二甲氨基显碱性，C3,C5,C6 ,C10,C12, C12a,含有酚羟基或烯醇基，显酸性，故为酸碱两性化合物，能在酸性或碱性溶液中溶解。在干燥条件下比较稳定，但遇光易变色。在酸性、碱性条件下均不稳定，失去活性。 2)稳定性: 强酸下PH=2脱水产物(C6-OH;C5α-H) 偏酸下PH=2-6差向异枸化( C4-N;由α成β ) 碱性下C环开裂成内酯(C环， C6-OH;C11=O ) 3)和金属离子的反应 3(半合成四环素类抗生素的结构修饰:四环素曾广泛用于临床，由于毒副作用比较多，细 菌对这类抗生素的耐药现象比较严重，临床应用受到限制。对四环素类抗生素进行结构改造，发展了半合成四环素类抗生素。例如多西环素(Doxycycline)、米诺环素(Minocycline)等。多西环素又名强力霉素，化学结构与土霉素的差别仅在于6位去除了羟基，使化学稳定性增加。抗菌谱与四环素相同，抗菌作用强于四环素，主要用于上呼吸道感染、扁挑体炎等。米诺环素(Minocycline)又名二甲胺四环素，抗菌谱与四环素相近，在四环素类抗生素中抗菌作用最强，具有高效、长效作用。 1)C6-OH:是不稳定(差向、脱水等)和吸收差的主要原因，且不是必须基团，去掉C6-OH，强力霉素(去 羟基土霉素)，稳定性、活性、吸收性均增加。 2)C6-CH3:也不是必须基团,如米诺霉素等;米诺霉素为C7 - H被二甲氨基取代,C6去掉CH3和OH的四环素结构.活性最强、用于临床 第五节 大环内酯类抗生素 大环内酯类抗生素的结构特征为分子中含有一个十四元或十六元大环内酯结构。通过内酯环上的羟基与去氧氨基糖缩和生成的碱性苷。此类药物主要有红霉素(Erythromycin)及其 结构改造衍生物，麦迪霉素，螺旋霉素、琥乙红霉素、罗红霉素、阿奇霉素等大环内酯类。 发展过程50年代 是红霉素;70年代是螺旋霉素、交沙霉素、琥乙红霉素 80年代成为 罗红霉素、克拉霉素、阿奇霉素的市场。 结构特点为14-16元环的大环内酯结构，酯环上的-OH与一些糖类以甙键相连。 抗菌谱:多数G+，少数G- 代表药:红霉素 是1952年发现，第一个大环内酯类抗生素，红霉素是由红色链丝菌产生的抗生素，包括红霉素A、B、C三种成分。A为抗菌活性主要成分，B及C抗菌活性弱且毒性大，被视为杂质，中国药典要求作限量检查。 性质:碱性:叔按结构 水解:酯及甙结构，对酸及碱不稳定 作用:耐药的金葡菌、溶血性链球菌敏感 缺点:水溶性差，只能口服——乳糖酸红霉素(注射用) 易在胃中破坏——红霉素-OH成酯: 味苦:无味红霉素等 半合成红霉素: 罗红霉素:C9=O还原成肟C9=N衍生物 ;增加了稳定性 阿齐霉素:C9=O还原成肟，C9=N-OH 重排，扩环成15环，活性更强、半率期长 克拉霉素: C6-OH甲基化 第六节 氯霉素 氯霉素是天然抗生素中可全人工合成的抗生素。 结构: 化学名:D-苏式-(-)-N-[α-(羟基甲基)-β-羟基-对硝基苯乙基]-2,2-二氯乙酰胺 氯霉素分子结构中含有两个手 性碳原子，有四个旋光异构体，其中仅D-(-)-苏阿糖型具有抗菌活性，用于临床。 作用:氯霉素临床上主要用于伤寒、副伤寒等的治疗。外用治疗沙眼或化脓菌感染。主要不良反应有粒细 胞及血小板减少、再生障碍性贫血等 合成路线(见PPT):溴代 ——成盐——水解成胺——酯化——羟醛缩合——选择性还原(?)苏阿糖型—— 酯水解——酸碱中和——拆分——D(-)苏阿糖型——成酰胺 性质:为微苦:成酯为琥珀氯霉素(丁二酸) 酰胺/RX:水解，强酸/强碱 NO2:还原成NH2，重氮化偶合等 作用:伤寒、副伤寒首选,副作用:引起再生障碍性贫血 甲砜霉素:结构 抗菌谱相似 抗菌活性,氯霉素 (-)与(+)活性相似 概述 1、恶性肿瘤:一种严重威胁人类健康的常见病和多发病。细胞异常增殖引起。 因恶性肿瘤引起的死亡率，居所有疾病死亡率的第二。 2、目前治疗方法 放射治疗 单一化疗 手术治疗 药物治疗(主要)联合化疗 综合化疗 3、化疗药物分类 (1)按作用靶点分: 以DNA为作用靶点:烷化剂，抗代谢物等 以有丝分裂过程为靶点:天然活性成分等 (2)按作用机制和来源分(本大纲) 生物烷化剂 抗代谢物 抗肿瘤抗生素 抗肿瘤植物药 抗肿瘤金属化合物 第一节 生物烷化剂(bioalkylating agents) 也称烷化剂，抗肿瘤药中使用最早的一类。 1、作用机理: 在体内形成缺电子活泼中间体，及其它有活泼亲电基团的化合物，与生物大分子(DNA，RNA或酶)中含 有丰富电子的基团，亲电共价结合，使大分子失活，阻碍其正常生理功能。 2、缺点: 烷化剂属细胞毒作用，故而对其它增生较快的正常细胞也产生抑制，产生严重的副反应。 易产生耐药性 3、烷化剂的分类 目前该类药物，按化学结构分 氮芥类 乙撑亚胺类 亚硝基脲类 甲磺酸酯及多元醇类 金属铂类配合物 (一)氮芥类 1.盐酸氮芥 化学名:N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺，盐酸盐 性质:对皮肤、粘膜有腐蚀性(只能静脉注射，并防止外漏) pH>7发生水解，失活，故制成盐酸盐，使pH在3.0~5.0 临床应用:主要治疗淋巴肉瘤和何杰金氏病 缺点:抗瘤谱窄，毒性大，不能口服，选择性差。 作用机制: 氮芥类化合物分子由两部分组成 烷基化部分是抗肿瘤的功能基 载体部分的改变可改善药物在体内的药代动力学性质 根据载体的不同可分为脂肪氮芥和芳香氮芥 盐酸氮芥是最简单的脂肪氮芥 脂肪氮芥作用机制 氮原子碱性较强，β-氯原子可离去，生成高度活泼的乙撑亚胺离子，成为亲电性的强烷化剂，与细胞成分 的亲核中心起烷化作用。 在DNA鸟嘌呤间进行 交联时阻断DNA复制 烷基化过程是SN2?? 双分子亲核取代反应 对其进行结构改造:通过减少氮原子上的电子云密度以降低其反应性，达到降低毒性的作用，但同时也降低了抗肿瘤活性。 2.氧氮芥 氮原子上引入一个氧(吸电子)，使N上电子云密度减少形成乙撑亚胺离子的可能性降低，所以烷基化能力降低，毒性及活性 芳香氮芥 引入的芳环与N上孤对电子产生共轭，减弱了N的碱性。 作用机制:失去氯原子，形成碳正离子中间体，与亲核中心作用，属于SN1单分子亲核取代反应 4. 苯丁酸氮芥美法仑 氮甲 瘤可宁溶肉瘤素 5.环磷酰胺(癌得星) 命名:P-[N，N-双(β-氯乙基)]-1-氧-3-氮-2-磷杂环己烷-P-氧化物一水合物 物理性质:白色结晶，乙醇中易溶，水中溶解度不大，且不稳定，遇热易分解 设计原理:引入环状磷酰胺内酯，有两个考虑 肿瘤细胞内的磷酰胺酶的活性高于正常细胞，利用前体药物起到靶向作用。 磷酰基吸电子作用，降低N 上电子云密度，从而降低烷基化能力。 体内代谢:在肝内活化(不是肿瘤组织)被细胞色素P450酶氧化成4-OH环磷酰胺，最终生成丙稀醛、磷酰氮芥、去甲氮芥，都是较强的烷化剂。 合成方法 异环磷酰胺 将环磷酰胺环外氮原子上的一个氯乙基移至环上的氮原子上，结构改造得到。 作用机制:同环磷酰胺，体外无效，需体内代谢活化， 不同:环上N-氯乙基易被代谢脱去，生成单氯乙基环磷酰胺(有神经毒性)，抗瘤谱不同。 (二)乙撑亚胺类 合成原理:脂肪氮芥类药物以转变为乙撑亚胺活性中间体发挥烷基化作用，故合成直接含有乙撑亚胺基团的化合物。 某些结构在氮原子上取代吸电子基团，降低其反应性，达到降低毒性的作用 1.塞替派 硫代磷酰基体积大，脂溶性大(吸收差，分布快)，对酸不稳，不能口服，需静脉注射。 代谢:在肝内被P450 酶系代谢成替派，发挥作用，可看作替派的前药。与DNA作用时，氮杂环丙基分别和核苷酸中的腺嘌呤、鸟嘌呤的N进行烷基化。是治疗膀胱癌的首选药，直接注入膀胱效果佳。 (三)亚硝基脲类 结构特征: 具有β-氯乙基亚硝基脲的结构单元 β-氯乙基的较强亲脂性，使之易通过血脑屏障进入脑脊液，适于脑瘤，中枢神经系统肿瘤等 具有最广谱的抗肿瘤作用 N-亚硝基的存在，使得N与相邻C=O之间的键不稳定，生理条件下就分解成亲核试剂，与DNA的组分发生烷基化 作用机制:亲核试剂与DNA形成链间交联产物(发生在一条DNA链的鸟嘌呤和另一条链的胞嘧啶之间) 1.卡莫司汀(卡氮芥) 命名:1,3-双(β-氯乙基)-1-亚硝基脲 性质:无色或微黄，结晶，无臭，溶于乙醇、聚乙二醇，不溶于水，注射剂为聚乙二醇的灭菌溶液 2.洛莫司汀 3.司莫司汀 对何杰金病、肺癌及转移 抗肿瘤疗效优毒性低 性肿瘤疗效优于卡莫司汀 4.链佐星 结构中引入糖基作为载体，改变理化性质，水溶性增加， 提高对某些器官的亲和力，即提高药物的选择性，毒副作 用降低，尤其骨髓抑制糖基很容易被胰岛的β-细胞摄取， 故在胰岛中有较高的浓度，对胰小岛细胞癌有独特疗效。 5.氯脲霉素 链佐星的N位甲基取代成为β-氯乙基， 活性相似，毒副作用更小，尤其对骨髓的抑制副作用更小 (四)甲磺酸酯及多元醇类 非氮芥类烷化剂 特点:甲磺酸酯易离去，生成碳正离子 1.白消安(又名马利兰) 命名:1，4-丁二醇二甲磺酸酯 性质:白色结晶性粉末，几乎无臭，溶于丙酮，微溶于水、乙醇 在碱性条件下水解，生成丁二醇，脱水成四氢呋喃(有特殊臭味) 作用机制 双功能烷化剂: 与DNA分子中鸟嘌呤核苷酸的N烷基化交联 与氨基酸、蛋白质中-SH反应，从分子中去除S原子 体内代谢:口服吸收良好，分布快，代谢慢，反复使用有蓄积。代谢生成甲磺酸，自尿中排出。 临床应用:主要慢性粒细胞白血病的治疗，效果优于放疗。主要不良反应为消化道反应及骨髓抑制。 二溴甘露醇二溴卫矛醇脱水卫矛醇 R=-H DADAG R=-Ac 体内通过脱去溴化氢，形成疗效更强，能通过血脑 双环氧化物，产生烷化作用屏障，DADAG毒性更低 (五)金属铂配合物 1.顺铂(又称顺氯铂氨) 命名:(Z)-二氨二氯铂 性质:亮黄色或橙黄色结晶性粉末，无臭。易溶于二甲亚砜，略溶于二甲基甲酰胺，微溶于水，不溶于乙醇。 本品加热至170?时即转化为反式，反式无效，并生成有毒的低聚物，溶解度降低。 继续加热至270?熔融，分解成金属铂。对光和空气不敏感。 本品水溶液不稳定，能逐渐水解和转化成反式。 作用机制:活泼离子与 DNA双股螺旋上链内或链间的两个鸟嘌呤碱基N7结合，从而破坏了两条多核苷酸链上嘌呤基和胞嘧啶之间的氢键，扰乱了DNA的正常双螺旋结构，从而使肿瘤细胞DNA复制停止，阻碍细胞分裂。反式无此作用。 合成，侧重于无机反应。 2. 卡铂(碳铂) 3.奥沙利铂 毒性小，解决水溶性 第一个对膀胱癌有效 第二代铂配合物 第一个手性铂类药物 构效关系 结构改造思路:与顺铂无交叉耐药性，有较好的口服吸收活性，与顺铂有不同的剂量限制性毒性 第二节 抗代谢抗肿瘤药物Antimetabolic Agents 作用机制:通过抑制DNA合成所必需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡。 抗代谢药物仍以杀死肿瘤细胞为主。但其选择性也较小，对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道粘膜等也呈现毒性。 特点: 抗代谢药物的抗瘤谱相对烷化剂较窄。 由于抗代谢药物的作用点各异，交叉耐药性较少。 抗代谢药物结构上与代谢物很相似，大多数抗代谢物正是将代谢物的结构作细微的改变而得的。 抗代谢药物分类 嘧啶拮抗剂 嘌呤拮抗剂 叶酸拮抗剂 生物电子等排体:具有相似的物理和化学性质，又能产生相似的生物活性的相同价键的基团。 (一)嘧啶拮抗剂 1. 氟尿嘧啶 5-FU 命名:5-氟-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮 性质:空气及水溶液中非常稳定，亚硫酸马水溶液、强碱中不稳。P236 特点:尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较其它嘧啶快 改造物中以5-FU抗肿瘤效果最好 是胸腺嘧啶合成酶(Ts)的抑制剂 抗瘤谱广，是治疗实体瘤的首选药 合成 氯乙酸乙酯在乙酰胺中与无水氟化钾作用进行氟化，得氟乙酸乙酯，然后与甲酸乙酯缩合得氟代甲酰乙酸乙酯烯醇型钠盐，再与甲基异脲缩合成环，稀盐酸水解即得本品。 结构改造 5-FU毒副作用大，结构改造主要N1位， 替加氟 双呋氟尿嘧啶 5-FU的前药，毒性降低 卡莫夫 去氧氟尿苷(氟铁龙) 选择性较高 2. 盐酸阿糖胞苷 化学名:1β-D-呋喃型阿拉 伯糖胞嘧啶盐酸盐 性质:极易溶于水。 本品口服吸收较差，通常是通过静脉连续滴注给药，才能得到较好的效果 作用机制:在体内转化为活性的三磷酸阿糖胞苷发挥抗癌作用。Ara-CTP通过抑制DNA多聚酶及少量掺入DNA，阻止DNA的合成，抑制细胞的生长。与其它抗肿瘤药合用可提高疗效。 设计思路:阿糖为核糖的差向异构体，阿糖胞苷代替核糖苷，做胞嘧啶的拮抗物。 缺点:口服吸收较差，作用时间短，在肝被胞嘧啶脱氨酶脱去氨基，生成无活性的尿嘧啶阿糖胞苷 改造:为了阻止阿糖胞苷在体内脱氨而失活，延长作用时间，将其氨基用链烃基酸酰化，做成前药，抗肿瘤作用强而持久。 依诺他宾，棕榈酰阿糖胞苷，氮杂胞苷 (二)嘌呤拮抗剂 设计思路:腺嘌呤和鸟嘌呤是,,,的组成部分，次黄嘌呤是二者生物合成的重要中间体，嘌呤拮抗剂主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物。 1. 巯嘌呤 6-MP 化学名:6-嘌呤巯醇一水合物 性质:极微溶于水和乙醇，遇光变色 作用机制:体内经酶促转变为有活性的6-硫代次黄嘌呤核苷酸(即硫代肌苷酸)，抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黄嘌呤核苷酸(肌苷酸)转变为腺苷酸(AMP);还可抑制肌苷酸脱氢酶，阻止肌苷酸氧化为黄嘌呤核苷酸，从而抑制DNA和RNA的合成。 (1)磺巯嘌呤钠(溶癌呤)* 化学名:6-巯基嘌呤-S-磺酸钠二水合物 特点:增加水溶性，可在肿瘤细胞中分解，释放出6-MP(前药)，选择性提高，显效快，毒性低。 合成(受人工合成胰岛素启发) (2)巯鸟嘌呤 6-TG 化学名:2-氨基-6-巯基嘌呤或6-巯基鸟嘌呤 体内转化为硫代鸟嘌呤核苷酸(TGRP)，阻止嘌呤核苷酸的相互转换，影响DNA和RNA的合成。更重要的是TGRP能掺入DNA和RNA，使DNA不能复制。 (三)叶酸拮抗剂 叶酸是核酸生物合成的代谢物， 叶酸缺乏时，白细胞减少，因此叶酸的拮抗剂可用于缓解急性白血病。 甲氨蝶呤 化学名:N-[4-[((2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基)甲氨基]苯甲酰基]-L-谷氨酸 几乎不溶于水，溶于稀盐酸，在强酸性溶液中不稳定，酰胺基会水解,因此,在强酸中生成谷氨酸及蝶呤酸而失去活性。 与还原酶的亲和力比二氢叶酸强1000倍。 主要用于治疗急性白血病，绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎。 甲氨蝶呤大剂量引起中毒时，可用亚叶酸钙解救。亚叶酸钙可提供四氢叶酸。 第三节 抗肿瘤抗生素 抗肿瘤抗生素是由微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质。 其作用机制大多是直接作用于DNA或嵌入DNA双股螺旋中干扰的功能。为细胞周期非特异性药物。 按结构特征可分为多肽类和蒽醌类。 (一)多肽类抗生素 1. 放线菌素D，又称更生霉素 性质:遇光极不稳定，水中几乎不溶 特点:放线菌素D与DNA结合的能力较强，但结合的方式是可逆的，主要是通过抑制以DNA为模板的RNA多聚酶，从而抑制RNA的合成。 2. 博来霉素 又称争光霉素。 易溶于水， 水溶液呈弱碱性， 较稳定。 直接作用于肿瘤细胞的DNA，使DNA链断裂和裂解，最终导致肿瘤细胞死亡。 (二)蒽醌类 1. 盐酸多柔比星(阿霉素) 易溶于水，且水溶液稳定，在碱性条件下不稳定迅速分解。 抗瘤谱较广，用于治疗急、慢性白血病和恶性淋巴瘤，乳腺癌等实体瘤。但心脏毒性大。 特点:作用于DNA而达到抗肿瘤目的。药物结构中的蒽醌环因其平面刚性结构可嵌合到DNA的C-G碱基对层之间，每6个碱基对嵌入2个蒽醌环.蒽醌环的长轴几乎垂直于碱基对的氢键方向，9位的氨基糖位于DNA的小沟处，D环插到大沟部位。由于这种嵌入作用使碱基对之间的距离由原来的0.34nm增至0.68nm，因而引起DNA的裂解 。 有脂溶性蒽环配基和水溶性肉红糖氨 易通过细胞膜 有酸性酚羟基和碱性氨基 药理作用强 蒽环类抗肿瘤药物的构效关系 ?A环的几何结构和取代基结构对保持其活性至关重要，C13的羰基和C9的羟基与DNA双螺旋的碱基对产生氢键作用。 ?C9和C7位的手性不能改变，否则将失去活性。若9，10位引入双键，则使A环结构改变而活性丧失。 ?若将C9位由羟基换成甲基，则蒽酮与DNA亲和力下降，而活性丧失。 ?N-O-O三角形环状结构为药效基团 。 2.盐酸米托蒽醌 化学名:1，4-二羟基-5，8 -双{2-[(2-羟乙基)氨乙基]氨基}-9，10-蒽二酮二盐酸盐 性质:有吸湿性，水中溶解，固体非常稳定，在碱性水溶液中可能降解。 特点:细胞周期非特异性药物，能抑制DNA和RNA合成。抗肿瘤作用是阿霉素的5倍，心脏毒性小。用于治疗晚期乳腺癌，非何杰氏病、淋巴肿瘤和成人急性非淋巴细胞白血病复发。 第四节 抗肿瘤的植物药有效成分及其衍生物 1. 羟基喜树碱 10-羟基喜树碱 五环稠和内酯生物碱 机制:以DNA拓扑异构酶I作为作用靶点 缺点:毒性较大，水溶性不好 结构改造: 伊立替康(前药，广谱，盐酸盐溶于水) 托扑替康(广谱，盐酸盐有很好的水溶性) 2. 硫酸长春碱 VLB 结构:吲哚环极易被氧化，对热不稳定。 机制:与微管蛋白结合，阻止双微体聚合为微管，又可诱导微管解聚，使纺锤体不能形成，细胞停止于分裂中期，阻止癌细胞分裂繁殖。 缺点:骨髓抑制，神经毒性 长春地辛:抗瘤谱较广，神经毒性为长春碱的一半 长春瑞滨:对神经的毒性比长春碱和长春新碱低 3.紫杉醇 taxol 性质:最早从红豆杉科植物短叶红豆杉的树皮中提取得到。作用机理独特，对很多耐药患者有效。 机制:诱导和促使微管蛋白聚合成微管，同时抑制所形成的微管解聚，从而导致微管束的排列异常，形成星状体，使细胞在有丝分裂是不能形成正常的忧思分裂纺锤体，抑制细胞分裂和增殖,导致细胞死亡 主要问题: (1)水溶性很差，难以制成合适制剂，生物利用度低 (2)植物中含量低，植物紫杉生长缓慢，树皮资源有限，合成路线复杂，成本昂贵。 解决: (1)半合成 (2)植物组织和细胞培养及利用内生真菌生产 (3)结构改造 紫杉特尔(Taxotere) 是半合成得到的紫杉烷类抗肿瘤药物。 其水溶性比紫杉醇好，抗肿瘤谱更广，对除肾癌、结、直肠癌以外的其它的实体瘤都有效。在相当的毒性剂量下，其抗肿瘤作用比紫杉醇高1倍，且同样情况下，活性优于紫杉醇。 当化疗失败后可再用它来治疗。 解热镇痛药(antipyretic analgetics)是一类能使发热病人的体温降至正常，并能缓解疼痛的药物。其中大部分具有抗炎作用(乙酰苯胺类除外)，抗炎作用显著的类型在近几十年里迅速发展成非甾类抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAID)。非甾类抗炎药也兼有退热、止痛作用，但在临床上的应用有所侧重，主要用于抗炎抗风湿，有的还兼有排尿酸、抗痛风的作用。 解热镇痛药的作用机制近年里被逐步得到阐明，认为前列腺素E (prostaglandin E,PGE)可能是一种极强的致热物质。内热原激活下丘脑前列腺素合成酶(环氧化酶)，使前列腺素在丘脑下部前区的合成和释放增加并作用于体温调节中枢而引起发热。解热镇痛药通过抑制前列腺素合成酶，使前列腺素的合成和释放减少， 选择性地降低了体温调节中枢的病理兴奋性，通过影响散热过程，即扩张血管，增加出汗等发挥解热作用，使发热病人体温降至正常，而不影响正常人的体温。发热是机体与病原体作斗争的一种防御性反应，但高热可以引起并发症，需及时用解热药治疗，但还须注意不能滥用，以防出汗过多引起病人虚脱和延误病因的诊断。 解热镇痛药常用于头痛、牙痛、神经痛、关节痛、肌肉痛、月经痛等慢性钝痛的治疗，尤其是对由局部炎症引起的疼痛疗效较好。对创伤性剧痛和平滑肌绞痛等锐痛几乎无效，所以不能作为中枢镇痛药吗啡的代用品。虽然它们的镇痛效力较中枢镇痛药弱、但久用极少成瘾，也无呼吸抑制等缺点。这类药物的镇痛作用主要在外周。组织受损而致痛的病因研究表明:当组织发炎或遭受损伤时，受损部位释放出具有致痛作用的化学物质，如K+，前列腺素，缓激肽，5-羟色胺，组织胺等统称"致痛因子"，它们刺激传入神经末梢的化学感受器，沿传入神经通路，经丘脑传导到大脑皮层而产生痛觉。近年实验证明，在产生痛刺激的局部病灶内，前列腺素的合成和释放均增加。前列腺素本身的致痛作用弱，但能增加其它"致痛因子"引起的对痛感受的敏感性，加重疼痛。药物的作用可能是抑制了前列腺素的合成和释放，消除其对痛觉的增敏，从而发挥镇痛作用。 前列腺素与发热、疼痛，炎症有着密切的关系，已被公认为是产生炎症的介质，PGE2有很强的微血管扩张作用和致痛增敏作用，使炎症局部出现红、肿、痛、热等一系列反应。非甾类抗炎药通过抑制前列腺素的生物合成起到抗炎作用，对外源性前列腺素引起的炎症和疼痛无作用。前列腺素的生物合成与抗炎药阻断环节见图。 图 前列腺素生物合成与抗炎药阻断环节的示意图 解热镇痛药及非甾类抗炎药所针对的疾病均属常见病、多发病，因此世界上对此类药的需求量很大，其中一些药物的新用途如阿斯匹林的抗血栓形成作用更是拓宽了用药领域。 第一节 解热镇痛药 (一)水杨酸类 1830年从水杨树皮中分离得到水杨甙，后经水解氧化得水杨酸。1875年巴斯(Buss)首先发现了水杨酸钠(sodium salicylate)的解热抗风湿作用，但它有严重的胃肠道副作用。1898年，德国化学家霍夫曼(Hoffman)对水杨酸进行结构修饰合成了乙酰水杨酸(acetylsalicylic acid)，又名阿司匹林(aspirin)，1899年应用于临床， 100多年的历史事实证明是一个优良的解热镇痛药，并具有抗炎抗风湿、防止血栓形成的作用，又对胆道蛔虫有一定疗效。 乙酰水杨酸为环氧化酶不可逆性抑制剂，使花生四烯酸的代谢转向脂氧化酶途径，导致过敏反应类的物质增多，诱发哮喘。另外可使胃肠粘膜产生PGI2减少，因PGI2具有抗胃酸分泌、保护胃粘膜和防止溃疡形成的作用，这也是服用乙酰水杨酸造成胃溃疡以至胃出血的原因之一。近年来，陆续报导了一些水杨酸类衍生物如双氟尼柳(氟苯水杨酸,diflunisal),它抑制环氧化酶，因不含有乙酰基，为可逆性抑制，因而对血小板功能影响较小。镇痛作用可长达8~12小时，兼有排尿酸作用，对治疗背、肩、膝、颈部劳损或扭伤以及骨性关节炎，术后和肿瘤引起的疼痛有较好疗效，已正式收载于英美药典。 (二)酰化苯胺类 19世纪末发现苯胺有解热镇痛作用，但毒性大，破坏血红素，不能作药用。将氨基乙酰化得乙酰苯胺(acetanilide)，俗称"退热冰"，毒性下降，曾用于临床，但在体内能水解成苯胺，仍不安全，现已淘汰。 1887年发现乙酰苯胺从尿中排出的代谢物对氨基酚，毒性较小，但仍不能药用。对对氨基酚进行结构修饰，羟基醚化，氨基酰化，得到了对乙酰氨基苯乙醚 (非那息丁，phenacetin)，性质稳定，作用良好，曾临床应用较久。后因发现它对肾及膀胱有致癌作用，对血红蛋白和视网膜有毒。英美药典和中国药典已删除此药，许多国家禁用。单方虽然淘汰了，而复方制剂仍在使用，如:止痛片(APC)，索密痛片(PPCP)，国外也在使用，如:APC+可待因，APC+度冷丁，APC+镇痛新等，属控制药物。 1893年对乙酰氨基酚(扑热息痛，paracetamal)上市。许多年后，非那息丁的体内代谢研究表明:代谢物对氨基苯乙醚(?)为引起毒副作用的毒性物质，而代谢物对乙酰氨基酚则是一个优良的解热镇痛药，在体内可直接与活性硫酸基或葡糖醛酸结合(?)排泄，治疗剂量下毒性小，适用于对阿斯匹林不适宜的病人，尤其是儿童，可避免诱发哮喘、诱发Reye's综合征，但须注意超剂量服用时则可引起肝环死，这是因为在体内少量的羟化代谢产物(?)在正常情况下可与肝内谷胱甘肽结合而解毒，而超剂量时因谷胱甘肽贮存被消耗，此代谢物即与肝细胞大分子结合，从而引起肝坏死。见图。 图非那息丁及扑热息痛的体内代谢过程 酰化苯胺类药物无抗炎作用，可能是因为此类药物只能抑制中枢神经系统的前列腺素合成，而不影响外周系统的前列腺素合成所致。 扑炎痛(苯乐来，benoral )，1965年合成，是个前体药物，到体内分解成乙酰水杨酸与对乙酰氨基酚。解热镇痛作用增强，又具抗炎作用，对胃刺激性下降。 (三)吡唑酮类 奎宁有解热作用，在阐明其结构前只了解它的分解产物中有喹啉，于是从喹啉衍生物中寻找解热药，Knorr用苯肼与乙酰乙酸乙酯作用，希望得到四氢喹啉(?)，却意外地得到了吡唑酮衍生物(?)，经甲基化后得到安替匹林(antipyrine)，1884年曾应用于临床，具有很强的解热镇痛作用，但毒性很大。 受镇痛药吗啡结构中有甲氨基的启示，在氨替比林结构中引入了二甲氨基，合成了氨基比林(aminopyrine)， 有较好的解热镇痛作用，且作用持久，对胃没有刺激作用，曾广泛应用于临床，因能引起白细胞减少及粒细胞缺乏症，我国已于1982年淘汰，现复方仍在使用(如:复方氨基比林针，安痛定针)，有待于调整。国外以毒性较低的异丙基安替比林(isopropylantipyrine)替代。 在氨基比林分子中引入水溶性基团次甲磺酸钠基，得到安乃近(analgin)，水溶性增大，解热作用显著，毒性下降，可供注射用。自50年代起就报道它可使粒细胞下降，约20余个国家地区(美、加等)停止用此药，安乃近的发明国西德1986年由原来的非处方药限制为处方药。安乃近对高烧病人仍属需要，但需慎用。 二、典型药物 乙酰水杨酸(acetyl salicylic caid) 化学名为2-(乙酰氧基)-苯甲酸，又名阿斯匹林 (Aspirin)。 乙酰水杨酸的制备国内外均采用水杨酸乙酰化的工艺。 由于水杨酸酚羟基氧原子的未共用电子对与苯环共轭，使其自身电子云密度下降，乙酰正离子难以进攻，又因水杨酸分子内氢键形成，氢原子不易除去。故在室温下乙酰化反应难以发生。 如将温度升高，原料水杨酸会发生分子间脱水聚合成水杨酰水杨酸。 实验室里加浓硫酸催化，可在较低温度下进行乙酰化反应，反应时间较短，50~60?的水浴上加热，约30分钟即可完成反应，但硫酸根离子不易洗脱。工业上用醋酸催化可以避免杂质硫酸根离子，但反应温度需升高，反应时间需延长，70~80?，8小时。 乙酰水杨酸成品中由于原料残存和保管不当可能存在二大类杂质。药典规定以Fe (NH4Fe(SO4)2)检测含酚羟基化合物，如苯酚、水杨酸，不得超过0.025%。并作碳酸钠液中澄明度检查以检测在碳酸钠液中不溶解 的酯类杂质，如醋酸苯酯(?)、水杨酸苯酯(?)、乙酰水杨酸苯酯(?)等。近年来借助薄层层析，气相色谱等分析方法，发现乙酰水杨酸成品中含有杂质乙酰水杨酸酐(?)，可引起过敏反应，含量不超过0.003%w/w时无过敏反应，合成过程中醋酐的过量有利于生成此物。 乙酰水杨酸精制技术的好坏直接影响产品的质量，采用有机溶剂重结晶，以电脑可变程序控制结晶，可获得比重大，均匀度和流动性好的立方型结晶，可减少和消除原料和生产过程中的杂质异物，适应直接压片和其它剂型的要求。 本品为白色结晶或结晶性粉末。纯品无臭或微带醋酸味，味微酸。熔点135-140?。易溶于乙醇，溶于氯仿和乙醚，微溶于水。 本品结构中含游离羧基，pKa3.5。可与赖氨酸成盐形成赖氨酸乙酰水杨酸 (赖氨匹林, dl-lysine acetylsalicylate)，水溶性增大，可供注射用，避免胃肠道反应。本品还可与氢氧化铝成盐形成阿斯匹林铝,供制成肠溶片，副作用减小。 本品含酚酯结构，稳定性差，遇湿气即缓缓水解成为水杨酸与醋酸。极易水解的原因有: A. 酚羟基氧的孤对电子与苯环共轭， 降低了酯羰基碳的电子云密度，更有 利于OH,进攻。 B. 邻位羧基的影响，称邻助作用:酯 类分子中，同时存在亲核基团时，由 于其催化作用，可以增大水解速度， 而且随着亲核性的提高，使水解速度 加快。这类亲核基团多在反应中心附 近。 本品口服后迅速吸收，约2小时后血药浓度达峰值。吸收后迅速水解成水杨酸，血浆t1/2为14,20分钟。水解生成物水杨酸是主要活性成分，能迅速分布到全身组织。水杨酸经肝脏代谢为各种非活性成分后由尿中排出。 本品对缓解轻度或中度疼痛效果较好，是风湿热、类风湿性关节炎的首选药物，也可预防血栓形成。 对乙酰氨基酚(acetaminophen) 化学名为N-(4-羟基苯基)乙酰胺，又名扑热息痛(paracetamol)。 ? 生产对乙酰氨基酚主要有以下工艺路线:(1)以硝基苯为原料经催化还原、转位、乙酰化工艺;(2)以苯酚为原料经亚硝化、还原、乙酰化工艺;(3)以对氯硝基苯为原料，经水解、铁粉还原、乙酰化工艺。 采用硝基苯还原加氢、酸性转位制取对氨基酚，收率高，成本低;而采用铁粉还原的落后工艺，成本较高。 反应过程中因乙酰化不完全可能有对氨基酚带入成品中，因毒性大，故药典规定要检查对氨基酚，含量不得超过0.005%，可与碱性亚硝酰铁氰化钠试液呈色，不得比标准品深。 本品为白色或类白色的结晶或结晶性粉末;无臭，味微苦。熔点168-171?。易溶于沸水及乙醇，微溶于冷水，不溶于乙醚。 本品pKa为9.51，饱和水溶液pH为6。性质稳定，pH6时t1/2为21.8年。但在酸性或碱性条件下会加速水解。本品与乙酰水杨酸共存时，可逐渐生成双乙酰氨基酚和水杨酸，因乙酰水杨酸是一个强乙酰化剂，硬脂酸镁促进此反应。 本品用于治疗感冒发热、关节痛、神经痛、头痛、偏头痛等，尤其适用于儿童。 第一节 抗溃疡药 消化性溃疡发生在胃幽门和十二指肠处，是胃液的消化所引起的胃粘膜损伤。发生溃疡的基本原因是:胃酸分泌过多、粘膜抵抗力下降，或两者兼有。当胃酸分泌相对超过胃分泌的粘液的保护功能和十二指肠液中和胃酸的能力时，含有为蛋白酶的、低pH值的胃液就会使胃壁自身消化，发生溃疡。 传统的治疗方法是用抗酸药中和胃酸，如氧化镁、氢氧化铝、小苏打，该类药物副作用大，疗效不确切。 近代研究表明:胃壁细胞分泌胃酸的过程有三步: 第一步，组胺H2受体、乙酰胆碱受体和胃泌素受体引起第二信使cAMP或钙离子的增加。第二步，由信使介导，刺激向细胞顶端传递。第三步，H+/K+-ATP酶被激活，形成胃酸。 在该过程中，由于组胺刺激增加的cAMP作用比钙离子的作用大，所以组胺H2受体拮抗剂抑制胃酸的作用强;而H+/K+-ATP酶作为胃酸的最后一步，质子泵抑制剂抑制该酶的活性后，可以完全阻断任何刺激的胃酸分泌。另外，研究发现幽门螺杆菌在溃疡疾病中发挥重要的作用，所以目前治疗胃溃疡最好的方法是三联疗法，即抗生素、制酸剂和胃粘膜保护剂。 一、H2受体拮抗剂 (一) 发展 西咪替丁为代表的第一代H2受体拮抗剂的缺点:a.与雌激素受体有亲和力;b.与肝酶有作用，影响其他药物的代谢。用呋喃环代替西咪替丁中的咪唑环得到雷尼替丁(第二代拮抗剂)。用噻唑环代替西咪替丁 中的咪唑环得到法莫替丁(第三代拮抗剂)。 (二)构效关系 H2受体拮抗剂由三部分组成:a.碱性芳杂环或碱性基团取代的芳杂环;b.咪脲基团或类似基团;c.中间为 易曲绕的四原子链，含S最佳。 (三)代表药物 西咪替丁 1(化学名 2(性质 弱碱性，与稀酸成盐 过量的酸中，氰基水解 加氨试液，再加硫酸铜生成蓝灰色沉淀 灼烧放出H2S，使醋酸铅试纸显黑色 3(合成(乙酰乙酸乙酯、KBH4还原、氨解) 4(不良反应 与雌激素受体有亲和作用，长期应用男子乳腺发育，阳痿;女性溢乳。同时与其它药物合用时影响其它 药物的代谢。 盐酸雷尼替丁 1(化学名 2(性质(灼烧放出H2S，使醋酸铅试纸显黑色;水溶液显氯化物鉴别反应) 二、质子泵抑制剂 H+/K+-ATP酶作为胃酸的最后一步，质子泵抑制剂抑制该酶的活性后，可以完全阻断任何刺激的胃酸分泌。因此，这类抑制剂比H2受体拮抗剂有更高的专一性，并且副作用小。 (一) 药物发展 (二)代表药物 奥美拉唑 1(化学名 2(物化性质 a. 弱碱性 b. 弱酸性 c. 水溶液不稳定，对强酸不稳定。 3(作用机制 第二节 止吐药 呕吐是人体的一种本能，可将有害物质排出， 从而保护人体。但频繁、剧烈的呕吐可能妨碍饮食、导致失水、电解质紊乱、酸碱平衡失调、营养障碍、发生食管贲门粘膜裂伤等并发症。某些疾病引起恶心呕吐， 必需进行对症治疗，如(妊娠、癌症病人的放射治疗、癌症病人的药物治疗)。 一、分类 止吐药以拮抗的受体分类: 抗组胺受体止吐药、抗乙酰胆碱受体止吐药(治疗运动性的恶心，呕吐)、抗多巴胺受体止吐药、5-HT3受体拮抗剂。 5-HT3受体拮抗剂影响呕吐反射弧，主要分布在肠道，特别适用于对抗癌症病人因化学治疗或放射治疗引起的呕吐反射。 二、药物发展 以5-羟色胺(5-HT)和甲氧氯普胺(Metoclopramine)为先导化合物而得到。以5-羟色胺(5-HT)为先导得到吲哚环结构，主要有昂丹司琼、格拉司琼、托烷司琼等。以甲氧氯普胺(Metoclopramine)为先导得到苯甲酰胺类，主要有西沙必利、氯波必利、达佐必利。其中吲哚环结构现在临床上主要用于止吐药，苯甲酰胺类主要用于促动力药。 三、代表药物 昂丹司琼 1(化学名 2(结构特点:3-位手性碳 3(合成 Mannich反应(氨甲基化反应):具有活泼H的化合物与甲醛及氨、伯胺、仲胺进行缩合，活泼H被氨甲基取代的反应，叫Mannich反应。生成的反应产物称为Mannich碱。 Mannich反应在有机合成中的用途: 1、合成氨甲基化产物 2、Mannich碱可作为中间体，合成用一般方法难合成的化合物。 (1)消除反应——烯酮:Mannich碱不稳定，加热后易脱胺生成烯酮。 (2)消除加成反应—— β,碳上导入其它结构:烯酮与活泼亚甲基化合物进行Michael加成。 (3)氢解反应——比原有反应物多一个碳的产物: (4)置换反应——可被强的亲核试剂置换 四、其它止吐药 (一)盐酸地芬尼多 1. 命名 a，a-二苯基-1-哌啶丁醇盐酸盐 2. 合成 格氏反应 1、格氏试剂——有机卤代烃与金属Mg在无水乙醚中可生成有机镁化合物。 2、格氏反应:指格氏试剂与醛、酮、酯等的加成反应。 3、格氏反应机理 4、格氏反应的应用 (1)甲醛 - 伯醇 (2)醛或甲酸酯 -仲醇 (3)酮或酯 -叔醇 (二)马来酸硫乙拉嗪 马来酸盐、为多巴胺受体止吐药，用于治疗全身麻醉或眩晕所致的恶心和呕吐，虽与吩噻嗪类抗精神病 类药物结构相似，但安定和镇静作用较小，有锥体外系的副反应。 第三节 促动力药 促动力药(Prokinetics)是促使胃肠道内容物向前移动的药物，临床上用于治疗胃肠道动力障碍的疾病，如反流症状、反流性食管炎、消化不良、肠梗阻等大都是常见病。 一、分类 甲氧氯普胺(Metoclopramine)(多巴胺D2受体拮抗剂) 多潘立酮(外周性多巴胺D2受体拮抗剂) 西沙必利(Cisapride)(通过乙酰胆碱起作用) 红霉素(抗生素) 二、代表药物 (一)甲氧氯普胺 命名:N-[(2-二乙氨基)乙基]-4-氨基-2-甲氧基-5-氯-苯甲酰胺 性质:(1)显色反应 (2)重氮化偶合反应 (二)多潘立酮(又名吗丁啉) 优点:(1)对胃肠道多巴胺D2选择性高; (2)极性较大，不能通过血脑屏障，无锥体外系副反应; 缺点:产生一些像女性泌乳，男性乳房发育，哮喘? 发作等，但停止服药后， 副作用消失。 总结 1. 组胺H2受体拮抗剂:分类;构效关系;西咪替丁的结构、性质、合成。 2. 质子泵抑制剂:奥美拉唑前药;作用机制。 3. 止吐药:昂丹司琼的结构特点、合成;盐酸地芬尼多的命名、合成路线。 4. 促动力药:代表药物;作用机制;甲氧氯普胺的性质。 乙酰胆碱(Acetylcholine, ACh)是胆碱能神经递质,能选择性地与乙酰胆碱受体结合。按其对天然生物碱毒蕈碱(Muscarine)或烟碱(Nicotine)的敏感性不同，胆碱受体分为两类:即毒蕈碱样胆碱受体，简称M胆碱受体和烟碱样胆碱受体，简称N胆碱受体。M胆碱受体至少还可分为M1和M2两种亚型，N胆碱受体又可分为N1和N2两种亚型。 胆碱受体激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂(又称为抗胆碱酯酶药)通常也称为拟胆碱药。临床应用的与ACh作用相似的药物，多数为研究ACh的构效关系，设计开发的合成药物。 胆碱受体激动剂 (一) 乙酰胆碱的化学结构修饰及合成的胆碱酯类 对乙酰胆碱分子结构中的季铵基部分、乙酰基部分及连接季铵基和酯基的亚乙基链部分，进行结构修饰，发展了用于临床的M胆碱受体激动剂，并总结出构效关系。对ACh分子结构中季铵基的修饰结果表明:正离子基团对分子的内在活性和对受体的亲和力是必要的，三甲季铵结构具有最佳活性，当三个甲基被较 大基团例如乙基取代时，具有拮抗活性。对ACh分子结构中亚乙基链的修饰，Ing提出了5原子规律，即季铵氮原子与末端乙酰基氢原子间不多于5个原子时(H,C,C,O,C,C,N)具有最大的毒蕈碱样活性。亚乙基桥链上的氢原子若被大于甲基的基团取代时活性下降，若甲基取代在季氨氮原子的位时，烟碱(N)样作用强于毒蕈碱(M)样作用，但二者作用均小于乙酰胆碱，无临床应用价值;若甲基取代在氮原子的位，称为氯醋甲胆碱(Methacholine),由于甲基的空间位阻作用，体内被胆碱酯酶水解速率慢，作用时间延长，其S-(+)对映体M样作用与乙酰胆碱相当，N样作用大大减弱，临床上主要用于房性心动过速。对ACh结构中乙酰氧基的修饰，当乙酰基被丙酰基等高级同系物取代时，活性下降，如被芳环等取代时则转变为抗胆碱作用。将ACh分子结构中的乙酰基修饰为氨基甲酸酯得到氯化氨甲酰基胆碱称为卡巴胆碱(Carbachol)作用强且较持久，对乙酰胆碱酯酶较ACh稳定，可以口服，具有M样和N样作用，选择性差，毒副反应较大，临床仅用于治疗青光眼。如果在卡巴胆碱结构中引入-甲基得氯化氨甲酰--甲基胆碱，称为氯贝胆碱(Bethanechol Chloride)为M胆碱受体激动剂,几无N样作用，S-(+)-异构体活性显著大于R-(-)-异构体，临床用于治疗术后尿潴留和腹气胀。 二、乙酰胆碱酯酶抑制剂 乙酰胆碱酶抑制剂(AChI)能够抑制乙酰胆碱酶对乙酰胆碱的水解作用，进而使乙酰胆碱在突触的浓度升高，增强并延长乙酰胆碱的作用。这类药物也被称为抗胆碱酯酶药，是一类间接的拟胆碱药。临床上主要用于治疗重症肌无力和青光眼、阿尔茨海默病等。 (一) 可逆性乙酰胆碱酯酶抑制 毒扁豆碱(Physostigmine) 是一种生物碱，为用于临床的可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂。化学结构中甲氨基甲酸酯部分是抑酶作用的必要结构，当与AChE的催化部位结合后，生成无活性的氨基甲酰化的AChE，其水解速率较乙酰化的AChE慢的很多，但最终还是可以被水解，释放出活性的AChE，因此为可逆性的抑制剂。毒扁豆碱为氨基甲酸芳酯类，性质不稳定。对其结构改造发展了合成的抗胆碱酯酶药，用于临床的有溴新斯的明(Neostigmine Bromide)，溴吡斯的明(Pyridostigmine Bromide)。一些用于临床的季铵类抗胆碱酯酶药有依酚氯铵(Edrophonium Chloride，亦称腾喜龙)和安贝氯铵(Ambenonium Chloride，亦称酶抑宁，酶斯的明)。氢溴酸加兰他敏Galantamine Hydrobromide)为一种生物碱，作用均与新斯的明类似。加兰他敏和一些新开发的吖啶类抗胆碱酯酶药，目前正研究用于治疗老年性痴呆。 1、溴新斯的明(neostigmine bromide) 其化学名为溴化3-[[(二甲氨基)甲酰]氧基]-N，N，N-三家基苯胺(3-[[(dimetylamino)carbonyl]oxy]-N,N,N-trimethyl-benzenammonium bromide)。 本品为白色结晶性粉末;无臭，味苦。极易溶于水(1:1)，水溶液呈中性;易溶于乙醇和氯仿(1:10);几乎不溶于乙醚。 本品的化学结构由季铵阳离子、芳香环和氨基甲酸酯三部分组成，其阴离子部分可以是Br-或CH3SO4-。本品结构中的季铵离子一方面可增强与胆碱酯酶的结合，另一方面降低中枢作用，另外N，N-二甲氨基甲酯不易被水解，延长了乙酰胆碱的作用，属于AChE的可逆性抑制剂。临床上常用溴新斯的明供口服，甲硫酸新斯的明(neostigmine methylsulfate)供注射用，主要用于重症肌无力，术后腹气胀及尿潴留。大剂量时可引起恶心、呕吐、腹泻、流泪和流涎等症状，可用阿托品对抗。 以间氨基苯酚作原料，经甲基化、成盐后与二甲氨基甲酰氯成酯，再经季铵化即可制得本品。 用途: 抗胆碱酯酶药。用于重症肌无力，手术后腹气胀及尿潴留等。 2(溴吡斯的明(Pyridostigmine Bromide) 化学名:溴化3-[[(二甲氨基)甲酰]氧基]-1-甲基吡啶 性质:溴吡斯的明加氢氧化钠试液后渐显橙色，加热后颜色变黄，其蒸汽可湿润式的红色石蕊试纸变蓝。 用途:抗胆碱酯酶药。 (二) 不可(难)逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 有机磷酯类衍生物为不可(难)逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂，与AChE结合后，生成磷酰化乙酰胆碱酯酶，难被水解，时间稍长可发生一种称为"老化"过程，酶活性即难以恢复，致使体内ACh浓度长时间异常增高，产生一系列中毒症状，此类药物多用作农药杀虫剂，其中一些毒性更大被用作化学战剂，对人畜有强烈毒性，需严加管理和防护，一旦中毒应尽早解救。 (三)进展 有研究表明,老年痴呆与多种中枢神经递质如乙酰胆碱(acetylcholine,ACh)、5-羟色胺、多巴胺、兴奋性氨基酸等的异常有关,其中胆碱能神经系统功能缺陷尤为突出。老年痴呆病人脑组织中胆碱能标志物降低，研究发现是胆碱乙酰酶活性降低，ACh合成减少，因此目前老年痴呆的治疗中应用最多的是胆碱能药物。 1、ACh前体及促释放剂 胆碱和卵磷脂是合成ACh的前体，可增加ACh的合成和释放，但临床实验结果并不理想，这是因为老年痴呆病人中胆碱乙酰酶活性降低。丙戊茶碱和乙酰左旋肉毒碱是两种ACh促生剂,二者均可使动物脑内ACh水平升高。有报道脑室注射乙酰左旋肉毒碱3w可使新生鼠脑中ACh活性增强、胆碱受体表达增多;另有报道,口服乙酰左旋肉毒碱6个月可使老年大鼠脑中ACh释放增多,而这是通过改善受体功能引起的。乙酰左旋肉毒碱现已广泛用于老年痴呆的治疗。 2、乙酰胆碱酯酶抑制剂 应用乙酰胆碱酯酶(acetylcholine esterase,AChE)抑制剂能阻止突触间隙内ACh神经递质的降解速度，从而相应提高ACh递质的水平与作用时间。AChE抑制剂是唯一得到充分证实的能够改善老年痴呆病人症状的药物。在正常人的大脑中ACh主要由AChE来水解，但是随着老年痴呆的发展， 丁酰胆碱酯酶(butyrylcholinesterase，BuChE)在大脑某些区域发挥着越来越重要的作用 。因此我们认为如果同时抑制AChE和BuChE就一定能改善老年痴呆病人的症状。利凡斯的明、多奈哌齐和加兰他敏是广泛应用于老年痴呆的AChE抑制剂，加兰他敏和多奈哌齐是AChE选择性抑制剂，而利凡斯的明能同时抑制AChE和BuChE。最近发现加兰他敏具有双重作用，它不仅能抑制AChE，同时还可能作为N-ACh受体的一个配基，能增加ACh诱导的烟碱通路的开放，从而促进N-ACh的神经传递 。 3、作用于胆碱受体的药物 通常AChE抑制剂只适用于轻中度的老年痴呆患者，因为其疗效依赖于胆碱能神经元的完整程度。随着病情的发展能释放ACh的神经元越来越少，AChE抑制剂的疗效也逐渐降低。而在整个过程当中，突触后膜毒覃碱型受体(M受体)数目变化不大，因此直接的M-受体激动剂的应用范围更加广泛。近年来药理学和分子生物学的研究表明，M-受体有5种亚型，具有M1激动作用或M2、M4拮抗作用的药物，目前似乎是作用于M-受体潜在的抗痴呆药物中最有前途的化合物类型。米拉美林和占诺美林是目前最常用的M1受体激动剂，对老年痴呆患者的认知功能和动作行为有明显的改善。 抗胆碱药物包括M胆碱受体拮抗剂(M-cholinoceptor antagonists)和N受体拮抗剂(N-cholinoceptor antagonists)。M胆碱受体拮抗剂选择性地阻断乙酰胆碱与M胆碱受体的结合，但无内在活性，呈现抑制腺体(唾液腺、汗腺、胃液)分泌、散瞳、心律加速、松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用。临床上用于治疗平滑肌痉挛所致的内脏绞痛、消化性溃疡、散瞳等。主要分为颠茄生物碱类和合成M胆碱受体拮抗剂两大类。 M胆碱受体拮抗剂 M胆碱受体拮抗剂临床主要用于治疗各种内脏绞痛、散瞳和溃疡病的辅助治疗。用于临床的药物为茄科生物碱类和合成的解痉药。 (一)茄科生物碱类 颠茄生物碱是由茄科植物颠茄、曼陀罗、莨菪、东莨菪及唐古特莨菪等植物中分离得到的生物碱。其临床应用的代表物为阿托品(atropine)、山莨菪碱(anisodamine)、东莨菪碱(scopolamine)和樟柳碱(anisodine)等。它们的化学结构均为二环氨基醇(亦称莨菪醇)与有机酸类组成的酯，其中东莨菪碱和樟柳碱的6，7位有一个b取向的环氧基团;山莨菪碱含6b-羟基。阿托品、山莨菪碱、东莨菪碱结构中有机酸部分是a-羟基苯乙酸(莨菪酸)，樟柳碱中的则是a-羟基a-羟甲基苯乙酸(樟柳酸)。经药理研究表明，分子结构中的b环氧基和羟基的存在对构效关系有主要重要影响，环氧的操作环氧基的存在可增强分子的亲脂性使中枢作用增强，而羟基的存在使中枢作用减弱。因此东莨菪碱中枢作用最强，樟柳碱具有环氧基和羟基，中枢作用较东莨菪碱和阿托品为弱。山莨菪碱中枢作用最弱。 四种生物碱结构类似，均含有莨菪烷(Tropane, 托烷)骨架，莨菪烷为二环桥烃，化学名*为:8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷。 托烷的 3-氢被羟基取代后称为托品(Tropine, 莨菪醇)，有两种稳定的构象，结构中1、3和5位为手性碳原子，但是因内消旋，故无旋光活性。 托品酸(Tropic Acid, 莨菪酸)为-羟甲基苯乙酸，天然的托品酸具S-构型，呈左旋光性。托品与左旋托品酸成的酯称为(-)-莨菪碱( (-)-Hyoscyamine, 又名天仙子胺)。存在于植物体中的(-)-莨菪碱在提取过程中，发生外消旋化，得到的是(+)-莨菪碱, 即为阿托品(Atropine),其抗胆碱活性虽不及(-)-莨菪碱，但毒性较小，使用安全，为临床采用。与阿托品结构相似的(-)-东莨菪碱( (-)-Scopolamine)，为莨菪品(Scopine，东莨菪醇)与(-)-托品酸的酯，与托品相比较，莨菪品在6,7-位间有一个三元桥氧基团。山莨菪碱(Anisodamine)化学结构为6-(S)-羟基莨菪碱。樟柳碱(Anisodine)的化学结构为莨菪品(东莨菪醇)与(-)-樟柳酸( α-羟基- α-羟甲基苯乙酸)的酯。 1(硫酸阿托品(Atropine Sulfate) 化学名:α-(羟甲基)苯乙酸8-甲基-8-氮杂二环[3(2(1]-3-辛醇酯硫酸盐一水合物 性质: (1)阿托品碱性较强，可与酸成盐。硫酸阿托品水溶液呈中性。 (2)稳定性: 阿托品化学结构为氨基醇酯类，在碱性条件下易被水解生成托品和消旋托品酸，其水溶液在弱酸性，近中性较稳定，pH3.5,4.0最稳定。 (3)显托烷生物碱类鉴别反应:阿托品用发烟硝酸加热处理后加入乙醇液和一小粒固体氢氧化钾，即显深紫色，称为Vitali反应，是托品酸的专属反应。含有托品酸结构的阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱均可发生Vitali反应,中国药典称此反应为托烷生物碱类鉴别反应。 (4)阿托品碱性强，与氯化汞反应，先生成黄色氧化汞沉淀，加热后转变为红色氧化汞。 用途:抗胆碱药。为M胆碱受体拮抗剂。 2(氢溴酸东莨菪碱(Scopolamine Hydrobromide) 化学名:6β,7β-环氧-1αH,5αH-托烷-3α-醇(?)托品酸酯氢溴酸盐三水合物 性质: (1)具左旋光性，遇稀碱易发生外消旋化反应。 (2)稳定性:与稀酸或稀碱加热时被水解，先生成的莨菪品(东莨菪醇)，由于6，7位间的三元氧环不稳定，经异构化反应转变为莨菪灵(异东莨菪醇)。 (3)显托烷生物碱类鉴别反应。 (4)东莨菪碱与氯化汞醇液反应生成白色复盐沉淀。(与阿托品相区别) 用途:抗胆碱药。为M胆碱受体拮抗剂。中枢作用强于阿托品，临床用作全身麻醉前给药及晕动病等。 3(氢溴酸山莨菪碱(Anisodamine Hydrobromide) 性质:具左旋光性。显托烷生物碱类鉴别反应。 用途:抗胆碱药。为M胆碱受体拮抗剂。 4( 茄科生物碱类构效关系: 上述四种生物碱均为M胆碱受体拮抗剂，它们的化学结构相似，均为氨基醇酯类化合物，差异仅在于分子结构中6，7位间氧桥的存在，使分子的亲脂性增强，易透过血脑屏障，增强中枢作用。而6位或托品酸 位羟基的存在，使分子的亲水性增强，中枢作用减弱。因此中枢作用:东莨菪碱 , 阿托品 ,樟柳碱 ,山莨菪碱 。 (二)合成的M胆碱受体拮抗剂 1(半合成的M胆碱受体拮抗剂:阿托品等作为解痉药由于生理作用广泛，常引起口干、视力模糊、心悸等不良反应。将阿托品、东莨菪碱制成季氨盐例如:溴甲阿托品(Atropine Methobromide)、丁溴东莨菪碱(Scopolamine Butylbromide)解痉作用增强，中枢副作用降低。 2(全合成的M胆碱受体拮抗剂 对阿托品结构改造发展了全合成解痉药，结构类型包括:取代乙酸氨基醇酯类，氨基酰胺类，和氨基醇类，氨基醚类四类。前两类药物例如溴丙胺太林(Propantheline Bromide)为季铵化合物，不易透过血脑屏障，中枢副作用小，临床用作治疗胃肠平滑肌痉挛。后两类药物亲脂性强，易透过血脑屏障，例如盐酸苯海索(Trihexyphenidyl Hydrochloride)用于治疗帕金森氏病。 抗胆碱药阿托品具有与乙酰胆碱相类似的化学结构，均为氨基醇酯类化合物。二者在结构上的主要不同在于阿托品分子中酰基部分带有大的取代基——苯基。酰基的取代基大小是影响抗胆碱作用的主要因素。据此设计合成了叔胺类解痉药贝那替嗪(benactyzine)，苯海索(benzhexol,)，阿地芬宁(adiphenme)，辛戊胺(octamylamine)等，它们的解痉作用明显，抑制胃酸作用次之。 ? 进一步研究发现，叔胺类药物季铵化后其解痉作用增强，对中枢的副作用减少。如溴甲贝那替嗪(benactyzine methobromide)，格隆溴胺(glycopyrronium bromide)，奥普溴胺(oryphenonium bromide)，溴丙胺太林(propantheline bromide,)等。 M胆碱受体拮抗剂具有下图所示的通式: 此结构与M胆碱受体激动剂有相似之处。这是因为M胆碱受体拮抗剂与激动剂共同竞争M受体，均通过氮正离子部分与受体的负离子位点结合，而分子的其它部分与受体的附加结合则是产生拮抗剂与激动剂区别的要因。 1、一般来说，当R1、R2为碳环或杂环时，其解痉作用最强;两个环可以相同，如苯环，也可以不同，如R1为苯环，R2为杂环、脂肪族环烃基等，且R1、R2不同时或活性较强。但环状基团体积不宜太大，当R1、R2同为萘基时，活性消失，可能是立体位阻效应阻碍了药物与受体的结合。 2、R3取代基可以是-H、-OH、-CH2OH或-CONH2。当R3为羟基或羟甲基时其抗胆碱活性比R3为H时强，这是由于羟基与受体之间通过形成氢键相互作用使结合力增强的缘故。 3、大多数合成的抗胆碱药结构中X是酯基，即氨基醇酯类，但其对抗胆碱活性不是绝对必须，X可以是氧或将其消去，如苯海索等，因疏水性较大，易进入中枢，属中枢抗胆碱药，临床用于抗震颤麻痹。 4、活性强的解痉药中N原子一般为季铵或叔胺结构，在生理pH条件下N上均带有正电荷，可与M胆碱受体的负离子部分结合，这对形成药物-受体复合物起着重要作用。当N为季铵盐时，药物不易穿过血脑屏障，中枢副作用较小，外周作用强，表现为较强的胃肠道平滑肌解痉作用，并具有一定的神经节阻断作用。当N为叔胺时，药物亲脂性强，口服吸收较好，易透过血脑屏障，中枢作用强。R4、R5通常为甲基、乙基、丙基或异丙基。 5、碳链长度在n=2时药物的抗胆碱活性最强，通常碳链长度在2~4个碳原子之间，在再延长碳链则活性下 降或消失。 6、大多数合成抗胆碱药结构中含有手性中心，与阿托品相似，其左旋异构体的活性要远大于右旋异构体。 综上所述，胆碱受体拮抗剂的分子结构具有某些共同特点:分子的一端带有N正离子基团，它能与受体的负离子部位结合;另一端为较大的环状基团，通过疏水性或范德华力与受体形成附加结合，二者被一个一定长度的结构单元(如酯基等)连接起来;分子中特定位置存在羟基等，可增加与受体的结合。 (1)溴丙胺太林(Propantheline Bromide) 化学名:溴化N-甲基-N-(1-甲基乙基)-N-[2-(9H-呫吨-9-甲酰氧基)乙基]-2-丙铵。又名普鲁苯辛 性质:溴丙胺太林加氢氧化钠溶液加热，酯键被水解，生成呫吨酸钠，用酸中和生成呫吨酸白色沉淀。呫吨酸遇硫酸即显亮黄色或橙黄色，并显微绿色荧光。 用途:抗胆碱药。为M胆碱受体拮抗剂。临床用作治疗胃肠平滑肌痉挛等。 (2)盐酸苯海索(Trihexyphenidyl Hydrochloride) 化学名α-环己基-α-苯基-1-哌啶丙醇盐酸盐。 用途:抗胆碱药。为M胆碱受体拮抗剂。临床用作抗震颤麻痹药。 二、N胆碱受体拮抗剂 N胆碱受体拮抗剂包括用作降压药的N1受体拮抗剂(见心血管药物章)，N2受体拮抗剂作用于神经肌肉接头处的胆碱受体，常被称为神经肌肉阻断剂(Neuromuscular blocking agent)又称骨骼肌松弛药(Skeletal muscular relaxants)，简称肌松药，临床上与全麻药合用，用作辅助麻醉。 (一)神经肌肉阻断剂(肌松药)的分类: 按作用机理分为非去极化型和去极化型神经肌肉阻断剂两类。 (二)非去极化型神经肌肉阻断剂 临床上应用的肌松药多数属非去极化型，包括生物碱类及合成的神经肌肉阻断剂。 1(生物碱类: 较早用作肌松药的d-氯化筒箭毒碱(d-Tubocurarine chloride)是产于南美洲防己科植物中的一种生物碱，化学结构属双-1-苄基四氢异喹啉类季铵化合物，有两个手性中心，肌松作用强、时间长，但有使心律减慢，血压下降及麻痹呼吸肌等副作用。 构效关系研究认为季铵结构是必需的，双季铵结构有更强的肌松作用，并且两个季铵氮原子一般间隔10,12个原子。目前用于临床的肌松药结构均符合这一结构特点。另外我国开发的生物碱类肌松药有汉肌松(Tetrandrine Dimethiodide)和傣肌松(Hayatine Methiodide)。 2(非去极化型的合成肌松药，按化学结构可分为甾类和对称的-1-苄基四氢异喹啉类。 甾类合成肌松药，用于临床的有泮库溴铵(Pancuronium Bromide)、维库溴铵(Vecuronium Bromide)、哌库溴铵(Pipecuronium Bromide)和罗库溴铵(Rocuronium Bromide)等。 对称-1-苄基四氢异喹啉类合成肌松药用于临床的有阿曲库铵苯磺酸盐(Atracurium Besylate)、多库氯铵(Doxacurium Chloride)、米库氯铵(Mivacurium Chloride)等。 (1)泮库溴铵(Pancuronium Bromide) 和维库溴铵(Vecuronium Bromide) 具有雄甾烷母核，但无雄激素活性，结构中有两个适当取代的氮原子，其中至少一个是季铵结构，例如维库溴铵为单季铵盐。也可以是双季铵结构，例如泮库溴铵为双季铵盐。 泮库溴铵可作为筒箭毒碱的代用品，作用约为其6倍，持续时间与其相近，副作用较小。维库溴铵化学结构与泮库溴铵相似，区别仅为单季铵盐(2位为哌啶基取代)，作用与泮库溴铵相似但起效快，作用时间较短。 (2)阿曲库铵苯磺酸盐(Atracurium Besylate) 它的设计思想是在总结肌松药的构效关系，并发现季铵盐的Hofmann反应，当季铵氮原子β 位有吸电子基团取代时，此反应可在生理条件下发生，代谢为无活性、无毒代谢物，避免了通过肝肾代谢时酶催化的 过程。 阿曲库铵苯磺酸盐对心血管系统无影响，可用于肾衰病人，副作用小。 (三)去极化型神经肌肉阻断剂 由于此类药物过量时不能用溴新斯的明解救，妨碍了其临床应用。但氯化琥珀胆碱作用时间短，易于控制，尚在临床应用。 氯化琥珀胆碱(Suxamethonium Chloride) 化学名:二氯化2,2′-[(1,4-二氧-1,4-亚丁基)双(氧)]双[N,N,N-三甲基乙铵]二水合物 性质:化学结构为两分子氯化胆碱与一分子丁二酸(琥珀酸)缩合而成。具有酯及季铵类化合物的性质。 1(结构中的酯键，碱性条件下极易被水解，pH3,5较稳定，注射剂应注意冷藏或制成粉针。 2(在酸性溶液中与硫氰酸铬铵反应，生成淡红色复盐沉淀。 3( 与氯化钴及亚铁氰化钾试液反应，显持久的翠绿色。 4( 与氢氧化钠溶液共热时，发生Hofmann消除反应，有三甲胺特异臭生成。 5( 当与硫酸及间苯二酚加热水解时，生成的丁二酸与间苯二酚缩合，溶液经碱化后显橙色并有绿色荧光。 用途:骨骼肌松弛药。在血浆中迅速被胆碱酯酶水解，起效快，持续时间短，易于控制，但不良反应较多。 肾上腺素能药物包括肾上腺素能激动剂和肾上腺素能拮抗剂二类。根据生理效应的不同，肾上腺素能受体可分为α受体和β受体，α受体又可分为α1和α2亚型，β受体又可分为β1和β2亚型。 肾上腺素能激动剂 肾上腺素能激动剂是一类使肾上腺素能受体兴奋，产生肾上腺素样作用的药物。也称为拟肾上腺素药。按化学结构分类可分为苯乙胺类和苯异丙胺类。 (一)苯乙胺类肾上腺素能激动剂 肾上腺素(Epinephrine; Adrenaline)是肾上腺髓质分泌的主要神经递质，为最早发现的肾上腺素能激动剂。进一步研究发现，交感神经兴奋时，神经末梢和髓质释放的主要递质是去甲肾上腺素(Noradrenaline)。去甲肾上腺素在酶的作用下，转变为肾上腺素。以后又发现了多巴胺(Dopamine), 多巴胺是体内生物合成去甲肾上腺素和肾上腺素的前体。三者都是内源性物质，对传出神经系统的功能起着主要的介导作用。他们的结构中都含有苯乙胺结构，苯环的3和4位有羟基取代，因此称为儿茶酚胺类。 对其构效关系的研究，认识到苯乙胺结构是本类药物的基本结构。通过对苯环上取代基、侧链氨基上取代基的改变，发展了多种用于临床的肾上腺素能激动剂。例如:去氧肾上腺素(Phenylephrine)、异丙肾上腺素(Isoprenaline)、克仑特罗(Clenbuterol)、沙丁胺醇(Sulbutamol)、氯丙那林(Clorprenaline)等。 1(肾上腺素(Epinephrine; Adrenaline) 化学名:(R)-4-[2-(甲氨基)-1-羟基乙基]-1,2-苯二酚 性质: (1)结构中有一个手性碳原子，为R构型，具左旋光性。R(-)-异构体的作用强于S(+)-异构体。肾上腺素水溶液在室温放置或加热后，易发生消旋化反应，使活性降低。pH4以下消旋化反应速度较快。 (2)稳定性:分子结构中具有儿茶酚(邻苯二酚)结构，性质不稳定，接触空气或受日光照射，极易被氧化变质，生成红色的肾上腺素红，进一步聚合成棕色多聚物。碱性条件下加速氧化，中性及酸性条件下，也易发生氧化，但相对碱性下较稳定。在相同条件下，温度越高，氧化速度越快。金属离子催化此反应。制备注射剂时应加抗氧剂，避免与空气接触并避光保存。去甲肾上腺素、异丙肾上腺素、多巴胺等分子结构中也具有儿茶酚结构，也易被氧化变质。 (3)溶于稀盐酸后，与过氧化氢试液反应被氧化，显血红色。 (4)在pH3-3.5时与碘试液反应，再加硫代硫酸钠试液使过量碘的颜色消退，溶液呈红色。 (5)与三氯化铁试液反应，即显翠绿色(酚羟基与铁离子络合呈色);再加氨试液后变为紫色，最后变为紫红色。 用途:肾上腺素对α和β受体均有较强的激动作用，主要用于治疗过敏性休克、心脏骤停的急救、支气管哮喘等。肾上腺素口服无效，常用剂型为盐酸肾上腺素注射液。 2(酒石酸去甲肾上腺素(Noradrenaline Bitartrate) 化学名:(R)-4-(2-氨基-1-羟基乙基)-1,2-苯二酚重酒石酸盐一水合物 性质: (1)分子中氨基的β位碳原子为不对称碳原子，有一对旋光异构体，临床上所使用的去甲肾上腺素是其R-构型左旋异构体，左旋体活性比右旋体大约27倍。去甲肾上腺素水溶液在室温放置或加热后，易发生消旋化反应，使活性降低。 (2)分子结构中具有儿茶酚(邻苯二酚)结构，与肾上腺素类似，性质不稳定，接触空气或受日光照射，极易被氧化变质，生成红色的去甲肾上腺素红，进一步聚合成棕色多聚物。制备注射剂时应加抗氧剂，避免与空气接触并避光保存。 (3)去甲肾上腺素在酒石酸氢钾饱和溶液中(pH3~3.5)，比肾上腺素稳定，几乎不被碘氧化，与碘试液反应后，再加硫代硫酸钠试液使过量碘的颜色消退，溶液为无色或仅显微红色或淡紫色。(与肾上腺素、异丙肾上腺素相区别)。 (4)分子结构中具有酚羟基，与三氯化铁试液反应，即显翠绿色;再加入碳酸钠试液即显蓝色，最后变成红色。 用途:去甲肾上腺素主要激动α受体，又很强的收缩血管作用，临床主要用于治疗各种休克。 3(盐酸异丙肾上腺素(Isoprenaline Hydrochloride) 化学名:4-[(2-异丙氨基-1-羟基)乙基]-1,2-苯二酚盐酸盐 性质: (1)分子结构中氨基的β位碳原子为不对称碳原子，有一对旋光异构体，临床上以其消旋体供药用。其R(-)-异构体的作用强于S(+)-异构体。 (2) 分子结构中具有儿茶酚(邻苯二酚)结构，与肾上腺素类似，性质不稳定，接触空气或受日光照射，极易被氧化变质，生成红色的异丙肾上腺素红，进一步聚合成棕色多聚物。制备注射剂时应加抗氧剂，避免与空气接触并避光保存。 (3) 与碘试液反应后，再加硫代硫酸钠试液使过量碘的颜色消退，溶液为淡红色。 (4) 分子结构中具有酚羟基，与三氯化铁试液反应，即显深绿色;再加入碳酸钠试液即变为蓝色，然后变成红色。 用途:异丙肾上腺素为β肾上腺素能受体激动剂。有舒张支气管作用和增强心肌收缩力，临床用于支气管哮喘和抗休克等 . 4(盐酸多巴胺(Dopamine Hydrochloride) 化学名:4-(2-氨基乙基)-1.2-苯二酚盐酸盐 性质: (1)分子结构中具有儿茶酚(邻苯二酚)结构，与肾上腺素类似，性质不稳定，接触空气或受日光照射，色渐变深。 (2)盐酸多巴胺水溶液与三氯化铁试液反应显墨绿色;加氨溶液转变成紫红色。 (3)与三硝基苯酚试液反应，生成多巴胺三硝基苯酚盐结晶，熔点约为200?。 用途:多巴胺为α和β受体激动剂;多巴胺受体激动剂。临床用于各种类型休克。 5(盐酸克仑特罗(Clenbuterol Hydrochloride) 化学名:α-[(叔丁氨基)甲基]-4-氨基-3,5-二氯苯甲醇盐酸盐 性质: (1)分子结构中具有芳伯氨基，显芳香第一胺类的鉴别反应(重氮化-偶合反应)。 (2)克仑特罗可被20%硫酸制高锰酸钾的饱和溶液氧化，生成的3,5-二氯-4-氨基苯甲醛，与2,4-二硝基苯肼的高氯酸溶液反应，生成腙的沉淀。 用途:为β2受体激动剂，主要用于支气管哮喘。 6(硫酸沙丁胺醇(Salbutamol Sulfate) 化学名:1-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-(叔丁氨基)乙醇硫酸盐 性质: (1)分子结构中具有酚羟基，与三氯化铁试液反应显紫色;再加碳酸钠试液生成橙黄色混浊。 (2)沙丁胺醇溶在弱碱性的硼砂溶液中，可被铁氰化钾氧化，氧化产物与4-氨基安替比林生成橙红色缩合物。 用途:为β2受体激动剂，主要用于支气管哮喘。口服有效，作用时间长。 7(盐酸氯丙那林(Clorprenaline Hydrochloride) 化学名:α-[[(1-甲基乙基)氨基]甲基]-2-氯苯甲醇盐酸盐 用途:为β2受体激动剂，主要用于支气管哮喘。 8(硫酸特布他林(Terbutaline Sulfate) 化学名:(?)-α-[(叔丁氨基)甲基]-3,5-二羟基苯甲醇硫酸盐 用途:为β2受体激动剂，主要用于支气管哮喘。 9(盐酸去氧肾上腺素(Phenylephrine Hydrochloride) 化学名:(R)-(-)-α-[(甲氨基)甲基]-3-羟基苯甲醇盐酸盐 用途:为α受体激动剂，用于治疗休克。 (二)苯异丙胺类肾上腺素能激动剂 临床常用的药物有麻黄碱(Ephedrine)、伪麻黄碱(Pseudoephedrine)、间羟胺(Metaraminol)、甲氧明(Methoxamine)等。 1(盐酸麻黄碱(Ephedrine Hydrochloride) 化学名:(1R,2S)-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇盐酸盐 麻黄碱是从草麻黄等植物中分离出的一种生物碱。 结构中有两个手性碳原子，有四个光学异构体，手性碳原子的构型分别为(1R,2S)、(1R,2R)、 (1S,2R)、 (1S,2S)。 四个光学异构体中只有(-)-麻黄碱(1R,2S)有显著活性。(+)-伪麻黄碱(1S,2S)的作用比麻黄碱弱，常用于复方感冒药中用于减轻鼻出血等。 性质: (1)麻黄碱与一般生物碱的不同处为氮原子在侧链上，结构属芳烃胺类。与一般生物碱的性质不完全相同。碱性较强;与多种生物碱试剂不能生成沉淀。 (2)分子中不含儿茶酚结构，性质较稳定。 (3)麻黄碱在碱性溶液中与硫酸铜试液反应，生成蓝紫色的配位化合物，加乙醚振摇，醚层显紫红色，水 层呈蓝色。 用途:麻黄碱对α和β受体都有激动作用，具有松弛支气管平滑肌，收缩血管、兴奋心脏等作用。临床主要用于支气管哮喘，过敏性反应、低血压等。 2、盐酸伪麻黄碱(Pseudoephedrine Hydrochloride) 化学名:(1S,2S)-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇盐酸盐 用途:作用比麻黄碱弱,常用于减轻鼻及支气管充血，过敏性反应等。 3(盐酸甲氧明(Methoxamine Hydrochloride) 化学名:α-(1-氨基乙基)-2,5-二甲氧基苯甲醇盐酸盐 性质:盐酸甲氧明水溶液在加热时可被氧化分解，制备注射剂灭菌时应注意控制温度。 用途:为α受体激动剂。有收缩血管、升高血压作用。临床用于低血压的急救等。 4(重酒石酸间羟胺(Metaraminol Bitartrate) 化学名:(-)-α-(1-氨基乙基)-3-羟基苯甲醇重酒石酸盐 用途:α受体激动剂。临床用于低血压和休克等。 (三)肾上腺素能激动剂的构效关系 肾上腺素能激动剂通过与肾上腺素受体结合形成药物-受体复合物发挥药效，药物的化学结构必须与受体的活性部位相适应。此类药物的构效关系简述如下: 1(具苯乙胺基本结构，任何碳链的延长和缩短都会使活性降低。 2(苯乙胺类侧链氨基的β位有羟基取代，有一个手性碳原子(多巴胺除外)，存在旋光异构体，以R-构型异构体具有较大的活性。例如去甲肾上腺素R-构型左旋异构体活性比S-构型右旋体强约27倍。 3(苯环3,4-二羟基(儿茶酚结构)的存在可显著增强α、β活性，但是此类药物口服后，3位羟基迅速被儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)甲基化而失活，因此肾上腺素、去甲肾上腺素不能口服。如改变为3,5-二羟基(例如特布他林)，或将3-羟基用氯取代(例如克仑特罗)口服均有效。 4(侧链氨基上的烷基大小与此类药物的受体选择性有密切关系。在一定范围内，N-取代基越大，例如为异 丙基或叔丁基时，对β受体的亲和力越强。例如异丙肾上腺素、克仑特罗等，临床主要用于支气管哮喘。 5(侧链氨基α位碳原子上引入甲基，为苯异丙胺类，由于甲基的位阻效应可阻碍单胺氧化酶(MAO)脱氨氧化的失活作用，使药物作用时间延长。 过敏性疾病及消化道溃疡两类疾病均与体内的活性物质组胺(Histamine)有关系，已发现组胺受体有H1受体、H2受体、H3受体三种亚型，H1受体拮抗剂临床上用作抗过敏药，H2受体拮抗剂临床上用作抗溃疡药。 临床使用的抗过敏药主要是H1受体拮抗剂，其他较新的类型有过敏介质释放抑制剂、白三烯拮抗剂以及激肽拮抗剂。 一、H1受体拮抗剂 按化学结构分类可分为乙二胺类、氨基醚类、丙胺类、三环类和哌啶类等。 (一)乙二胺类 乙二胺类的结构通式为Ar′Ar-N-(CH2)2-N-(CH3)2,第一个用于临床的药物是安体根(Antergen)。对其进行结构改造衍生出系列的H1受体拮抗剂，例如曲吡那敏(Tripelenamine)等，将乙二胺类药物的两个氮原子再用一个乙基环合后演变出哌嗪类药物,也具有抗过敏作用，这类药物最终发展出西替利嗪(Cetirizine)等，作用强而持久，且无镇静作用。将乙二胺的氮原子构成杂环，例如安他唑啉(Antazoline)。 (二) 氨基醚类 用Ar′Ar-CHO置换乙二胺类药物结构中的Ar′Ar-N-得氨基醚类药物,例如苯海拉明(Diphenhydramine)。为临床常用的H1受体拮抗剂，除用作抗过敏药外，也用于抗晕动病。为克服其嗜睡和中枢抑制副作用，将苯海拉明与中枢兴奋药8-氯茶碱成盐，称作茶苯海明Dimenhydriate, 乘晕宁)是常用的抗晕动病药物。 盐酸苯海拉明(Diphenhydramine Hydrochloride) 化学名:N,N-二甲基-2-(二苯基甲氧基)乙胺盐酸盐 性质: 1(苯海拉明为醚类化合物，在碱性溶液中稳定，酸性条件下易被水解，生成二苯甲醇和β-二甲氨基乙醇。 2(苯海拉明纯品对光稳定。当含有二苯甲醇等杂质时遇光可被氧化变色。二苯甲醇等杂质可从合成过程带入，也可能因贮存时分解产生。 用途:苯海拉明为氨基醚类H1受体拮抗剂。用作抗过敏药。也用于晕动病的治疗 (三)丙胺类 用Ar′Ar-CH置换乙二胺药物结构中的Ar′Ar- N-得到丙胺类H1受体拮抗剂。例如氯苯那敏(Chlorpheniramine)等。此类药物的脂溶性大于乙二胺类和氨基醚类，因此抗组胺作用强，作用时间长。 马来酸氯苯那敏(Chlorpheniramine Maleate) 化学名:N,N-二甲基-γ-(4-氯苯基)-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐，又名扑尔敏。 性质: 1(氯苯那敏分子结构中有一个手性碳原子，有一对旋光异构体，S构型右旋体的活性强于R构性左旋体,供药用为其消旋体。 2(氯苯那敏结构中有叔胺结构，当与枸橼酸醋酐试液在水浴上加热，呈红紫色。 3(马来酸结构中有不饱和双键，马来酸氯苯那敏加稀硫酸，加高锰酸钾试液，红色褪去。 用途:马来酸氯苯那敏为丙胺类H1受体拮抗剂。用作抗过敏药。 (四)三环类 将上述的乙二胺类、氨基醚类、丙胺类药物的两个芳杂环通过一个或二个原子联接所得的化合物，也具有抗H1受体活性，从而得到三环类H1受体拮抗剂。例如异丙嗪(Promethazine)和赛庚啶(Cyproheptadine)等。不过这类药物往往还有其它药理作用，异丙嗪结构与抗精神病药氯丙嗪类似，有明显的镇静副作用。赛庚啶抗组胺作用较强，还有抗5-羟色胺及抗胆碱作用。氯雷他定(Loratadine)、酮替芬(Ketotifen)是赛庚啶的结构类似物。氯雷他定对外周H1受体有很高的亲和力，而对中枢受体的作用很低，为三环类无嗜睡作用的抗组胺药物。酮替芬具有H1受体拮抗作用，还是过敏介质释放抑制剂。多用于哮喘的预防和治疗。 1(盐酸赛庚啶(Cyproheptadine Hydrochloride) 化学名:1-甲基-4-(5H-二苯并[a,d]环庚三烯-5-亚基)哌啶盐酸盐倍半水合物 盐酸赛庚啶为三环类H1受体拮抗剂。作用强于马来酸氯苯那敏，并有抗5-羟色胺及抗胆碱作用。临床用作抗过敏药。 2(富马酸酮替芬(Ketotifen Fumarate) 化学名:4,9-二氢-4-(1-甲基-4-亚哌啶基)-10H-苯并[4,5]环庚[1,2-a]噻吩-10-酮反丁烯二酸盐 酮替芬具有H1受体拮抗作用，还是过敏介质释放抑制剂。多用于哮喘的预防和治疗。 (五)、哌啶类 哌啶类是无嗜睡作用H1受体拮抗剂的主要类型。例如特非那定(Terfenadine)、阿司咪唑(Astemizole)抗组胺作用强，选择性阻断H1受体，无中枢镇静及抗胆碱作用，临床上用于过敏性鼻炎和荨麻疹等过敏性疾病的治疗。 (六)、H1受体拮抗剂的构效关系 1(H1受体拮抗剂属竞争性拮抗剂，具有以下基本结构: Ar1 ( Ar2 )X-(CH2)n -N(CH3)2 Ar1和Ar2为苯环或芳杂环，X,N(乙二胺类)、O(氨基醚类)、或C(丙胺类)，n通常为2。芳杂环上可以有甲基或卤原子取代(两个芳杂环也可以再次通过一个硫原子或两个碳原子键合后,成为三环类抗过敏药物( 2(芳环与叔氮原子距离为0.5,0.6 nm ，即大约为两个碳原子的距离，缩短或延长这个长度都将引起话性的降低。 3(药物结构中两个芳杂环不共平面时才具有较大的活性，三环类药物也必须符合这个要求。 4(许多H1受体拮抗剂具有旋光异构体和顺反异构体。不同异构体之间的活性和毒性都有一定差异。 二、过敏介质释放抑制剂 过敏介质释放抑制剂具有稳定肥大细胞膜抑制释放组胺分子的作用。色甘酸钠(Cromolyn Sodium)、酮替芬(Ketotifen)都属于这类药物，酮替芬还具有H1受体拮抗作用。 三、白三烯拮抗剂以及激肽拮抗剂。 白三烯(Peptidoleukotriene)是花生四烯酸的代谢物，是过敏性哮喘的致病因素，也是皮肤炎症的重要介质。白三烯拮抗剂是正在发展中的一类抗过敏药。 缓激肽(Bradykinin)等可引发出广泛病理反应:包括炎症，过敏反应、哮喘、卡他性鼻炎等。缓激肽是一个直链状的九肽，如果把某个位置上的氨基酸去除或更换，或改变构型就可以得到激肽受体拮抗剂，为一类正在发展中的抗组胺，抗炎症，治疗哮喘的药物。 镇静催眠药 一、镇静催眠药分类: 按化学结构可分为苯二氮卓类、巴比妥类、及其它如醛类、氨基甲酸酯类等。 二、苯二氮卓类(Benzodiazepines) 苯二氮卓类是20世纪60年代发展的一类药物，具有镇静催眠、抗焦虑、中枢性肌肉松弛、抗惊厥等作用。已取代巴比妥类成为镇静催眠、抗焦虑的首选药物。其中一些也用作抗癫痫药。 (一) 基本结构及其化学命名法*: 苯二氮卓类具有以下基本结构 化学名:1,3-二氢-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮 额外氢的标明法:杂环母核均含有最大数目的非累积双键，当杂环上某个不饱和碳原子再额外连接氢原子时，即从=CH-变为-CH2- ,这个氢原子称为额外氢，用斜体大写的H标明额外氢，H前面的阿拉伯数字是额外氢在结构中的位码。可以此命名各异构体。例如: (二) 苯二氮卓类药物的发展概况: 氯氮卓(Chlordiazepoxide，利眠宁，Librium，)1960年首先于用于临床。地西泮(Diazepam，安定，Valium)，作用强于氯氮卓，对其构效关系研究，合成了许多同型物和类似物，例如硝西泮(Nitrazepam，硝基安定)、氯硝西泮(Clonazepam，氯硝安定)、氟西泮(Flurazepam，氟安定)、氟地西泮(Fludiazepam)、氟托西泮(Flutoprazepam)等。 地西泮在体内的活性代谢物不仅催眠作用较强，且毒副作用较小，已开发成药物用于临床的有奥沙西泮(Oxazepam，去甲羟安定)、替马西泮(Temazepam，羟安定)、劳拉西泮(Lorazepam，去甲氯羟安定)。 在苯二氮卓环1，2位上并合三唑环，增加了对代谢的稳定性，并可提高其与受体的亲和力。如艾司唑伦(Estazolam，)、阿普唑伦(Alprazolam，)、三唑伦(Triazolam)等。 此外，在1，2位并合咪唑环，如咪达唑伦(Midazolam)在4,5位并入四氢噁唑环例如卤噁唑仑(Haloxazolam)等，均使作用增强。将苯二氮卓的苯核用噻吩环置换，仍保留苯二氮卓类的作用，如依替唑仑(Etizolam)和溴替唑仑(Brotizolam)。 苯二氮卓类药物的构效关系 1(均含有1,3-二氢-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮母核，结构中七元亚胺内酰胺环是产生药效的必要结构。 2(1位N上引入甲基可增强活性，3位的一个氢原子可被羟基取代，虽然活性稍有下降，但毒性很低。7位引入吸电子基团(NO2 >Br >CF3 >Cl)能增强生理活性，5位苯环的2′位引入吸电子基团可使活性增强。当苯环被其它芳杂环如噻吩、吡啶等取代，仍有较好的生理活性。 3(在1,2 位或4,5位并入杂环，例如:在1,2 位并入三唑环或咪唑环，在4,5位并入四氢噁唑环，由于提高了药物对受体的亲和力和药物对代谢的稳定性，生物活性增强。 (四) 地西泮(Diazepam) 化学名:7-氯-1,3-二氢-1-甲基-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮 性质: 1( 遇酸(或碱液)受热易被水解生成2-甲氨基-5-氯二苯甲酮和甘氨酸。 水解时在1,2位、 4,5位间开环，两过程平行进行。4,5位开环为可逆性水解，当pH提高到中性时又重新环合。当7位和1、2位有强吸电子基团(氯原子、硝基、三唑环等)存在时，例如:地西泮、硝西泮、艾司唑仑等，口服后药物在胃酸作用下，水解反应几乎都在4,5位上进行，当开环化合物进入肠道，因pH升高，又闭环成原药，因此对生物利用度无影响。 2( 地西泮溶于硫酸后，在紫外光灯(365mm)下显黄绿色荧光。 地西泮用作抗焦虑药、也用于抗癫痫和抗惊厥。 奥沙西泮(Oxazepam) 化学名:7-氯-1,3-二氢-3-羟基-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮 性质:奥沙西泮在酸中加热被水解，生成2-苯甲酰基-4-氯苯胺，显重氮化-偶合反应，生成橙红色偶氮化合物沉淀。(可与地西泮相区别)。 奥沙西泮为地西泮的体内活性代谢物，副作用小，用作抗焦虑药。 (六) 艾司唑仑(Estazolam) 化学名:6-苯基-8-氯-4H-[1,2,4]-三氮唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮杂卓 性质:艾司唑仑加盐酸煮沸，放冷后显重氮化-偶合反应(芳香第一胺鉴别反应)。 艾司唑仑用作抗焦虑药、也用于抗癫痫。 三、巴比妥类(Barbiturates) 巴比妥类药物为丙二酰脲(巴比妥酸，Barbituric Acid)的衍生物。巴比妥酸无活性，当5位上的两个氢原子被烃基取代时才呈现活性。通常按作用时间将它们分为四种类型:长时间(4-12h)如苯巴比妥(Phenobarbital);中时间(2-8h)如异戊巴比妥(Amobarbital) 、环己烯巴比妥(Cyclobarbital);短时间(1-4h)如司可巴比妥(Secobarbital)、戊巴比妥(Pentobarbital)和超短时间(1h左右)如海索比妥(Hexobarbital )、硫喷妥(Thiopental) (一) 巴比妥类药物的构效关系 巴比妥类药物属于非特异性结构类型药物，其作用强弱、快慢、作用时间长短，与药物的酸性解离常数(pKa)、油水分配系数(lgP)及代谢失活过程有关。巴比妥酸为强酸(pKa 4.12)，在生理pH条件下，几乎全部解离，不易透过血脑屏障到达中枢，因此无活性。具有催眠活性的巴比妥类药物为pKa 7,8的弱酸，在生理pH条件下，未解离的分子约占50%或更多，易透过血脑屏障到达中枢，因此有活性。 巴比妥酸5位上的两个氢原子被烃基取代，使分子的亲脂性增加，碳原子总数为4时出现镇静催眠作用，7,8作用最强。5位取代基为直链烷烃或芳烃时，体内不易被氧化代谢，作用时间长。如为支链烷烃或不饱和烃时，体内易被氧化代谢，作用时间短。硫巴比妥类，例如硫喷妥钠，脂溶性大，生效快，作用时间短，为超短时类。 (二) 巴比妥类药物的合成方法: 巴比妥类药物的合成一般用丙二酸二乙酯与相应的卤烃在醇钠的催化下引入2位取代基，再与脲在醇钠催化下缩合而得。 (三)苯巴比妥(Phenobarbital) 化学名:5-乙基-5-苯基-2,4,6-(1H,3H,5H)嘧啶三酮 合成路线:因芳卤烃不活泼，苯巴比妥的合成是以苯乙酸乙酯为原料，在醇钠催化下与草酸二乙酯缩合后，加热脱羰，制得2-苯基丙二酸二乙酯，再进行乙基化，最后与脲缩合而得。 性质: 1(具弱酸性。 巴比妥类药物为环酰脲类，可发生内酰胺-内酰亚胺互变异构，形成烯醇式显弱酸性。苯巴比妥能溶解于氢氧化钠和碳酸钠溶液中生成钠盐，但不溶于碳酸氢钠。此类钠盐不稳定，易因吸收空气中的二氧化碳而析出苯巴比妥沉淀。 2(稳定性: 苯巴比妥分子中有酰胺结构，其钠盐水溶液在室温放置时不稳定，易被水解生成苯基丁酰脲失去活性，受热可进一步水解。水解反应速度及产物与pH及温度有关。注射用苯巴比妥钠为粉针剂。 3( 显丙二酰脲类的鉴别反应 (1)苯巴比妥与吡啶-硫酸铜试液反应，显紫色。含硫巴比妥反应后显绿色。此因分子结构中含有-CONHCONHCO-结构，与酮盐反应产生类似双缩脲的反应。 (2)苯巴比妥溶于碳酸钠试液，与硝酸银试液反应，先生成瞬即溶解的一银盐，继续与硝酸银试液反应，生成不溶于水的二银盐白色沉淀。此反应也可用于含量测定。 4(苯巴比妥分子中含有苯环，溶于甲醛后与硫酸反应，界面显玫瑰红色 用途:苯巴比妥为镇静催眠药、抗惊厥药。用于失眠、惊厥和癫痫大发作。 一、抗癫痫药分类: 按化学结构分类，用于临床的抗癫痫药有:巴比妥类及其同型物，乙内酰脲类及其同型物，苯二氮卓类，二苯并氮杂卓类，脂肪羧酸类和磺酰胺类。 二、巴比妥类及其同型物 用于临床的有苯巴比妥、甲芬巴比妥(Mephobarbital)和扑米酮(Primidone，扑痫酮)。 三、乙内酰脲类及其同型物 (一) 乙内酰脲类 苯妥英钠(Phenytoin Sodium) 化学名:5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮钠盐 苯妥英钠水溶液呈碱性，因苯妥英酸性弱于碳酸，露置时吸收空气中的二氧化碳而析出游离的苯妥英，呈现混浊。苯妥英钠及其水溶液都不稳定，应密闭保存或新鲜配制。苯妥英钠水溶液与硝酸银或硝酸汞试液反应，均生成白色沉淀，但不溶于氨试液中。与吡啶硫酸铜试液反应显蓝色(巴比妥类显紫色)，这些反应可用来鉴别苯妥英钠与巴比妥类药物。 (二)噁唑烷酮类(Oxazolidinediones)和丁二酰亚胺类(Succinimides) 将乙内酰脲化学结构中的-NH-以其电子等排体-O-或-CH2-取代，分别则得到了噁唑烷酮类和丁二酰亚胺类。噁唑烷酮类中的三甲双酮(Trimethadione)由于对造血系统毒性较大，效果差，仅作为三线药物用于癫痫小发作。丁二酰亚胺类中的苯琥胺(Phensuximide)、甲琥胺(Methsuximide)和乙琥胺(Ethosuximide)，其中乙琥胺效果最好，常用于小发作。 三、苯二氮类 苯二氮卓类药物均具有抗惊厥作用，地西泮、硝西泮、劳拉西泮等临床上用作抗癫痫药。 四、二苯并氮杂类 卡马西平(Carbamazepine, 酰胺咪嗪) 化学名:5H-二苯并[b,f]氮杂-5-甲酰胺 卡马西平在干燥状态和室温下较稳定，长时间光照颜色变橙黄色，应避光保存。主要用于用苯妥英等其它药物难以控制的大发作、复杂部分性发作或其它全身性或部分性发作。卡马西平-10,11-环氧化物为其活性代谢产物。 奥卡西平(Oxcarbazepine)是卡马西平的10-酮基衍生物，临床用途同卡马西平。 五、其它: 脂肪羧酸类: 丙戊酸(Valproic acid)、丙戊酸钠(Sodium valproate)和丙戊酰胺(Valpromide)为广谱抗癫痫药。加巴喷丁(Gabapentin)为1-(甲氨基)环己烷乙酸，为一与GABA相关的氨基酸，应用于全身强直阵发性癫痫及癫痫小发作。氨己烯酸(Vigabatrin)通过不可逆抑制GABA氨基转移酶，提高脑内GABA浓度而 发挥作用，为治疗严重癫痫患儿有效而安全的一种抗癫痫药。卤加比(Halogabide)也是一种拟γ-氨基丁酸药，为GABA的前体药物。磺酰胺类: 舒噻嗪(Sultiame)属丁烷磺内酰胺衍生物，为碳酸酐酶抑制剂，唑尼沙胺(Zonisamide)的作用与苯妥英及卡马西平相似，且作用时间长，因具有磺酰胺基，也对碳酸酐酶有抑制作用。 精神病简介:是在各种生物学(遗传因素、躯体因素、理化因素等)、心理学以及社会环境因素的影响下，大脑机能活动发生紊乱而出现的精神活动的失常。在临床中具体表现症状有:生活懒散、脾气反常、妄想非非、幻听幻视、打人毁物、坐立不安、多心多疑、自言自语、恐惧心理、敌视意念、强迫动作、人格变态。有的失眠健忘、情绪低落、悲观失望、焦虑紧张、心烦恐惧以及周身不适等轻型精神障碍。在我国发病率约占5-8‰，是一种常见病、多发病。 分类:精神分裂症、躁狂抑郁症、偏执性精神病、反应性精神病、更年期精神病、儿童精神病、轻型有神经衰弱、癔症、焦虑症、恐怖症、强迫症、抑郁性神经症及各种官能症。 抗精神病药化学结构类型:吩噻嗪类、噻吨类(硫杂蒽类)、丁酰苯类、二苯丁基哌啶类、苯酰胺类等。 (一) 吩噻嗪类 在研究吩噻嗪类抗组织胺药异丙嗪(Promethazine)的构效关系时发现了氯丙嗪(Chlorpromazine)的抗精神病作用。 对吩噻嗪类构效关系的进一步研究，发展了乙酰丙嗪(Acetylpromazine)、三氟丙嗪(Trifupromazine)、奋乃静(Perphenazine)、氟奋乃静(Fluphenazine)、三氟拉嗪(Trifluoperazine)、硫乙拉嗪(Thiethylperazine，吐立抗)、哌普嗪(Pipotiazine)、甲硫达嗪(Thioridazine)等。 1(吩噻嗪类抗精神病药构效关系: (1)吩噻嗪环2位引入吸电子基团(R2,CF3，Cl等)，使作用增强。 (2)2位引入吸电子基团，例如氯丙嗪2位有氯原子取代，使分子有不对称性，10位侧链向含氯原子的苯环方向倾斜是这类抗精神病药的重要结构特征。 (3)吩酚噻嗪母核上10位氮原子与侧链碱性氨基之间相隔3个碳原子时,抗精神病作用强，间隔2个碳原子,例如异丙嗪缺乏抗精神病活性。 (4)侧链末端的碱性基团(R1)，可为脂肪叔氨基，也可为哌啶基或哌嗪基。以哌嗪侧链作用最强。 2(盐酸氯丙嗪(Chlorpromazine Hydrochloride) 化学名:2-氯-10-(3-二甲氨基丙基)吩噻嗪盐酸盐 性质: (1)氯丙嗪结构中含二甲氨基具碱性，可与酸成盐。其盐酸盐水溶液显酸性。 (2) 氯丙嗪结构中具有吩噻嗪环，易被氧化。在空气中或日光下放置，渐变为红棕色，日光及重金属离子有催化作用。盐酸氯丙嗪注射液在日光作用下引起氧化变质反应，使注射液pH值降低。口服或注射给药，部分病人在日光强烈照射下发生严重的光化毒反应。 (3) 与氧化剂例如硝酸或三氯化铁试液反应，即显红色。 用途:抗精神病药。用于治疗精神分裂症、躁狂症等，也用于镇吐、低温麻醉、人工冬眠等。 3(奋乃静(Perphenazine) 化学名:4-[3-(2-氯-10H-10-吩噻嗪基)丙基]-1-哌嗪乙醇 性质:分子结构中具有吩噻嗪环，易被氧化。加稀盐酸溶解后加热至80?C,加入过氧化氢溶液，即显深红色。如加硫酸溶解，显樱桃红色。 用途:抗精神病药。作用强于氯丙嗪约6,10倍。 4(盐酸氟奋乃静(Fluphenazine Hdrochliride) 化学名:4-[3-[2-(三氟甲基)-10H-10-吩噻嗪基]丙基]-1-哌嗪乙醇二盐酸盐 性质: (1)分子结构中具有吩噻嗪环，易被氧化。加硫酸溶解，显淡红色，温热后变成红褐色。 (2)氟奋乃静作用时间短，需6,8小时给药一次，制成其庚酸酯(庚氟奋乃静，Fluphenazine Enanthate) 或癸酸酯(癸氟奋乃静，Fluphenazine Decanoate)，为其前体药物，可2,4周给药一次，作用时间延长。 用途:抗精神病药。作用强于氯丙嗪约21倍。 (二)噻吨类(硫杂蒽类) 将吩噻嗪环上的氮原子换成碳原子，并通过双键与侧链相连，形成噻吨类，亦称硫杂蒽类。例如氯普噻吨(Chlorprothixene,泰尔登)、氨砜噻吨(Thiothixene)和氟哌噻吨(Flupenthixol)、珠氯噻醇(Zuclopinthixol)。由于硫杂蒽衍生物的母核与侧链以双键相连，故有几何异构体存在。此类化合物的抗精神病作用的活性一般是顺式大于反式。 (三)丁酰苯类 在研究镇痛药哌替啶的衍生物的过程中，发现丁酰苯类似物具有氯丙嗪样作用。用于临床的药物，例如氟哌啶醇(Haloperidol)、三氟哌多(Trifluperidol)及氟哌利多(Droperidol)、螺哌隆(Spiperone)、替米哌隆(Timiperone)和溴哌利多(Brompeyidol)等。 (四)二苯丁基哌啶类 对丁酰苯类的结构改造发展了二苯丁基哌啶类。例如五氟利多(Penfluridol)、匹莫齐特(Pimozide)、氟司必林(Fluspirilene)等。为长效抗精神病药。 (五)苯酰胺类 舒必利(Sulpiride)、硫必利(Tiapride)具有与氯丙嗪相似的抗精神病效能，前者能止吐并抑制胃液分泌，后者还具有镇痛作用。 三、抗焦虑药 苯二氮类药物为首选抗焦虑药，例如地西泮、奥沙西泮、劳拉西泮、三唑仑等。丁螺环酮(Buspirone)为较新的抗焦虑药。 第四章 抗抑郁药 (一)抗抑郁药分类: 按作用机理可分为去甲肾上腺素重摄取抑制剂、5-羟色胺重摄取抑制剂和单胺氧化酶抑制剂。 1(去甲肾上腺素重摄取抑制剂(也常被称为三环类抗抑郁药) (1)二苯并氮杂类抗抑郁药: 丙米嗪(Imipramine)，地昔帕明(Desipramine)为丙米嗪在体内的活性代谢产物以及氯米帕明(Chlomipramine)、曲米帕明(Trimipramine)等。 (2)二苯并环庚二烯类抗抑郁药:例如阿米替林(Amitriptyline)和去甲替林(Nortriptyline)、多塞平(Doxepin，多虑平)等。 受硫杂蒽类发现过程的启发，将上述二苯并氮杂类母核中的氮原子以碳原子取代，并通过双键与侧链相连，形成二苯并环庚二烯类抗抑郁药。 盐酸阿米替林(Amitriptyline Hydrochloride) 化学名:3-[10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-亚基]-N,N-二甲基丙胺盐酸盐 性质:具双苯并稠环共轭体系并且侧链含有脂肪第三胺结构。对日光较敏感，易被氧化，故需避光保存。 用途:抗抑郁药。疗效优于丙米嗪。 2(5-羟色胺重摄取抑制剂 氟西汀(Fluoxetine)及其代谢产物去甲氟西汀(Demethyl fluoxetine)、氯伏沙明(Clovoxamine)和氟伏沙明(Fluvoxamine)都强烈抑制5-羟色胺的再吸收，而对中枢的去甲肾上腺素和多巴胺的摄取无影响，为较强的抗抑郁药。此类药物选择性强，副作用明显小于三环类药物。 3(单胺氧化酶抑制剂 在治疗肺结核的过程中，发现异烟肼(Isoniazid)有提高情绪的作用，这是由于其强烈抑制单胺氧化酶所致，在此基础上发展了单胺氧化酶抑制剂抗抑郁药。例如苯乙肼(Phenelzine)、异卡波肼(Isocarboxazid)、反苯环丙胺(Tranylcypromine)。这类药物副作用较多，毒性较大，使其应用受到限制。 第五节 镇痛药 疼痛是许多疾病的主要临床症状，当机体受到损害时，疼痛是一种信号，是一种保护性警觉机能，除反映在人们意识上的痛苦外，疼痛本身还经常导致生理功能的紊乱，严重时可引起血压降低，呼吸衰竭，甚至导致休克而危及生命。 镇痛药(analgesics)是一类在治疗剂量下，选择性地抑制痛觉中枢，改变病人对痛的感受，使疼痛减轻或消除的药物。它不影响痛觉以外的感觉(如触觉、听觉、视觉等等)，并能使患者保持意识清醒。 本章所述的镇痛药是作用在中枢神经系统的阿片受体上(第三脑室及导水管周围的灰质)，作用强，对锐痛、钝痛均有效，由于有麻醉副作用，称麻醉性镇痛药(narcotic analgesics)。有别于后面所述的通过影响前列腺素的生物合成而起镇痛作用的解热性镇痛药(antipyretic analgesics)。 一、结构类型 (一)吗啡类生物碱 阿片(opium)，为罂粟未成熟果实的乳汁的干燥物，是最早应用的镇痛止咳药。阿片中至少含有25种以上的生物碱(如罂粟碱、可待因、蒂巴因等)，其中吗啡(morphine，4-1) 的含量占10%~20%。1805年，F.W.A Serturner从阿片中提取分离得到吗啡纯品。经过一个多世纪的长期研究，直到1927年Gulland阐明了吗啡的化学结构;1952年Gates全合成吗啡成功，并得以证实其结构，但全合成成本太高，所以仍从植物中提取获得。吗啡是一个历史悠久的强效镇痛药，但药理作用过于广泛，作用专一性不强，并有成瘾性和严重的呼吸抑制等缺点。 (二)吗啡半合成衍生物 自阐明吗啡结构后，从1929年以来进行了系统的研究，首先做了一些结构修饰(structural modification)工作，通过对功能团的改变发现作用好，副作用小的半合成衍生物。 1(吗啡3位酚羟基被醚化、酰化，则镇痛活性下降，成瘾性亦下降。如可待因(codeine，4-2)是吗啡的3位甲基醚。镇咳作用为吗啡的1/4;镇痛作用为吗啡的1/7;成瘾性下降，临床以镇咳为主。 2(吗啡6位醇羟基被酰化，其镇痛活性不降低，甚至更高，但成瘾性亦增加，如6-乙酰吗啡(4-3)。这是因为这些衍生物与吗啡相比分子极性降低，脂溶性增加，更易透过血脑屏障进入中枢神经系统发挥作用。当3，6位2个羟基均被乙酰化即得海洛因(heroin，4-4)。6-乙酰吗啡和海洛因虽然镇痛活性很高，但毒性、成瘾性亦更大，早已被列入临床禁用的毒品范围。 3(吗啡17位氮上去甲基，镇痛活性及成瘾性均降低，这是由于分子极性增加，不易透过血脑屏障所致。氮上甲基若变为乙基、烯丙基或环丙基后皆为拮抗性占优势的药物。尤其是氮上甲基改换为烯丙基，即为烯丙吗啡 (那洛啡，nalorphine，4-5)，镇痛作用较弱，但具有较强的拮抗吗啡的中枢抑制作用，几无成瘾性。由于有严重的眩晕、幻觉、焦虑等副作用，临床只作为吗啡中毒解救剂，不作镇痛药使用。虽然不是一个理想的镇痛药，但烯丙吗啡的发现意义重大，是第一个成瘾性与镇痛作用分离的药物，给人们一个在吗啡受体混合型激动拮抗剂中寻找不成瘾的镇痛药的新启示和新思维。 4(吗啡6位醇羟基改换为羰基，14位加上羟基，7,8位双键饱和，17位氮上甲基改换为烯丙基，即为纳洛酮(naloxone，4-6)，为吗啡受体专一性拮抗剂(specific antagonist)，也叫完全拮抗剂，几乎拮抗了吗啡的所有的生理作用(除镇咳外)，拮抗作用为烯丙吗啡的10-20倍;是研究阿片受体功能的重要的工具药物，也是吗啡中毒解救剂。 5(近年来，发现了许多高效的镇痛药物，均以阿片中天然存在的生物碱蒂巴因(thebaine)为原料经半合成而来，其中埃托啡(etorphine，4-7)最为突出。为更具刚性结构的六环化合物。在动物实验中，镇痛效力为吗啡的1000至10000倍。在人体实验中为吗啡的200倍。埃托啡对阿片受体具有高度亲和力，因而是研究吗啡受体功能的重要工具药物。将埃托啡的桥乙烯基还原得双氢埃托啡(dihydroetophine，4-8)，其镇痛作用比埃托啡更强，但仍具有成瘾性。将双氢埃托啡结构中氮上甲基以烯丙基或环丙基取代时，可得到强效、成瘾性下降的镇痛药物。丁丙诺啡(叔丁啡，buprenorphine，4-9)，是长效拮抗性镇痛药，在人体实验中效力为吗啡的30倍，作用时间为吗啡的2倍，成瘾性等副作用不明显，用于缓解晚期癌症痛或术后疼痛。 (三)全合成镇痛药 吗啡半合成衍生物保留了吗啡的基本母环，但结构复杂，全合成困难，天然原料的来源受限制，同时普遍没有解决吗啡毒性大，易成瘾等问题。故着手简化吗啡结构，寻找结构简单、不成瘾的全合成代用品，发现了几大类合成镇痛药。 1(哌啶类 1939年在寻找类似阿托品(atropine，4-10)的解痉药的过程中，发现了哌替啶(pethidine，4-11)，不但有解痉作用，而且有镇痛作用，结构也较吗啡简单，这一发现对吗啡合成代用品的研究起了很大的促进作用。哌替啶的镇痛作用1/5于吗啡，有成瘾性，可维持2~4小时，多用于内脏剧烈绞痛，创口痛及麻醉辅助给药。将其与吗啡(4-12)结构比较，发现它们结构之间有相近之处。 1947年以非经典的生物电子等排体,OCO,代替哌替啶结构中的,COO,，再在哌啶环的3-位引入甲基，得到了安那度尔(prodine)。α-安那度尔(4-13)的作用2倍于吗啡，β-安那度尔(4-14)的作用12倍于吗啡。 1960年合成了芬他尼(芬太尼，fentanyl，4-15)，为临床应用的强效镇痛药，效力150倍于吗啡，亦有成瘾性，作用强而快，但持续时间短，常与强效安定剂氟哌利多(droperidol)合用，作为―安定镇痛麻醉剂‖，用于外科手术，国内外已广泛应用。1974年合成了舒芬他尼(噻芬太尼，sufentanil，4-16)，镇痛作用800倍于吗啡，对心血管系统的影响轻微，全麻效果较芬太尼更好。 2(氨基酮类 只保留吗啡结构中的苯环与碱性氮原子，将其余的四环均断开，形成一类具有镇痛活性的开链化合物。如:美沙酮(methadone，4-17)镇痛作用为吗啡的2~3倍、哌替啶的5~10倍，可以口服，作用时间长，但有成瘾性。美沙酮虽为开链化合物，但其结构可形成环状，仍与吗啡结构之间有相近之处。达尔丰(darvon, 4-18)是其类似物，副作用与成瘾性较小，临床用其右旋体。消旋吗酰胺(racemoramide, 4-19)及其右旋体有强镇痛作用，右旋吗酰胺镇痛作用10~40倍于吗啡，4~14倍于美沙酮，20~200倍于哌替啶，成瘾性和副作用均较小，口服与注射几乎有相同效用。 3(吗啡烃类 吗啡分子的呋喃环去除即为吗啡烃(morphinane，4-20)母核，此类药物中左吗喃(那洛啡尔,levorphanol，4-21)已用于临床，镇痛作用约,倍于吗啡，副作用也增加。与吗啡相比，具有可以口服及作用时间长的优点，已用于临床。 近年来在此类中发现布托啡诺(丁啡喃，butorphanol，4-22)是很有希望的不成瘾性镇痛药，镇痛作用10倍于吗啡。对吗啡的拮抗作用与喷他佐新相似。本品对减轻中度至重度疼痛作用安全而有效，依赖性和滥用倾向较低，为第二代混合型激动拮抗剂。 4(苯吗喃类 烯丙吗啡是第一个发现的具有镇痛性而没有成瘾性的药物，可以拮抗吗啡的几乎所有的生理作用，但保留有较弱的镇痛作用，从这一发现受到启示，在具有拮抗吗啡作用的镇痛药中可能找到镇痛与成瘾分离的药物，1955年以后合成了一系列苯吗喃(benzomorphan, 4-23)类衍生物。其中喷他佐新(镇痛新，pentazocine，4-24)几乎无成瘾性，成为第一个非麻醉性吗啡类镇痛药。镇痛作用为吗啡的1/3。若氮上取代基团改换为对氟苯丁酮基即为赛克洛新(氟镇痛新，cyclocine，4-25)为近年来报导的非麻醉性镇痛药，镇痛作用为喷他佐新的数倍，几无成瘾性，并有安定、肌松作用。 5(其他类 地佐辛(dezocine，4-26)是一新的阿片受体部分激动剂，可能部分激动m、d受体。与其它阿片镇痛药结构不同。其结构中的碱性中心为伯胺基团，而非叔胺基团。作用强度与吗啡相似，用于中度及重度疼痛的镇痛。 多匹可明(doxpicomine，4-27)是一新的部分激动镇痛药，作用相当于哌替啶，其全部作用均可为纳洛酮完全拮抗。在人体肌注给药，半衰期为1.5小时左右，55%以葡糖苷酸的形式从尿中排出体外。本品主要用于手术后的镇痛，与哌替啶相比，安全范围大，副作用小。 曲马朵(tramadol，4-28)为另一强效镇痛药。起效迅速，作用持续数小时。在治疗剂量时不抑制呼吸，也不影响心血管系统。镇痛作用起因于药物与特异性受体的反应。长期应用时可产生依赖性，因此疗程和用量 不应超过治疗所需。 奈福泮(平痛新，nefopam，4-29)为非成瘾性镇痛药，明显不同于麻醉性镇痛药，不被阿片受体拮抗剂纳洛酮对抗，与吗啡之间不产生交叉耐受性，不拮抗吗啡的镇痛作用，未见抑制呼吸和循环系统作用。适用于各种手术后疼痛、牙痛、癌症疼痛及烧伤等，亦用于急性胃炎等内脏平滑肌绞痛。也可用于局部麻醉、针麻及神经阻滞椎管内麻醉等。 布桂嗪(强痛定，bucinperazine，4-30)，镇痛效力为吗啡的1/3。口服后10~30min或皮下注射后10min起效，持续3~6h。适用于中度创伤、癌性疼痛和神经性疼痛，如偏头痛、三叉神经痛以及关节痛、痛经等的止痛。有成瘾性，曾发生过相当严重的区域性药物滥用，故应严格管理使用。 二、典型药物 吗啡(morphine) 吗啡为一含有部分氢化菲核的五环刚性分子。其中C5、C6、C9、C13、C14为手性碳原子，理论上应有32个光学异构体，而实际上只有16个光学异构体，因C9和C13由乙胺链所连接而减少。天然存在的吗啡为左旋体，C5、C6、C14上的氢均与乙胺链呈顺式排列。吗啡的镇痛作用与分子的构型有密切关系，当构型改变时将会导致镇痛作用的降低或消失。 吗啡为无色细针状结晶，见光色变深，130?失去结晶水，熔点254~256?(分解)。难溶于水，较难溶于苯、醚、氯仿等有机溶剂，较易溶于沸乙醇、热戊醇、氯仿,乙醇的混合溶剂中。 吗啡为两性物质，17位叔氮原子呈碱性，Kb=7.5×10-7，能与酸生成稳定的盐，如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐等，临床上常用盐酸盐。盐酸吗啡为白色针状结晶或结晶性粉末，无臭，味苦，能溶于水(1:17.5)，极易溶于沸水(1:0.5)，略溶于乙醇(1:52)，不溶于氯仿或乙醚。吗啡的3位酚羟基显弱酸性，Ka=1.4×10-10，可与氢氧化钠及氢氧化钙溶液成盐溶解，但不与氢氧化铵成盐溶解。 由于吗啡及其盐类的结构中存在酚羟基，易被氧化。吗啡盐类水溶液放置后，可被氧化变色，生成毒性较大的双吗啡(?)或称伪吗啡、N-氧化吗啡(?)和微量甲胺等。为自动氧化反应，通过游离基进行，可被空气中的氧、日光和紫外线照射或铁离子所促进。溶液的pH值将影响它的稳定性，pH 4时最稳定。在中性或碱性条件下氧化速度加快。因此配制吗啡注射液时，用酸调pH3~5左右，使用中性玻璃并充氮气，常加入焦亚硫酸钠，亚硫酸氢钠和EDTA-2Na等作稳定剂。 (?) (?) 铁氰化钾亦可使吗啡氧化为双吗啡，本身还原为亚铁氰化钾;再与三氯化铁作用，则生成亚铁氰化铁而显蓝色。可待因无此反应。 吗啡有许多颜色反应:遇中性三氯化铁试液呈蓝色;遇甲醛硫酸试液呈蓝紫色;遇钼酸铵硫酸溶液显紫色，继变蓝色，最后变为棕色。本品溶于稀硫酸，加入碘酸钾溶液，由于吗啡的还原性，析出游离碘呈棕色，再加氨水，则颜色转深，几至黑色。可待因无此反应，可供区别。 吗啡与盐酸或磷酸加热反应，经脱水及分子重排，生成阿扑吗啡(apomorphine,?)，阿扑吗啡对呕吐中枢有显著兴奋作用，临床上用作催吐剂。阿扑吗啡可被稀硝酸氧化为邻醌呈红色，也可被碘溶液氧化，在水及醚存在时，水层为棕色，醚层为红色。利用这个反应可检查吗啡中有无阿扑吗啡的存在。 吗啡与亚硝酸反应，可能生成喹尼特洛(quinitrol,?)和2-硝基吗啡(?)的混各物，加氨水显黄棕色。本反应可检查出可待因中混入的微量吗啡。 (?) (?) 吗啡作用于阿片受体，具有优良的镇痛、镇咳、催眠等功效，临床上主要用于抑制剧烈疼痛，亦用于麻醉前给药。口服不易为胃肠道吸收，皮下和肌肉注射，吸收迅速。60~70%的吗啡在肝脏与葡萄糖醛酸结合，1%脱甲基变为去甲基吗啡，去甲基吗啡活性低、毒性大，20%为游离型主要经肾脏排出。 盐酸哌替啶(pethidine hydrochloride) 化学名为1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐，又名度冷丁(dolantin)。 环氧乙烷与甲胺进行加成，得双(b-羟乙基)甲胺(?);经氯化亚砜氯化，生成双(b-氯乙基)甲胺盐酸盐(?);再与苄氰缩合，制成1-甲基-4-苯基-4-氰基-哌啶(?);经硫酸水解，制得1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸(?);与乙醇酯化后，生成哌替啶(?);再与盐酸成盐，即得本品。 本品为白色细小的结晶性粉末;无臭。熔点186~189?。常温下在空气中稳定，但容易吸潮。极易溶于水，溶于乙醇、丙酮及醋酸乙酯等，略溶于氯仿，几乎不溶于乙醚。水溶液对石蕊试纸呈酸性反应。水溶液的pH为4~5。在pH 4时最稳定，短时间煮沸，不致破坏。 本品与碳酸钠溶液作用，析出游离碱，为油状物;干燥后成黄色或淡黄色固体，熔点30~31?。本品具有酯的特性，在酸催化下容易水解。乙醇溶液与苦味酸溶液反应，生成黄色苦味酸盐，熔点188~191?。本品与硫酸甲醛试液反应，显橙红色(与吗啡相区别)。游离碱具有挥发性，可用水蒸汽蒸馏法将其与水解产物或其它杂质分离，再用非水滴定法测定含量。 本品口服由于 首过效应代谢，生物利用度约50%，因此常以注射给药，经肝代谢，主要代谢为哌替啶酸，去甲哌替啶和去甲哌替啶酸水解物，并与葡萄糖醛酸结合，经肾脏排泄，其中去甲哌替啶的镇痛活性仅为哌替啶的一半，而惊厥作用则大2倍，这是中毒可能出现的原因。 本品作为镇痛药用于各种剧烈疼痛。 盐酸美沙酮(methadone hydrochloride) 化学名为(?)-6-二甲氨基-4,4-二苯基-3-庚酮盐酸盐，又名盐酸美散痛。 分子中含有一个手性碳原子，具有旋光性，左旋体比右旋体的镇痛作用强20倍。临床上常用其外消旋体。 美沙酮是开链化合物，但羰基碳原子带部分正电荷，与氮原子上未共用电子对有亲和力，因而形成类似环状结构，与吗啡的哌啶环有相似构象。镇痛作用较吗啡强，口服有效，持续时间长，但有成瘾性，有效剂量与中毒剂量相近，安全性小。 本品为无色结晶或白色结晶性粉末;无臭，味苦。熔点232~235?(游离碱的熔点为76?)。极易溶解于水，易溶于醇和氯仿，不溶于醚和甘油。本品水溶液在20?时pKa为8.25。1%水溶液pH为4.5~6.5。 本品羰基位阻较大，因而化学反应活性显著降低，不能生成缩氨脲或腙，也不能被钠汞齐或异丙醇铝还原。本品水溶液遇常见生物碱试剂，能生成沉淀。 本品水溶液经光照射，部分分解，溶液变成棕色，pH值发生改变，旋光率降低。 本品在体内主要代谢途径是N-氧化、N-去甲基化、苯环羟化及羰基氧化、还原反应等。 本品适用于各种剧烈疼痛，并有显著镇咳作用，临床上还用于海洛因成瘾的戒除治疗(脱瘾疗法)。 喷他佐新(pentazocine) 化学名为(?)-1,2,3,4,5,6-六氢-6,11-二甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2,6-甲撑-3-苯并吖辛因-8-醇，又名镇痛新。 本品为白色或微褐色粉末;无臭，味微苦。不溶于水，可溶于乙醇，易溶于氯仿，略溶于乙醚，微溶于苯和醋酸乙酯。熔点150~155?。结构中有三个手性碳，具有旋光性，临床上用其消旋体。环上6,11位甲基呈顺式构型，相当于吗啡C环的残基。 由于结构中存在酚羟基，其稀硫酸溶液遇三氯化铁呈黄色。其盐酸溶液(1mol/L)与高锰酸钾溶液反应，紫色立即褪去。 本品的镇痛效力为吗啡的三分之一，为哌替啶的三倍。优点是副作用小，成瘾性小。本品口服后自胃肠道吸收，由于肝脏首过代谢，口服生物利用度低。经肝脏代谢失活，代谢产物经肾排出。 三、吗啡类镇痛药的构效关系 (一)共同的结构特点 吗啡、吗啡半合成衍生物和全合成代用品均为结构特异性药物，具有以下共同的结构特点。 1(一个坦平的芳香环，以范德华力与受体中的平坦部位相结合。 2(一个碱性中心，并能在生理pH条件下大部分电离为阳离子，与受体表面的阴离子以静电引力相结合。 3(苯环以直立键与哌啶环相连，使得碱性中心与坦平的结构处在同一平面上，而乙胺链部分在立体构型中突出于平面之前方，以便与受体中疏水腔以疏水作用镶嵌结合。如图所示: 图4-1 吗啡与受体三点结合的示意图 吗啡异构体的苯环不是直立于哌啶环上，与受体结合不好，镇痛作用远不如吗啡。 吗啡的受体学说在早期提出的即为上述的三点论，这一学说成功地应用若干年后，发现不能解释很多事实，如埃托啡与吗啡结构形象相似，但埃托啡的镇痛活性却比吗啡高至数百倍，于是又提出了四点论、五点论，认为埃托啡与吗啡受体呈多于三点结合;在用锁钥学说解释刚性分子的作用之后，又用拉链学说解释柔性分子的作用，无论是哪种学说仍解释不了激动和拮抗的现象，于是又提出了受体的二种构象，即:激动构象和拮抗构象，而药物的药效构象不一定是药物的优势构象，又提出了受体对药物有种诱导变构的作用。 (二)内源性镇痛物质(Endogenonsopioids) 随着分子药理学的发展，镇痛药的受体学说也找到了物质基础。1973年瑞典和美国都宣布在动物脑内找到了吗啡受体。1975年从哺乳动物脑内找到了2种内源性镇痛物质，称为脑啡肽(Enkephalin)。亮氨酸脑啡肽的结构为:酪氨酸,甘氨酸,甘氨酸,苯丙氨酸,亮氨酸，甲硫氨酸脑啡肽的结构为:酪氨酸-甘氨 酸,甘氨酸,苯丙氨酸,甲硫氨酸。后者作用强度5倍于吗啡。脑啡肽被认为是与针刺麻醉有关的镇痛物质，易水解失效，外源性脑啡肽不能透过血脑屏障，尚无临床实用价值。 后发现多种内源性肽类镇痛物质，统称内啡肽(Endorphine)，α-内啡肽为16肽，β-内啡肽为31肽，γ-内啡肽为17肽。脑啡肽和内啡肽的发现对了解脑的功能和镇痛神经系统有重大意义，而且为寻找既有吗啡样镇痛作用又无成瘾性的新型镇痛药提供了新的方向，即从脑啡肽和内啡肽的代谢酶上着手。 中枢兴奋药(central nervous system stimulants)是能提高中枢神经系统活动功能的药物。通过选择性地兴奋延脑的呼吸中枢和血管运动中枢，使呼吸加快，血管收缩，血压升高，主要用于伤、病严重和药物中毒(如巴比妥类药物中毒)时出现的呼吸、循环衰竭的急救。又称苏醒药(analeptic)。用量过大可使中枢神经系统广泛强烈地兴奋，引起惊厥，由于能量衰竭，转入抑制，这种抑制称超限抑制，不能再被中枢兴奋药所消除，可因衰竭而危及生命。所以须控制用量，慎用，用药后要注意病人的反应。 一、结构类型 中枢兴奋药按照化学结构分类可分为黄嘌呤类生物碱、酰胺类和其他类。 (一)黄嘌呤类生物碱 黄嘌呤类生物碱天然存在于多种饮料植物如茶树、咖啡树和柯柯树，如咖啡因(caffeine)、柯柯豆碱(theobromine)和茶碱(theophylline)，均为黄嘌呤(xanthine，)的甲基取代物，只是在取代位置和取代甲基的数目上稍有不同。 茶叶中含有1%~5%的咖啡因和少量茶碱和柯柯豆碱;咖啡豆中含有咖啡因;柯柯豆中含有较多的柯柯豆碱及少量的茶碱，均可人工合成生产。 咖啡因、茶碱和柯柯豆碱具有相似的药理作用，其中枢兴奋作用:咖啡因>茶碱>柯柯豆碱;兴奋心脏、松驰平滑肌及利尿作用:茶碱>咖啡因>柯柯豆碱。临床上咖啡因主要作为中枢兴奋药，提高大脑皮层的神经活动，用于严重的传染病和中枢抑制剂中毒的昏迷及中枢性呼吸衰竭，循环衰竭和神经抑制;茶碱主要作为平滑肌松驰药、利尿及强心药，由于高效利尿剂的出现，现已少用为利尿药，而作为平喘药仍用于临床;柯柯豆碱现已不作药用。 黄嘌呤类生物碱口服吸收效果好，吸收后可分布于全身，其分布与组织中的水含量有关，含水量多的组织分布的较多。咖啡因、柯柯豆碱和茶碱与核酸的组成成分及代谢产物如黄嘌呤、次黄嘌呤、尿酸的结构相似，因此毒、副作用较低，其中柯柯豆碱的毒性最低。咖啡因的致死量，对人体约为10克。咖啡因为一类精神药物，其制备、流通和使用均须严格遵守国家相关法规。 对黄嘌呤类生物碱进行结构修饰，获得了许多新的药物，7-(2，3-二羟丙基)茶碱的作用与氨茶碱相似，毒性小，副作用低，主要用于支气管哮喘，又称喘定(dyphylline)，能作成稳定的中性注射液。咖麻黄碱(cafedrine)，茶碱的7-位与麻黄碱相接经临床试验，证明其中枢兴奋作用强于咖啡因和麻黄碱，且副作用小。巴米茶碱(bamifylline)具有中枢兴奋及舒张支气管的作用。己酮柯柯豆碱(pentoxifylline)可改善微循环，软化红细胞，抑制磷酸二酯酶，抗血小板凝集，激活脑代谢。临床用于治疗血管性痴呆，抗血栓，降低血粘度。丙戊茶碱(propentofylline)对周围血管有扩张作用，可促进葡萄糖的利用，增加脑内氧分压，赋活神经，改 善记忆，用于治疗痴呆。登布茶碱(denbufylline)可扩张周围血管，增加脑内氧分压，用于治疗脑梗塞后遗症。 (二)酰胺类 可分为芳酰胺类及脂酰胺类。尼可刹米(nikethamide)，又名可拉明(coramine)，为菸酸的结构类似物，是最早发现的芳酰胺类中枢兴奋药。 在对本类药物广泛的研究过程中，通过改变2-吡咯烷酮的1，4，5位取代基团发现了一些能改善脑功能的药物，并用于临床或进行临床研究。吡拉西坦(吡乙酰胺，脑复康，piracetam)，可用于治疗脑外伤，一氧化碳及中枢抑制药中毒，老年痴呆，儿童智能低下等。1987年奥拉西坦(脑复智，oxiracetam)在意大利上市，可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺的合成，促进脑代谢，对记忆尤其是思维的集中比吡拉西坦更好，毒性小。同类药还有茴拉西担(aniracetam)，普拉西坦(pramixacetam)，乙拉西坦(etiracetam)，罗拉西坦(rolziracetam)等。 美解眠(贝美格，bemegride)于1901年的合成，而至1954年发现其具有抗巴比妥类的作用，4-位取代基的变化可对中枢兴奋作用有较大的影响。与巴比妥类相似，增大取代基的碳原子数目可使药理作用向相反的方向变化。多沙普伦(吗啉吡咯酮，doxapram)为美解眠的缩环衍生物。是一种新型中枢兴奋剂。对呼吸中枢有特异性的兴奋作用，而对中枢神经系统的兴奋作用较小，故安全范围比一般中枢兴奋药大。惊厥剂量为中枢兴奋剂量的70倍，国外已取代尼可刹米，印防已毒素。能对抗安定引起的严重镇静作用，体内代谢迅速。美国药典已收载。 (三)其它类 1978年阿米三嗪甲烷磺酸盐(almilrine bismesylate)在法国首次上市，为一新型呼吸兴奋药，可刺激外周化学感受器颈动脉窦，而不是直接作用呼吸中枢。作用机制与山梗菜碱相同。适用于慢性呼衰，慢性阻塞性肺病，肺气肿，以及低氧血症。与萝夫碱(raubasme)的复方称都可喜(Drxil)，能提高大脑血氧供应，改善微循环，可用于老年人痴呆。 甲氯芬酯(氯酯醒，遗尿丁，meclofenoxate)为中枢神经兴奋药，能促进细胞氧化还原过程，增加其对碳水化合物的利用，调节神经细胞代谢，对于抑制状态的中枢有兴奋作用。适用于治疗意识障碍，外伤性昏迷，新生儿缺氧，某些中枢和周围神经症状，儿童遗尿症等。 盐酸吡硫醇(脑复新，pyritinol hydrochloroide)能促进脑内葡萄糖及氨基酸的代谢，增加颈动脉血流量，调整脑血流量。临床用于脑震荡综合症，脑外伤后遗症，记忆力减退等症。 乙胺硫脲(克脑迷，抗利痛，antiradon)在体内转化为b-巯乙基胍而促进脑细胞的代谢，使外伤性病人迅速恢复脑功能，并有对抗中枢抑制药物的作用。 胞二磷胆碱(cytidine diphosphate cholin)，对改善脑组织代谢、促进大脑功能恢复和促进苏醒有一定作用。主要用于急性脑外伤和脑手术所引起的意识障碍。 艾地苯醌(idebenone)1986年在日本上市，能激活线粒体并使神经功能恢复，保护缺氧的大脑，改善由脑缺血引起的代谢异常。临床用于脑中风后遗症及脑动脉硬化症等。 盐酸二苯美仑(bifemelane hydrochloride)1987年在日本上市，对动物脑缺血和供氧障碍的模型可改善脑功能，起到延长生命的作用。其作用为激活脑能量代谢，扩张脑血管，改善脑神经传导等。临床用于改善脑梗塞，脑出血后遗症。 盐酸茚氯秦(indeloxazine hydrochloride)1988年在日本上市，可以改善脑功能，应用于脑动脉硬化、脑梗塞或出血后遗症所致的情绪紊乱。 富马酸尼唑苯酮(nizofenone fumarate)1988年在日本上市，用于蛛网膜下腔出血(轻度及中度)急性期的缺血所引起的脑障碍。 依昔苯酮(脑复清，exifone)1988年在法国上市，可激活脑内氧和葡萄糖代谢，对5-羟色胺和多巴胺有作用，临床上可改善记忆，治疗痴呆并可与脑复康配伍对脑功能失调、认识障碍有效。 盐酸山梗茶碱(盐酸半边莲碱，lobeline hydrochloride)，存在于山梗菜(lobelia sessilifolia lamb)及半边莲(lobelia chinensis lour)中，属哌啶类生物碱。与黄嘌呤类生物碱的作用机制不同，通过选择性地刺激颈动脉体化学感受器，反射地兴奋呼吸中枢，用于新生儿窒息，一氧化碳及吗啡中毒的解救。 盐酸哌甲酯(利他林，methylphenidate hydrochloride)，由碱性哌啶环2位与苯乙酸甲酯的a位碳相连而成。哌啶2位碳及苯乙酸酯的a位碳均为手性碳原子，具旋光性，临床上用其消旋体。 二、典型药物 咖啡因(caffeine) 化学名为1,3,7-三甲基-3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮-水合物。 咖啡因和茶碱的制备系以氰乙酸为原料，与二甲基脲缩合得1，3-二甲基氰乙酰脲(?);在碱性条件下，(?)环合得1，3-二甲基-4-亚氨基脲嗪(?);(?)与亚硝酸反应，生成1，3-二甲基-4-亚氨基-5-异亚硝基脲嗪(?); (?)经铁粉还原得1，3-二甲基-4，5-二氨基脲嗪(?);以甲酸进行甲酰化，生成1，3-二甲基-4-氨基-5-甲酰氨基脲嗪(?);(?)在碱性条件下环合为茶碱(?)，再进行甲基化即得咖啡因。在(?)结构中，C5氨基的性质类似苯胺，容易被酰化，因此当用甲酸处理时，甲酰基进到C5氨基上而不是C4上， (?)常常在酰化过程中就可环化为嘌呤衍生物，这一反应在嘌呤的合成中是很重要的。二甲脲路线的特点，在于嘧啶环上1，3位二甲基的事先导入，提高了甲基化反应的效率，同时还增加了中间产物的稳定性。 咖啡因与茶碱的熔点和在水中溶解度的比较:茶碱分子中7-位氮原子上的氢与2，6位上的羰基氧易于形成分子间氢键缔合，整个分子又存在极性，因此茶碱为混合型晶体，熔点较高。这显示了茶碱分子间的凝聚力和格子力都较高。当与水接触时，溶质与溶剂间的缔合力没有达到或超过茶碱分子间的引力，因而水中溶解度较小。咖啡因分子间缔合力消失，仅靠极性使其结合，故熔点较茶碱低，水与之接触时，溶质与溶剂间的缔合力大于咖啡因分子间的引力，因溶解度增大。若将N7甲基换成丙基，为7-丙基茶碱。C6,O被丙基掩蔽，使分子间结合力更为下降，熔点下降。当与水接触时，水中溶解度上升。见表。 表? 熔点和溶解度比较 熔点(?) 水中溶解度(mol/l) 名称 茶碱 270-274 4.5 咖啡因 238 13.3 7-丙基茶碱 98-100 104.0 咖啡因与茶碱的酸碱性及成盐性的比较:黄嘌呤类生物碱的碱性极弱，9位咪唑氮的pKb均在14左右，因此与强酸如盐酸、氢溴酸也不能形成稳定的盐。形成的盐在水中立即水解。黄嘌呤的1，3，7位氮上的氢因受2，6,二羰基的影响，均能解离呈现酸性。甲基取代的位置不同，数目不同，呈现的酸性也不同。咖啡因为三甲基取代，pKa为14，是近中性药物;柯柯豆碱与茶碱为二甲基取代，柯柯豆碱的3位氮上氢 可解离，呈现弱酸性;茶碱是一个弱酸性药物，茶碱7位氮上的氢可解离，由于受2,6-二羰基的影响，7位氮上缺π电子最严重，因此呈现的酸性比柯柯豆碱强。 茶碱可与NaOH成盐，但不稳定，吸收空气中二氧化碳析出游离的茶碱。可与有机胺成盐，与乙二胺成的盐称为氨茶碱(aminophylline)，对平滑肌的舒张作用较强，主要用于治疗支气管哮喘。有片剂，针剂，还有缓释制剂，此盐不太稳定，针剂如吸收二氧化碳析出茶碱，如推注过快也会在血液pH下分解，局部游离出茶碱而析出结晶，有造成栓塞的危险。可与AgNO3生成银盐沉淀，用于定性、定量。 咖啡因是近中性药物，不能通过成盐的方法来解决其水中溶解度小的问题。可通过嘌呤环上1，3，7位的缺π性质，与富π的有机酸或其碱金属盐如苯甲酸钠、水杨酸钠、枸橼酸钠或桂皮酸钠等形成电子迁移复合物而增加其在水中的溶解度。如苯甲酸钠咖啡因为咖啡因与苯甲酸钠(安息香酸钠)形成的电子迁移复合物又称安钠咖(含无水咖啡因47,50%，苯甲酸钠50,53%，二者总量应为98,102%)。水中溶解度增大为(1:1.2)，常制成注射剂。见表5-2。 表5-2? 酸碱性比较 Ka Kb pKa 名称 咖啡碱 1×10-14(25?) 0.7×10-14(19?) 14 柯柯豆碱 0.9×10-10(18?) 1.3×10-14(18?) 10 茶? 碱 1.69×10-14(25?) 1.9×10-14(25?) 8.8 咖啡因具酰脲结构，对碱不稳定。与碱共热水解开环生成咖啡亭(caffeidine)，但石灰水对咖啡因无影响。 咖啡因具有生物碱样反应，水溶液遇鞣酸试液，生成白色沉淀，此沉淀可溶于过量的鞣酸试液中。其饱和水溶液遇碘试液不发生沉淀，再加稀盐酸时即发生红棕色沉淀，加入过量的氢氧化钠试液时，沉淀又复溶解。 咖啡因与盐酸、氯酸钾在水浴上加热蒸干，所得残渣遇氨即呈紫色四甲基紫脲酸铵(?)，再加氢氧化钠试液数滴，则紫色消失。此反应称紫脲酸铵反应，为黄嘌呤类生物碱所共有的反应。 咖啡因在体内代谢产物为:1-甲基尿酸(?);7-甲基尿酸(?);1，3-二甲基尿酸(?);7-甲基黄嘌呤(?);1，7-二甲基黄嘌呤(?)等。 药物化学的研究内容和任务 药物化学(Medicinal Chemistry)是一门建立在多种化学和生物学科基础上，应用化学和生物学原理研究药物和发展新药的一门学科。 药物化学的研究任务包括通过药物分子设计(Molecular drug design)或对具有一定生物活性的化合物分离、鉴定或结构改造，总结构效关系，创制可用于临床的药物，发展新药;通过研究药物化学结构与理化性质的关系，阐明药物的理化性质及化学稳定性，为药物的剂型设计、鉴别方法、杂质检查、含量测定及贮存保管提供理论基础;通过研究药物化学结构与生物活性间的关系(构效关系Structure-activity relationships)，在分子水平上讨论构效关系，能更深入的阐明药物的作用机理、药物在体内代谢过程中产生毒副作用的本质，为指导临床合理用药提供理论基础;通过对药物合成路线的设计和改进，为药物生产提供先进、合理的方法及工艺。 药物化学早期的英文用Pharmaceutical Chemistry，反映了19世纪药物化学家从民间药用植物中分离、鉴定其中的有效成分，并且合成其结构类似物，通过药理筛选寻找活性更高的化合物，导致发现新的先导化合物(Lead Compound)，通过结构修饰、改造，对先导物进行优化，可能得到比天然产物活性更强、毒性更小的可用于临床的药物。例如镇痛药吗啡、抗疟药奎宁、解痉药阿托品、局麻药可卡因等均是这一时期发现的，按照这一方式研究发展新药的药物化学主要建立在化学学科的基础上。 随着化学结构与生物活性关系(构效关系)的逐渐深入研究，在20世纪后，提出了药物作用机理假说，特别是近30年以来，随着有关生命科学、基础学科研究的发展、提出了许多新的理论，例如，受体学说(Receptors)，从分子水平上阐明药物作用机理，应用受体理论指导药物分子设计，可寻找特异性高，而毒副作用小的受体激动剂或受体拮抗剂来发展新药。例如H2受体阻断剂西咪替丁(Cimetidine)的发现，发展了一类新的抗消化道溃疡药。以上说明当代药物化学是建立在多种化学和生物学科基础上的一门学科。药 物化学一词英文多用Medicinal Chemistry。少数仍沿用Phrmacutical Chemistry。 二、药物化学的历史 药物学作为一门学科，经过一百多年的发展，逐渐细分出药物化学、药理学、药剂学、药物分析学等多个相对独立的有特定研究范围的基础应用学科。而药物化学的发展，也经历了一个由粗到精、由盲目到自觉、由经验性的实验到科学性的合理设计的过程[1]。大致可分为三个阶段。 (一)、发现阶段:从19世纪末到20世纪30年代 这一阶段的特征是从动植物体内分离、纯制和测定许多具有某种生理或药理活性的天然产物，以及合成某些具有化学治疗作用的有机染料和中间体。然而，在这个阶段只局限于寻找和发现已有物质的可能的药用价值，是一种孤立的研究方式，未能在天然或合成物质的化学结构和生物活性的关系上作深入的研究。在理论上，尽管提出了一些思想和学说，如Crum-Brown和Fraser试图用数学表达式来反映一族化合物的结构和活性之间的关系。Ehrlich提出受体理论，提出了著名的corpora non agunt nisi fixata (药物只有结合后才起效)的论断。Langmiur后来用电子等排概念解释有机化学和药物化学中的构性和构效关系。却由于当时的客观条件所限，未能充分地展开和获得有成效的应用。 (二)、发展阶段:从20世纪30年代到20世纪60年代 这一阶段的特征是合成药物的大量涌现，内源性生物活性物质的分离、测定和活性的确定，酶抑制剂的临床应用等，是药物发展的黄金时期。Domagk 首次将百浪多息用于临床治疗细菌感染，开始了现代化学治疗的纪元。甾体激素类药物如肾上腺皮质激素和性激素的广泛研究和应用，对调整内分泌失调起重要作用。以青霉素为代表的抗生素的出现和半合成抗生素的研究，神经系统药物、心脑血管治疗药以及恶性肿瘤的化学治疗等都显示出很大的进步。从药物化学的角度看，这一阶段的成就同有机化学的理论和实验技术的发展有密切的关系。 (三)、设计阶段:从20世纪60年代至今 在这期间，恶性肿瘤、心脑血管疾病和免疫性等疾病的药物研究与开发遇到了困难。按以前的方法与途径研究开发，成效并不令人满意。因此，客观上要求改进研究方法，将药物的研究和开发过程，建立在科学合理的基础上，即药物设计。同时，物理化学和物理有机化学，生物化学和分子生物化学的发展，精密的分析测试技术如色谱法、放射免疫测定、质谱、核磁共振和X-线结晶学的进步，以及电子计算机的广泛应用，为阐明作用机理和深入解析构效关系准备了坚实的理论和强有力的实验技术，使药物化学的理论与药物设计的方法和技术不断地升华和完善。1964年Hansch和藤田以及Free-Wilson同时提出了定量构效关系的研究方法，成为药物化学发展的新的里程碑。此外，用计算机辅助研究药物在体内的过程，从整体水平上为研究设计新药提供了新的方法和参数。体内微量内源性物质如花生四烯酸及其代谢物，以及受体激动剂和拮抗剂的设计与合成，离子通道的激动剂和阻滞剂的发现，前药原理和软药原理的广泛应用等，都在一定程度上把药物化学提到了新的水平。 传统的新药研究与开发的模式 三、 药物化学课程内容 药物化学是药学专业课程设置中的一门必修课，本课程是在学习无机化学、有机化学、生物化学等课程的基础上开设，本课程的教学内容将为学生学习后续课例如药剂学、药物分析化学提供必要的化学知识和理论基础，并与药理学课程相互联系，为从事药学方面的工作提供必要的理论知识和技能。 根据药学专业培养目标，本课程主要讨论以下内容: 各类药物的发展 讨论药物分类或化学结构类型 药物化学结构与理化性质的关系 药物化学结构与生物活性的关系 各类药物中选择典型药物讨论其化学结构、化学名、合成路线、理化性质及应用特点 6. 药物研究与开发的途径和方法 四、 药物的名称 药物的名称包括药物的通用名、化学名、商品名。 药物的通用名 国家药典委员会编写的《中国药品通用名称》是中国药品命名的依据，是以世界卫生组织推荐使用的"国际非专利药名"(International Non-proprietary Names for Pharmaceutical Substance, INN)为基础，结合我国情况制定的。中国药典收载的中文药品名称即按照《中国药品通用名称》及其命名原则命名，英文名采用国际非专利药名(INN)。 药物的化学名 药物的化学名准确的反映出药物的化学结构，作为药师应掌握药品的化学命名方法。中文的药品化学名是根据中国化学会公布的《有机化学命名原则》命名，母体的选定与美国《化学文摘》(Chemical Abstract , CA)系统一致，然后将其它的取代基的位置和名称标出。 例如:盐酸利多卡因 三、 化学药物的质量和药品标准 化学药物的质量至关重要，关系到人的生命与健康。药物在发挥药效的同时，应不产生或较少产生副作用，药物产生副作用是由于药物本身具有多种生理活性、药物在体内代谢产物所致，也可能来自药物中存在的杂质。 化学药物的杂质来源一是在生产过程中引进和产生的药物以外的其它化学物质，如果药物是光学活性物质，其消旋物和手征性对映体均是杂质。杂质的存在，使药物产生毒副作用，对制剂的质量和贮存也有不利的影响，必须经精制除去，但是在不影响疗效和在不产生毒性的原则下，对某些杂质允许有一定的限量。 药物的纯度应遵守国家颁布的药品标准，我国的药品标准有:《中华人民共和国药典》和《国家药品标准》。 四、 药物的名称 药物的名称包括药物的通用名、化学名、商品名。 (一)药物的通用名 国家药典委员会编写的《中国药品通用名称》是中国药品命名的依据，是以世界卫生组织推荐使用的"国际非专利药名"(International Non-proprietary Names for Pharmaceutical Substance, INN)为基础，结合我国情况制定的。中国药典收载的中文药品名称即按照《中国药品通用名称》及其命名原则命名，英文名采用国际非专利药名(INN)。 (二)药物的化学名 药物的化学名准确的反映出药物的化学结构，作为药师应掌握药品的化学命名方法。中文的药品化学名是根据中国化学会公布的《有机化学命名原则》命名，母体的选定与美国《化学文摘》(Chemical Abstract , CA)系统一致，然后将其它的取代基的位置和名称标出。 例如:盐酸利多卡因 选定乙酰胺(acetamide)为母体，在乙酰胺的氮原子上有2,6-二甲基苯基(2,6-dimethylphenyl)取代，在乙酰胺的2位有二乙氨基(Diethylamino)取代。 中文化学名:2-(二乙氨基)-N-( 2,6-二甲基苯基)乙酰胺盐酸盐一水合物 英文化学名:2-(Diethylamino)-N-(2,6-dimethylphenyl)acetamide hydrochloride monohydrate (三)药品的商品名 药品的商品名可以得到注册保护，是生产厂家为保护其产品的生产权和市场占有权使用的名称。例如:辉瑞制药有限公司注册的络活喜 (Norvasc )，为苯磺酸氨氯地平的商品名。 第一节? β-受体阻滞剂 β-adrenergic block agents 本类药物可竞争性地与β受体结合而产生拮抗神经递质或β激动剂效应，主要包括对心脏的兴奋作用盒对支气管及血管平滑肌的舒张作用等。可使心率减慢、心肌收缩力减弱、心输出量减少、心肌耗氧下降，还能延缓心房和房室结的传导。临床上主要用于治疗心率失常，缓解心绞痛以及降低血压等，是一类应用较广泛的心血管疾病治疗药。 β受体可分为β1和β2两种亚型，前者主要分布在心脏，后者主要分布于支气管和血管平滑肌。各种不同的β受体阻断药对这两种受体亚型的亲和力不同。β受体阻断剂一般分为三种类型:1、非特异性阻断剂:该类药物对β1、β2受体无选择性，在同一剂量时对β1和β2受体产生相似幅度的阻断作用，故又称为β受体阻断剂。在治疗心血管疾病时，因同时阻断β2受体可引起支气管痉挛和哮喘等副作用。2、β1受体阻断剂:该类药对心脏的β1受体具高选择性，对外周受体阻断作用较弱。3、β2受体阻断剂:能选择性地阻断支气管或平滑肌的β2受体，对心脏β1受体作用较弱，对高血压患者不产生降压作用。 β受体阻断剂绝大多数都具有β受体激动剂异丙肾上腺素分子的基本骨架。按其化学结构可分为苯乙醇胺类(phenelethanolamines)和芳氧丙醇胺类(aryloxypropanolamines)两种类型。 β受体阻断剂的发展概述 β受体阻断剂最初是从异丙肾上腺素的结构改造中发现的:当其儿茶酚结构中的二个酚羟基被二个氯原子取代时得到了第一个β受体阻断剂二氯特诺(dichloroisoproterenal，简称DCI，7-38)，在高浓度时能阻断拟肾上腺素药引起的心脏兴奋和周围血管扩张，而不影响其血管收缩作用，但因DCI仍有较强的内源性拟交感活性而未被应用于临床。当苯环用萘环替代后的丙萘洛尔(pronethaol，7-39)，几乎没有内源性拟交感作用，然而却有中枢神经系统的副作用及致癌作用，亦未被临床应用。 在进一步研究的基础上，发现了索他洛尔(sotalol，7-40)、拉贝洛尔(labetalol，7-41)等具有苯乙醇胺基本结构的β受体阻断药索他洛尔是异丙肾上腺素苯环4-位被甲基磺酰基取代的同类物。尽管其对β受体阻断作用不强，但因其口服吸收迅速、完全，生物利用度较高，毒性小而被临床用于治疗心律失常。 拉贝洛尔不仅阻断β受体，同时阻断a1受体，临床上多用于治疗中度或重症高血压病，具有起效快、疗效好的特点。 在对丙萘洛尔进行结构修饰时发现了一系列芳氧丙醇胺类β受体阻断药。其结构特点为取代基连接在萘环的C1位上，并且在萘环与β-碳原子之间导入了-OCH2-基团。这类药物中有许多无拟交感活性，其β受体阻断作用比苯乙醇胺类强，对β1受体有较高的选择性。临床上常用的芳氧丙醇胺类β受体阻断药见表-1。 表-1临床常见的芳氧丙醇类β受体阻断药 拟交感活心脏选择名称 R R’ 性 性 普萘洛尔 -CH(CH3)2 - - propranolol 噻吗洛尔* -CH(CH3)2 - - timolol 纳多洛尔* -C(CH3)3 - - nadolol 左布诺洛尔 -C(CH3)3 - - Levobunolol 吲哚洛尔 -CH(CH3)2 + - Pindolol 氧烯洛尔 -C(CH3)3 + Oxprenalol 美替洛尔 -C(CH3)3 - - Metipranolol 喷布洛尔 -C(CH3)3 + - Penbutolol 美托洛尔 -CH(CH3)2 - + Metoprolol 阿替洛尔 -CH(CH3)2 - + Atenolol 比索洛尔 -CH(CH3)2 - + Bisoprolol 醋丁洛尔 -CH(CH3)2 + + Acebutolol 艾司洛尔 -CH(CH3)2 Esmolol 倍他洛尔 -CH(CH3)2 - + betaxolol 该类药物中作用最强的β受体阻断药为噻吗洛尔(timolol，7-42)，其作用强度为普萘洛尔的8倍，临床主要用于治疗高血压病、心绞痛及青光眼。特别对原发性开角型青光眼有良好疗效，优于其他传统的降压眼药。苯环对位取代的药物均为特异性的β1受体阻断剂，其中比索洛尔(bisoprolol，7-43)是特异性最高的β1受体阻断剂之一，为强效、长效β1受体阻断剂，作用强度为普萘洛尔的4倍，美托洛尔的5~10倍，且对胰腺受体抑制较轻，因而对伴有糖尿病的高血压患者应用更有利。 β受体阻断剂用于治疗心律失常的缺点是抑制心脏功能，且对患支气管疾病患者可诱发哮喘，有时可产生严重的副作用。为了克服此缺点，利用软药设计原理在分子中引入代谢时易变的基团而发展了一类超短效β受体阻断剂，其代表药物为艾司洛尔(esmolol，7-44)，由于其分子结构中含有甲酯结构，在体内易被血清酯酶代谢水解而失活，因此作用迅速而短暂，其半衰期仅8分钟，适用于室上性心律失常的紧急状态治疗，一旦发现不良反应停药后可立即消失。 为了适应高血压患者需长期服药的特点，研究开发了一类长效作用的β受体阻断剂，主要有纳多洛尔(nadolol，7-45)、塞利洛尔(celiprolol，7-46)、塞他洛尔(cetamolol，7-47)等。这类药物的长效作用一般认为与其水溶性有关，因水溶性药物的血浆半衰期较长。波吲洛尔(bopindolol，7-48)是吲哚洛尔的苯甲酸酯，进入体内后逐渐释放出吲哚洛尔而生效，作用时间比吲哚洛尔长十倍，一周给药1~2次便可有效地降低血压。 (二)构效关系 1、β受体阻断剂的基本结构要求与β受体激动剂异丙肾上腺素相似，因二者作用于同一受体，显然苯乙醇胺类β受体阻断剂的芳环与氨基间的原子数与异丙肾上腺素完全一致。芳氧丙醇胺类β受体阻断剂虽然其侧链较苯乙醇胺类多一亚甲氧基，但分子模型研究表明，在芳氧丙醇胺类的最低能量构象中，芳环、羟基和胺基可与苯乙醇胺类阻断剂完全重叠，亦符合与β受体结合的空间要求。 2、β受体阻断剂对芳环部分的要求并不严格，可以是苯、萘、芳杂环和稠环等。环的大小、环上取代基的数目和位置对β受体阻断活性的关系较复杂，一般认为环上2，6-或2，3，6-取代的化合物活性最低，可能是其取代基的立体位阻影响侧链的自由旋转，难以形成符合β受体所需的构象。邻位单取代的化合物仍具有较好的β受体阻断活性。芳环和环上取代基的位置对β受体阻断作用的选择性存在一定关系。在芳氧丙醇胺类中，芳环部分为萘或结构类似于萘的邻位取代化合物，如普萘洛尔、噻吗洛尔、吲哚洛尔、氧烯洛尔等对于β1、β2受体的选择性较低，为非特异性β受体阻断剂。苯环对位取代的化合物通常对β1受体具有良好的选择性，如阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔等。此外芳环及环上取代基的不同常影响分子的脂溶性，从而影响其代谢方式，脂溶性较高的阻断药主要在肝脏代谢，如普萘洛尔;反之，主要经肾脏代谢。因此在临床应用时，需要考虑患者的耐受性。 3、β受体阻断剂的侧链部分在受体的结合部位与β激动剂的结合部位相同，它们的立体选择性是一致的。例如，在苯乙醇胺类药物中的手性碳原子为R构型，具有较强的β受体阻断作用，而其S对映体的活性则大为下降，直至消失。在芳氧丙醇胺类中，由于氧原子的插入使手性碳周围取代基顺序改变，其S体在立体结构上相当于苯乙醇胺类的R构型体(7-50，7-51)，所以具S构型的芳氧丙醇胺类阻断药的作用大于 其对映体，如左旋的S构型普萘洛尔抗异丙肾上腺素引起的心动过速的强度为其对映体的100倍以上。 4、侧链胺基上取代基对β阻断活性的影响大体上与β激动剂相似，常为仲胺结构，其中以异丙基或叔丁基取代效果较好，烷基碳原子数太小或N，N-双取代常使活性下降。 盐酸普萘洛尔(propanolol hydrochloride) 化学名1-异丙氧基-3-(1-萘氧基)-2-丙醇盐酸盐。曾用名心得安。 本品为白色或类白色结晶性粉末，无臭，味微甘而后苦。Mp162~165?。在水或乙醇中溶解，氯仿中微溶。 本品在稀酸中易分解，碱性时稳定，遇光易变质。本品溶液与硅钨酸试液反应生成淡红色沉淀。 本品口服吸收率大于90%，主要在肝脏代谢，生成a-萘酚进而以葡糖醛酸形式排出。本品的侧链经氧化生成2-羟基-3-(1-萘氧基)-丙酸而排泄。 本品为外消旋混合物，其左旋体的β受体阻断作用很强，右旋体则很弱，但有奎尼丁样作用或局麻作用。临床上常用于治疗多种原因引起的心律失常，也可用于心绞痛、高血压等，主要缺点是其高度脂溶性，因而易通过血脑屏障，产生中枢效应，可引起支气管痉挛及哮喘。 第二节 钙通道阻滞剂 Ca2+是心肌和血管平滑肌收缩偶联的关键物质，细胞内Ca2+浓度增加，使肌肉收缩加强，引起血压升高、心率加速。钙拮抗剂又称钙通道阻滞剂，作用于收缩肌细胞膜的钙通道，阻滞钙离子进入细胞内，从而使心肌收缩力减弱，心率减慢，氧耗量下降;同时，使血管舒张，外围血管阻力降低，减轻心脏负担。因而，钙拮抗剂具有抗心绞痛、抗心律失常、抗高血压等多方面的作用。 Ca2+通道有多种亚型，其中L型最为重要，是细胞兴奋时Ca2+内流的主要途径。钙拮抗剂按结构可分为1，4-二氢吡啶类、苯噻氮卓类、芳烷基胺类以及二苯基哌嗪类和普尼拉明类。依据钙拮抗剂与离子通道的结合方式可分为选择性钙拮抗剂和非选择性钙拮抗剂，前三类对L通道具有选择性，后两类属于非选择性钙拮抗剂。 1，4-二氢吡啶类 1，4二氢吡啶类为钙拮抗剂中特异性高，作用最强的一类，这类药物能选择性地作用于血管平滑肌，扩张冠状动脉，增加血流量，为较好的抗心绞痛及抗高血压药，且在整体条件下不抑制心脏，副作用小。 临床上使用的1，4-二氢吡啶类钙拮抗剂较多，主要有硝苯地平(nifedipine，9-29)、尼卡地平(nicardipine，9-30)、尼莫地平(nimodipine，9-31)、尼群地平(nitrendipine，9-32)、尼索地平(nisodipine，9-33)、氨氯地平(nmlodipine，9-34)、依拉地平(isradipine，9-35)等。 二氢吡啶类钙拮抗剂可用通式9-36表示，构效关系研究表明: 1)1，4-二氢吡啶环是必要的，N1上不宜带有取代基，若带有取代基或将二氢吡啶变为哌啶或吡啶，则活性大为降低，甚至消失。 2)苯环上邻位或间位取代，活性较大;对位取代或无取代，活性降低。 3)C3、C5位上的羧酸酯取代优于其它基团。若为其它吸电子基团，则拮抗活性减少，甚至可能表现为激动活性。例如，当以-NO2取代依拉地平的3位羧酸酯时，则从钙通道阻断药变为钙通道开放剂或激动剂。 4)C3、C5位上的羧酸酯不同时，C4将成为手性碳，具有立体选择性。 5)C2、C6位上的取代基大多为甲基，将甲基用较大基团取代，可提高活性。如氨氯地平C2甲基用较大基团取代，活性较强。 硝苯地平(nifedipine) 化学名为1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-吡啶3，5-二羧酸二甲酯。 本品为黄色结晶性粉末;无臭，无味;mp 172~174?。极易溶于丙酮、二氯甲烷、氯仿，溶于乙酸乙酯，微溶于甲醇、乙醇，几乎不溶于水。 硝苯地平在光照和氧的作用下均可发生二氢吡啶环的芳构化反应，其中光催化氧化反应除芳构化外，还能将硝基转化成亚硝基。 1，4-二氢吡啶类钙拮抗剂被肝脏细胞色素P450酶系氧化代谢。此类药物与柚子汁一起服用会使其浓度增加，这可能是因为柚子汁中的黄酮类和香豆素类化合物抑制了肠内的CYP450。 硝苯地平为选择性钙拮抗剂，临床用于防治冠心病心绞痛;还适用于各种类型的高血压，对顽固性、重度高血压也有较好疗效;对顽固性CHF亦有良好疗效。 硝苯地平结构含有一个对称二氢吡啶部分。以邻硝基苯甲醛为原料与二分子乙酰乙酸甲酯和过量氨水在甲醇中回流即可得到。 此类药物中尼莫地平和尼卡地平为选择性作用于脑血管平滑肌的钙拮抗剂，可治疗脑血栓、脑溢血后遗症等疾病。 氨氯地平苯环上的硝基被氯取代，母核2-位甲基被较大的氨基乙氧亚甲基取代。该药具有较好的抗高血压作用，也用于稳定型心绞痛。左氨氯地平是氨氯地平的左旋体，两者作用相同，但前者不良反应轻。 苯噻氮卓类 苯噻氮卓类药物主要有地尔硫卓(diltiazem，9-37)和尼克硫卓(nictiazem，9-38)。这类药物具有较好的抗心绞痛和抗心律失常作用，还具有一定的降压作用。 盐酸地尔硫卓(diltiazem hydrochloride) 化学名为 (2S-顺)-3-(乙酰氧基)-5-[2-(二甲氨基)乙基]-2，3-二氢-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫氮杂卓-4(5H)酮盐酸盐。曾用名硫氮卓酮。 本品为白色或类白色结晶或结晶性粉末，无臭，味苦，熔点210~215?(分解)。易溶于水、甲醇或氯仿，不溶于乙醚或苯。比旋度为+98.3?(甲醇)。 地尔硫卓分子含两个手性碳C2和C3，有四个异构体。其中，2S-cis异构体的活性最强，此时C3也为S构型，即2S，3S-cis;2R-cis异构体的活性较弱，2个trans异构体几乎无作用。临床用其右旋2S，3S-cis型异构体。 地尔硫卓经肝肠循环，主要代谢途径为脱乙酰基、N-脱甲基和O-脱甲基化。代谢物去乙酰基地尔硫卓也有血管扩张作用。 地尔硫卓是一个高选择性的钙通道阻滞剂，可扩张冠状动脉及外周血管，使冠脉流量增加血压下降，可减轻心脏负荷及减少心肌耗氧量，解除冠脉痉挛。临床常用于治疗包括变异型心绞痛在内的各种缺血性心 脏病，还可用于室上性心律失常、老年人高血压等。 (三) 芳烷基胺类 芳烷基胺类药物有维拉帕米(verapamil，9-39)、加洛帕米(gallopamil，9-40)、依莫帕米(emopamil，9-41)及法利帕米(falipamil，9-42)等。此类药物大都具有手性中心，其光学异构体的活性大多不同，维拉帕米、加洛帕米、依莫帕米都是左旋体活性大于右旋体。 盐酸维拉帕米(verapamil hydrochloride) 化学名为5-[(3，4-二甲氧基苯乙基)甲氨基]-2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-异丙基-戊腈盐酸盐。曾用名异搏定、戊脉定。 本品为白色结晶性粉末，无臭，mp 141~145?。易溶于水、乙醇、甲醇、DMF、二氯甲烷、微溶于异丙醇、乙酸乙酯，难溶于己烷。其游离碱维拉帕米为粘稠油状物，淡黄色，溶于己烷、乙酸乙酯和氯仿，不溶于水。 含有一个手性中心，S(-)型异构体活性强，药用外消旋体。 维拉帕米S(-)体的代谢较R(+)体快，首过效应大，生物利用度低。本品的代谢反应有N-去烷基化和O-去甲基化，前者无立体选择性，后者存在高度的底物立体选择性，即S(-)体较R(+)体更易发生O-去甲基化。主要代谢物N-去甲维拉帕米有活性，为母体的20%，并能到达甚至超过母体的稳定血药浓度。 维拉帕米主要阻滞心脏Ca2+通道，对血管Ca2+通道也有阻滞作用。可用于抗心率失常和抗心绞痛。 (四)二苯基哌嗪类和普尼拉明类 此两类均属于非选择性钙拮抗剂。除阻断钙离子内流作用外，还具有防治其它心血管疾病的功能。 二苯基哌嗪类有桂利嗪(cinnarizine，9-43)、氟桂利嗪(flunarizine，9-44)、利多氟嗪(lidoflazine，9-45)等。利多氟嗪和氟桂利嗪主要用于脑细胞和脑血管，也用于缺血性脑缺氧引起的脑损伤和代谢异常，还能增加脑血流量，减轻脑血管痉挛脑水肿。 普尼拉明类有普尼拉明(prenylamine，9-46)、芬地林(fendiline，9-47)和派克昔林(perhexiline，9-48)。 普尼拉明能阻止胞膜Ca2+通道和Na+通道，还具有磷酸二酯酶抑制活性和抗交感神经作用。对心脏作用明显高于血管平滑肌，抑制窦房结及房室结功能，负性肌力作用较弱，用于心绞痛、心肌梗死及冠脉粥样硬化。 第三节 钠，钾通道阻滞剂 心律失常分为心动过速型和心动过缓型，对心动过缓型心律失常可采用肾上腺素或阿托品类药物治疗。抗心动过速型心律失常的药物可分为四类:I类为钠通道阻滞剂;?类为β-受体阻断剂;III类为钾通道阻滞剂又称延长动作电位时程药物;?类为钙拮抗剂。其中，I、III、?均与离子通道有关，统称为作用于离子通道的抗心律失常药。 一、钠通道阻滞剂 钠通道阻滞剂可分为IA、、IB、IC三类。 IA类钠通道阻滞剂可降低去极化最大速率，延长动作电位时间。此类药物由抗疟药发展而来，奎尼丁(quinidine，9-49)是此类药物中最早被发现并应用于临床的。临床上使用的IA类还有普鲁卡因胺(procainamide，9-50)、丙吡胺(disopyramide，9-51)、西苯唑啉 (cibenzoline，9-52)等。 IB类抗心律失常药的作用是降低去极化最大通量，缩短动作电位时间。主要有利多卡因(lidocaine，9-53)、美西律(meixletine，9-54)、妥卡胺(tocainide，9-55)。这三种药物既是抗心律失常药，也是局麻药，因为这两类药物均为钠通道阻滞剂，但作用部位不同。抗癫痫药苯妥英(phenytoin)可改善洋地黄中毒时伴发的传导阻滞，是洋地黄中毒而致心律失常的首选药物。 IC类抗心律失常药物降低去极化最大速率，对动作电位时间无影响。代表药物有普罗帕酮(propafenone，9-56)、氟卡尼(flecainide，9-57)、恩卡尼(encainide，9-58) 和莫雷西嗪(moricizine，9-59)。 奎尼丁(quinidine) 化学名为 (9S)-6’-甲氧基-脱氧辛可宁-9-醇。 奎尼丁游离碱为白色无定形粉末，味苦。微溶于水，溶于乙醇、乙醚、氯仿。奎尼丁硫酸盐溶于水、沸水、乙醇、氯仿，不溶于乙醚。在不同的溶剂中，其比旋度不同， +212?(95%乙醇)， +260?(HCl)。其游离碱的pka15.4，pka210.0;1%的硫酸盐水溶液的pH6.0~6.8。 奎尼丁是从金鸡纳树皮中分离的生物碱，从其中发现的生物碱还有奎宁和脱甲氧基衍生物辛可宁和辛可尼丁。奎尼丁(9-49)和奎宁(quinine，9-60)为非对映异构体，它们各具有4个手性碳原子，其中两个手性碳的立体化学相同(3R，4S)，区别在C8、C9的构型。奎尼丁(8R，9S)是右旋体，奎宁(8S，9R)是左旋体，奎尼丁和奎宁一样有抗疟作用，但奎尼丁对心脏传导的影响较大，对房颤病人的抗心律失常效力比奎宁和辛可尼丁大2倍。 奎尼丁分子中喹啉环和喹核碱中各含有一个氮原子，喹核碱的叔氮原子碱性较强。因而可制成各种盐类应用，常用的有硫酸盐、盐酸盐、葡萄糖酸盐、聚半乳糖醛酸盐等。硫酸盐水溶性小，只适宜于制作片剂;二盐酸盐水溶性大，但酸性强，注射剂刺激性大，易引起局部炎症;葡萄糖酸盐则水溶性大、刺激性小适于制成注射液。 本品能产生典型的绿奎宁反应，即在1滴样品水溶液中加入1滴溴水混匀，当溴的橙色消失而溶液变黄时，再加入过量的氨溶液后生成翠绿色的二醌基吲哚铵盐，该反应为奎宁生物碱的特征反应。 奎尼丁抑制钠通道的开放，延长通道失活恢复所需时间，降低细胞膜的钠离子通透性而起作用，但不明显影响钾和钙离子的通透。临床用于治疗心房颤动，阵发性心动过速和心房扑动。 大量服用奎尼丁可发生蓄积而中毒。奎尼丁可抑制地高辛在肾小管的排谢，导致地高辛在血浆中浓度增加。 普罗帕酮对心肌传导细胞有局部麻醉作用和膜稳定作用，由于结构中含有β-受体阻断剂的结构片断，所以有一定程度的β-受体阻滞活性，还具有钙拮抗活性。其结构中有一个手性碳原子，两个对映体在药效学和药动力学方面存在明显的立体选择性差异。两者均具有钠通道阻滞作用，但S型异构体的β-受体阻断作用是R型的100倍。两异构体在体内氧化过程均由细胞色素P450?D6酶所介导，R型体与S型体均与细胞色素P450?D6酶结合并发生相互抑制作用，但R型体对酶的亲和力大于S型体，所以先与酶的结合位点作用，其自身代谢有所加强，减少S型体与酶的结合机率，从而使S型体的消除减慢，血药浓度增加。 二、钾通道阻滞剂 钾通道阻滞剂也称延长动作电位时程的药物，属?类抗心律失常药。此类药物选择性作用于心肌细胞K+通道，阻止K+外流，从而延长心肌细胞的动作电位时程，减慢心率。代表药物有胺碘酮(amiodarone，9-61)、托西溴苄铵(bretylium tosilate，9-62)、氯非铵(clofilium，9-63)、索他洛尔(sotalol，9-64)等。 盐酸胺碘酮(amiodarone hydrochloride) 化学名为 (2-丁基-3-苯并呋喃基)[4-[2-(二乙氨基)乙氧基]-3,5-二碘苯基]甲酮盐酸盐。 本品为类白色或淡黄色结晶粉末，无臭、无味，mp 158~162?。易溶于氯仿、甲醇，溶于乙醇，微溶于丙酮、四氯化碳、乙醚，几乎不溶于水。 本品固态较为稳定，但应避光密闭贮藏;水溶液可发生不同程度的降解;有机溶液(如甲醇、乙醇、乙腈、氯仿等)的稳定性比水溶液好。 胺碘酮口服吸收慢，蛋白结合率高达95%，因此起效极慢。一般在一周左右才出现作用，体内半衰期平均25天，体内分布广泛，可蓄积在多种器官和组织内。胺碘酮的主要代谢物为去乙基胺碘酮，与胺碘酮有类似药理作用。 本品首先用于治疗心绞痛，后来又用于治疗心律失常，为广谱抗心律失常药物。另外胺碘酮对α、β受体也有非竞争性阻断作用;对钠、钙通道均有一定阻滞作用。 长期使用本品导致皮肤色素沉积，眼角膜亦可发生微弱沉着。因与甲状腺素有相似的结构，故可引起甲状腺功能紊乱。大剂量用药，少数病例可发生低血压、心力衰竭等。 第四节 血管紧张素转化酶抑制剂与血管紧张素II受体拮抗剂 肾素-血管紧张素-醛固酮系统对血压具有重要的调解作用，能调节血流量，电解质平衡以及动脉血压。肾素是一种天冬氨酰蛋白酶，它能使血管紧张素原转化血管紧张素?，血管紧张素?在血管紧张素转化酶 (Angiotensin Converting Enzyme，ACE)的作用下生成血管紧张素?，血管紧张素?作用于血管紧张素受体，产生激动作用，引起血管收缩，血压上升。同时，血管紧张素?还作用于肾上腺皮质，使之释放盐皮质激素醛固酮，该物质促进水钠潴留，使血容量增加，血压上升(图)。 激肽原在酶作用下转变为具有血管扩张活性的缓激肽，使血压下降。ACE使缓肌肽降解为无活性片断，间接引起血压升高。 目前，影响该系统的降压药可分为血管紧张素转化酶抑制剂(Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor，ACEI)和血管紧张素?受体拮抗剂。 图 肾素-血管紧张素-醛固酮系统对血压的调节作用及降压药的作用部位 血管紧张素转化酶抑制剂 血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)能抑制血管紧张素?转化为血管紧张素?。此类药物可用于治疗高血压，特别适用于患有慢性充血性心力衰竭(CHF)、左心室功能障碍(LVD)或糖尿病的高血压病人。ACEI能引起动脉和静脉的扩张，不仅使血压降低，而且对患CHF的病人的前负荷和后负荷都有较好的效果。ACEI可以单独使用，也可以与其他降压药联合使用。 自1981卡托普利上市以来，此类药物发展很快，品种也很多。代表药物有卡托普利(captopril，9-73)、阿拉普利(alacepril，9-74)、依那普利(enalapril，9-75)、赖诺普利(lisinopril，9-76)、培垛普利(perindopril，9-77)和福辛普利(Fosinpril，9-78)等。从结构上看，卡托普利含有巯基，阿拉普利含有硫醇酯基、福辛普利含有次磷酰基，其他药物结构中含有二羧基。 卡托普利(captopril) 化学名为1-[(2S)-2-甲基3-巯基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸。曾用名巯甲丙脯酸、开博通。 本品是一种白色或类白色结晶粉末，略带有大蒜气味。卡托普利有两种晶型，一种为不稳定型，mp 87~88?，另一种为稳定型，mp 105.2~105.9?。极易溶于甲醇，溶于无水乙醇、丙酮，略溶于水，难溶于乙醚，不溶于己烷。 卡托普利结构中有两个手性中心，都是S构型。其结构母体脯氨酸为L-型，天然氨基酸均为L-构型。 本品具有酸性，羧基的酸性强pKa13.7，巯基也显示一定弱酸性，pKa29.8。 卡托普利能特异地抑制血管紧张素转化酶，阻断血管紧张素I转化为?，并能抑止缓激肽失活。对多种类型高血压均有明显的降压作用，并能改善充血性心力衰竭患者的心脏功能。 本品能引起皮疹和味觉障碍，与结构中的巯基有关。 卡托普利的合成是用2-甲基丙烯酸和硫羟乙酸加成，得到外消旋2-甲基-3-乙酰巯基丙酸，该酸经氯化反应转化为酰氯后与L-脯氨酸反应生成乙酰卡托普利的R,S体和S,S体的混合物。加入二环己基胺成盐，因其在硫酸氢钾溶液中的溶解度不同而分离，得到(S,S)-体。碱水解除去保护基得到卡托普利。 依那普利(9-75)为一前药，是依那普利拉的乙酯。其活性形式依那普利拉(9-79)含有两个羧基，为一种长效的血管紧张素转化酶抑制剂。 (二)血管紧张素?受体拮抗剂 长期使用ACEI会造成肾素和缓激肽的积累。缓激肽除降压作用外，还是一种炎症肽。血管紧张素?拮受体抗剂能直接拮抗血管紧张素?的血管收缩作用，不会影响缓激肽的水平。 常用的血管紧张素?拮受体抗剂有氯沙坦(losartan，9-80)、缬沙坦(valsartan，9-81)、依贝沙坦(irbesartan，9-82)、以及替米沙坦(telmisartan，9-83)等，除替米沙坦外均具有联苯四唑结构。这些药物都是非肽类血管紧张素?拮抗剂，它们克服了肽类血管紧张素?受体拮抗剂沙拉新不能口服，易代谢，半衰期短等缺点。 氯沙坦(losartan) 化学名为2-丁基-4-氯-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)[1,1′-联苯]-4-基]甲基]-1H咪唑-5-甲醇。 本品为淡黄色结晶mp 183.5?~184.5?。结构中四氮唑环为酸性基团，酸性中等，其pKa5~6，能与钾离子成盐。 氯沙坦在胃肠道可迅速被吸收，生物利用度为35%。在体内一部分氯沙坦被同工酶CYP2C9和CYP3A4氧化形成EXP-3174(9-84)。EXP-3174为一种非竞争性AT1受体拮抗剂，其作用为氯沙坦的10,14倍，因此，服用氯沙坦所引起的综合性心血管效应归因于母体药物和代谢物的联合作用。 氯沙坦能特异性拮抗血管紧张素?受体AT1，具有强力、持久的降压作用。临床用于高血压和充血性心力衰竭。 NO供体药物 NO Donor Drugs NO供体药物能够在体内释放出NO而具有生理活性的药物，是临床上治疗心绞痛的重要药物。NO又称内皮舒张因子(EDRF)，是一种气体小分子，可以有效地扩张血管，降低血压。20世纪80年代中期发现其具有信使作用，1998年美国药理学家Furchgott R.F.等因发现NO在心血管系统中的重要作用而获得诺贝尔医学生理学奖。 在血管内皮细胞中存在NO合成酶(NOS)，体内能自行合成NO，当内源性NO供应不足时，可以通过外源性NO来补充。NO供体药物首先和细胞中的巯基形成不稳定的S-亚硝基硫化物，然后分解释放具有脂溶性的NO分子。NO激活鸟苷酸环化酶，升高细胞中cGMP的水平。cGMP激活cGMP依赖型蛋白激酶，蛋白激酶的激活引起相应底物磷酸化状态的改变，导致肌凝蛋白轻链去磷酸化。改变状态的肌凝蛋白不能在平滑肌收缩过程发挥正常作用，导致血管平滑肌松弛、血管扩张(图9-1)。 图9-1 NO供体药物的作用机制 临床常用的NO供体药物主要有硝酸酯及亚硝酸酯类，此外还有1，2，3-恶二唑衍生物吗多明(molstdomine，9-20)和金属络合物硝普钠(sodium nitroprusside，9-21)，这两个药物既有抗心绞痛作用又有降压作用。 硝酸酯及亚硝酸酯类药物用于治疗心绞痛已有100多年的历史。1876年亚硝酸异戊酯(amyl nitrite，9-22)第一个用于临床，由于副作用较多，现已少用。目前临床使用的主要有硝酸甘油(nitroglycerin，9-23)、丁四硝酯(erythrityl tetranitrate，9-24)、戊四硝酯(pentaerithrityl tetranirtrate，9-25)和硝酸异山梨酯(isosorbide dinitrate，9-26)等。 硝酸酯及亚硝酸酯类药物的特点是脂溶性大，易经粘膜或皮肤吸收;起效快、作用时间短;口服吸收好，但肝脏首过效应大。因而，多数药物如硝酸甘油、亚硝酸异戊酯主要经粘膜给药。此类药物给药方式、起效时间及作用持续时间见表9-2 表9-2 硝酸酯及亚硝酸酯类药物的比较 起效时间(min) 作用持续时间(min) 给药方式 药物名称 亚硝酸异戊酯 10(sec) 2~3 吸入 硝酸甘油 1 30 舌下粘膜 丁四硝酯 15 180 口服 戊四硝酯 20 330 口服 2~3 ,240 舌下(缓解) 硝酸异山梨酯 30 ,240 口服(预防) 硝酸酯及亚硝酸酯类药物的主要作用是舒张静脉，降低前负荷，减小回心血量，使心脏的氧耗量下降。具有较好的抗心绞痛作用，还可以用于慢性心功能不全的治疗。硝酸酯的活性比亚硝酸酯高，因前者易于被吸收。 连续使用硝酸酯类药物易产生耐受性，给予硫化物还原剂时能反转这一耐受现象。这是因为硝酸酯类药物在体内需被还原成亚硝酸酯类化合物才产生扩血管作用，连续使用硝酸酯类药物后，组织内巯醇含量下降，不能将硝酸酯还原为亚硝酸酯，此时应用亚硝酸酯类仍有效。应用硝酸酯类化合物时，如同时给予保护体内巯醇类的化合物1，4-二巯基-2，3-丁二醇，则不易产生耐受性。 硝酸异山梨酯(isosorbide dinitrate) 化学名为1，4;3，6-二脱水-D-山梨醇-2，5-二硝酸酯。曾用名消心痛。 本品为白色结晶性粉末，无臭，熔点68~72?。易溶于丙酮或氯仿，略溶于乙醇，微溶于水。本品结晶有稳定型和不稳定型两种，药用为稳定型。不稳定型30?放置数天后，可转为稳定型。 本品在干燥状态下较稳定，便于保管和携带。但在酸、碱性溶液中容易水解。 硝酸异山梨酯结构中有两个脱水形成的五元氧环和两个硝酸酯基。其特点是两个五元氧环为顺式稠合，两个硝酸酯基处于反式。 本品与适量水和硫酸混溶后，沿壁缓缓加入硫酸亚铁试液，界面显棕色，可用于鉴别。 本品口服生物利用度低，仅为3%。在体内很快被代谢为2-单硝酸异山梨酯(9-27)和5-单硝酸异山梨酯(9-28)。单硝酸异山梨酯也具有抗心绞痛作用，且生物利用度高。单硝酸酯因脂溶性降低，不易透过血脑屏障，因而头痛等副作用降低。 本品具有冠脉扩张作用，舌下含服用于急性心绞痛发作，口服用于预防。 硝酸异山梨酯的合成以山梨醇为原料，在硫酸催化下经二甲苯脱水生成二脱水山梨醇，再经硝酸酯化得本品。 强心药Cardiac Agents 强心药是可以加强心肌收缩力的药物，又称正性肌力药，临床上主要用于治疗充血性心力衰竭(Congestive Hearts Failure，CHF)。CHF是由于心肌局部缺血、高血压、非阻塞性心肌病变及先天性心脏病等原因造成心力衰竭，心脏不能将血液泵至外周部位所致。强心药可分为强心苷、β-受体激动剂、磷酸二酯酶抑制剂 和钙敏化药四类。此外，血管紧张苏转化酶抑制剂和NO供体药物对CHF也具有治疗作用。 一、强心苷 强心苷是一类古老的药物，广泛地存在于植物和动物(蟾蜍毒)中，能选择性地作用于心脏，临床主要用于治疗充血性心力衰竭。这类药物的作用和性质基本相似，不同点在于起效速度、作用强度和作用持续时间。其主要缺点是安全范围小、强度不够大。 临床上应用的强心苷种类较多，主要品种有洋地黄毒苷(digitoxin)、地高辛(digoxin)、毒毛花苷K(strophanthin K)以及铃兰毒苷(convallatoxin)等，见表9-1。 表9-1 常用强心苷类药物 结 构(9-1) 起效速度 药物名称 R R1 R2 R3 洋地黄毒苷 (digitoxin) 慢 速 (D-洋地黄毒糖)3- H CH3 H 地高辛 (digoxin) 中 效 (D-洋地黄毒糖)3- H CH3 OH 毒毛花苷K α-D-葡萄糖-β-D-葡萄糖-D-速 效 OH CHO H (strophanthin K) 加拿大麻糖- 铃兰毒苷(convallatoxin) 速 效 L-鼠李糖- OH CHO H (一) 构效关系 强心苷的结构包括糖和苷元两部分，苷元由甾核和α、β-不饱和的五元内酯环组成。 1(甾核部分 ?苷元的甾核由A、B、C和D四个环稠合而成，A/B、C/D为顺式稠合， B/C为反式稠合。甾核对强心苷的活性是必不可少的，尤其是C/D的顺式稠合至关重要。?甾核上羟基、甲基等取代基均处于β-位。?14β-羟基对活性不是必需，但它的存在可以增强活性。14β-OH与邻位的-H脱水，形成8、14或14、15双键，使强心活性消失;但14-去氧或14β、15β-环氧化，即保持14β-位构型不变，则所得化合物仍有活性。?甾核上入羟基，可以增加强心苷的极性，口服吸收率降低，作用持续时间变短。洋地黄毒苷有1个羟基，半衰期5~7天;地高辛有2个羟基，半衰期降为33~36小时。?10位上甲基被氧化为羟甲基或醛基时则增强活性，若再进一步氧化为羧基，则显著地降低活性。若以氢置换甲基，活性也显著降低。 2(内酯部分 17位的不饱和内酯应处于β位，处于α位则活性下降。不饱和键是必要的，如饱和则活性下降。内酯环打开，则失去活性。 3(糖基部分 强心苷的糖基连接在甾核3位羟基上，多为D-葡萄糖(D-glucose，9-2)、D-洋地黄毒糖(D-digitoxose，9-3)、L-鼠李糖(L-rhamnose，9-4)以及D-加拿大麻糖(D-cymacose，9-5)。糖的连接方式多为 β-1,4-苷键，有些糖会以乙酰化的形式出现，由于改变苷的脂溶性，所以对药物代谢动力学有很大影响。 强心苷中的糖本身没有活性，但在药动学和药效学方面发挥重要的作用。在药物动力学方面，没有糖，则3β-OH很快被代谢为没有活性3α-OH。在药效学方面，苷元的活性比糖苷小，糖苷和受体的结合更稳定，这是因为糖的存在能增加强心苷与受体的氢键和疏水键合。 (二) 典型药物 地高辛Digoxin 化学名为(3β,5β,12β)-3β-[(O-2,6-脱氧-β-D-核-己吡喃糖基-(1?4) –O-2,6-二脱氧-β-D-核-己吡喃糖基-(1?4)-2,6-二脱氧-β-D-核-己吡喃糖基)氧代]-12,14-二羟基卡-20(22)烯内酯。 本品为透明白色结晶性粉末，味苦，难溶于水和醚，易溶于吡啶，微溶于烯醇和氯仿。 本品由尿中排谢的主要为原型;从粪便排谢的以代谢产物为主，主要为地高辛失去一分子糖产生的双洋地黄毒糖异羟洋地黄毒苷。 Ca2+是触发心肌兴奋-收缩偶联的关键物质，地高辛能增加心肌细胞内Ca2+而具有强心作用。强心苷的受体是细胞膜上的Na+/K+-ATP酶，它是Na+和K+的主动转运酶，能促使Na+自细胞内向细胞外主动转运，以及K+自细胞外向细胞内主动转运。强心苷与Na+/K+-ATP酶结合后，引起酶的构象变化，适度地抑制了酶的功能，使Na+/K+转运偶联减弱。这时，Na+的外流更多地依靠Na+/ Ca2+转运偶联来进行，使细胞内Ca2+增多。另一原因可能是细胞内膜磷脂结合的Ca2+释放出来，使细胞内Ca2+增多。 地高辛临床上主要用于治疗急性或慢性心力衰竭，尤其对心房颤动及室上性心动过速有利。其特点是排泄较快而蓄积性较小，临床使用较洋地黄毒苷安全。不宜与酸、碱类药物配伍。 调血脂药 Lipid Regulators 血浆中的脂质主要包括胆固醇、甘油三酯、磷脂和脂肪酸等。高脂血症是指血中胆固醇或甘油三酯水平升高或两者都升高的疾病。临床上将血浆胆固醇高于230mg/100ml和甘油三酯高于140mg/100ml统称为高脂血症。高脂血症不仅是导致动脉粥样硬化、冠心病，脑中风等心脑血管疾病的重要因素，而且可以引起脂肪肝、肥胖症、胆结石等。 血浆中的脂质不是游离存在，而是与蛋白结合形成脂蛋白。人体血浆中的脂蛋白有乳糜微粒(CM)、极低密度脂蛋白(VLDL)、低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)。其中，VLDL是甘油三酯的主要载脂蛋白，LDL是胆固醇的主要载脂蛋白。人体高脂蛋白血症主要是VLDL和LDL的增加，而血浆中HDL则有利于预防动脉粥样硬化。 调血脂药就是一类能降低血中胆固醇和甘油三酯，缓解动脉粥样硬化症状的药物，又称抗动脉粥样硬化药。调血脂药按作用效果可分为降低胆固醇和LDL的药物及降低甘油三酯和VLDL的药物。前者包括他汀类、 阳离子交换树脂、植物固醇等(见表9-3);后者包括苯氧乙酸类和烟酸类。 表9-3 降低胆固醇和LDL的药物 代表药物 作用机制 结构类别 羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，抑制胆固醇合他汀类 洛伐他汀 (lovastatin) 成 考来酰胺(cholestyramine) 与胆汁酸结合，促进胆汁酸排出，加速胆固醇转阳离子交换树脂类 考来替泊 (colestipol) 化为胆汁酸 与胆固醇结构类似，在肠道竞争胆固醇的吸收位植物固醇类 谷甾醇 (sitosterol) 置，影响胆固醇的吸收分布 右旋甲状腺素 促进胆固醇分解代谢，L-型体副作用大，用D-其他类 (dextrothyroxine) 型体 调血脂药结构类别较多，除表9-3中介绍的还有苯氧乙酸类和烟酸类。本节将重点介绍他汀类、苯氧乙酸类和烟酸类药物。 一、他汀类 他汀(statins)类药物是羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂。HMG-CoA还原酶是体内胆固醇生物合成过程中的限速酶，他汀类药物通过抑制这种酶的活性，使内源性胆固醇合成受阻，从而降低体内胆固醇水平。 他汀类药物的开发成功，是降血脂药研究的突破性进展。1987年洛伐他汀(lovastatin，9-94)首先进入市场，后来上市的有辛伐他汀(simvastatin，9-95)，普伐他汀(pravastatin，9-96)、氟伐他汀(fluvastatin，9-97)、阿托伐他汀(atorvastatin，9-98)及瑞舒伐他汀(rosuvastatin，9-99)等。 洛伐他汀分离自红曲霉素和土曲霉素的培养液，辛伐他汀和普伐他汀是其结构修饰物，也属于天然产物，它们都具有氢化萘核，萘核上有3，5-二羟基庚酸或其内酯取代。氟伐他汀、阿托伐他汀及瑞舒伐他汀等是全合成的他汀类药物，它们结构中虽然不具有萘核，却保留了天然他汀类药物结构中的3，5-二羟基庚酸活性部分(9-100)，并与芳环或芳杂环相连。 肌毒性是他汀类药物共同的不良反应，当与非诺贝特、吉非贝齐等药物合用时，致横纹肌溶解的危险性就会增加。西立伐他汀(cerivastatin)上市不久后就因为肌损伤等不良反应而被召回。 洛伐他汀(lovastatin) 化学名为[1S-[1a(R*)，3a，7b，8b(2S*，4S*)8a，b]]-2-甲基丁酸1，2，3，7，8，8a-六氢-3，7-二甲基-8-[2-(四氢-4-羟基-6-氧-2H-吡喃-2-)乙基]-1-萘酯。 本品为白色结晶粉末，mp 174.5?。不溶于水，易溶于氯仿、DMF、丙酮、乙腈、略溶于甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等。 本品固体在贮存过程其六元内酯环上羟基发生氧化反应生成吡喃二酮衍生物。其水溶液在酸、碱条件下，内酯环能迅速水解，生成羟基酸。 洛伐他汀和其衍生物辛伐他汀结构非常相似，只在1位酯基侧链上差一个甲基，二者都是前药。它们在体内发生内酯环水解生成3，5-二羟基羧酸衍生物而具有活性。肝脏是胆固醇合成和调节的主要场所，富有HMG-CoA还原酶。由于这类药物与其靶酶的亲和力，使其更易进入肝脏，并在肝脏转化为活性形式。 洛伐他汀可产生有活性和无活性代谢产物。主要活性代谢物是洛伐他汀开环羟基酸和其3-羟基、3-亚甲基、3-羟基甲基衍生物，其活性作用比洛伐他汀略低，3-羟基洛伐他汀进一步重排为6-羟基代谢物后，失去活性(图9-9)。 洛伐他汀可抑制HMG-CoA还原酶，使内源性的胆固醇合成减。用于原发性高胆固醇血症，也可用于以高胆固醇血症为主的合并有高甘油三脂血症的患者。 二、苯氧乙酸类 胆固醇在体内的生物合成以乙酸为起始原料;为了寻找降低胆固醇的药物，对乙酸衍生物进行研究，得到了苯氧乙酸类降血脂药。这类药物具有一定的降胆固醇作用，但其降低甘油三酯的作用更强。 1962年，氯贝丁酯(clofibrate，9-101)作为第一个苯氧乙酸类降血脂药用于临床，并得到了广泛应用。但该药能因引起胆结石等不良反应，现已少用。氯贝丁酯为一前体药物，在体内转化为氯贝酸(a，a-二甲基-对-氯-苯氧乙酸，9-102)而产生作用。因此，制备了类似的前药，如双氯贝特(diclofibrate，9-103)、普拉贝脲(plafibride，9-104)及氯贝丁酯的各种盐。普拉贝脲是氯贝酸和吗啉甲基脲拼合得到的前体药物。降血脂作用比氯贝丁酯强，体内分解出的吗啉甲基脲还具有抑制血小板聚集作用。 对氯贝丁酯进行结构改造还得到了苄氯贝特(beclobrate，9-105)、非诺贝特(fenofibrate，9-106)、非尼贝特(fenirofibrate，9-107)和吉非贝齐(gemfibrozil)等。前三者由于结构与甲状腺素(dextrothyroxine，9-108)分子具有类似性，而甲状腺素具有促进胆固醇分解代谢的作用，因而，它们能降低VLDL和LDL，并升高HDL，为较氯贝丁酯更优的一类降血脂药。吉非贝齐(gemfibrozil)是近年来出现的最引人注目的降血脂药物之一，是一种非卤代的苯氧戊酸衍生物。特点是显著降低甘油三酯和总胆固醇。 吉非贝齐 Gemfibrozil 化学名为 5-(2，5-二甲基苯氧基)-2，2-二甲基戊酸。曾用名吉非罗齐。 本品为白色固体，mp 61~63?。几乎不溶于水和酸性溶液，可溶于碱性溶液。 本品口服吸收快而完全，其主要代谢反应发生苯核上，为甲基的氧化及苯核羟基化。 吉非贝齐可降低总胆固醇和甘油三酯的水平，减少冠心病的发病几率，特别适用于VLDL-胆固醇、LDL-胆固醇及甘油三酯的水平升高的高脂血症及糖尿病引起的血脂升高。 吉非贝齐的合成主要采用卤代烷的烃化反应，1-(2,5-二甲基苯氧基)-3-溴丙烷与2-甲基丙二酸二乙酯发生烃化反应，经氢氧化钠水解脱羧后，再与碘甲烷甲基化后，酸化得吉非贝齐。 三、烟酸类 烟酸(nicotinic acid，9-109)是一种维生素(维生素B5或维生素PP)，烟酸及其代谢物烟酰胺都是防止糙皮病的重要辅助药物。烟酸能抑制脂肪酶，使脂肪组织中的甘油三酯不能分解释放出游离脂肪酸而影响酯代谢。烟酸的抗动脉粥样硬化作用与其维生素作用无关。 烟酸能减低血中甘油三脂和胆固醇水平，但由于酸性较强，对胃肠刺激性较大。将羧基酯化制成前药可降低其副作用并能延长作用时间，主要有烟酸肌醇酯(inositol nicotinate，9-110)、烟酸戊四醇酯(niceritrol，9-111)等。阿西莫司(acipimox，9-112)是氧化吡嗪羧酸衍生物，能增加HDL，其降胆固醇和甘油三脂的作用与烟酸相同，未见烟酸的副作用，长期服用耐受性较好。 第八节 抗血栓药 正常血液具有凝血及抗凝血两个相互拮抗系统，两个系统维持动态平衡，使血液始终保持流动的液体状态。一旦因某种原因破坏了这种平衡，使凝血系统作用增强，就会造成血液凝固，从而形成血栓。血栓是一种发病范围非常广泛的全身性疾病，当血栓发生于心脏部位时，可出现心肌梗塞;发生在头部时可造成脑梗塞;发生于下肢，则可导致下肢深静脉血栓及动脉血栓。血栓发病率高，危害严重。资料统计，因血栓栓塞性疾病导致的死亡人数已超过因肿瘤、传染疾病、呼吸系统疾病等造成的死亡人数。 导致血栓形成的因素很多，如血小板在损伤的血管壁表面上的粘附和聚集、血流淤滞、凝血因子的激活促使凝血酶的形成、纤溶酶活性下降等，都能促进血栓形成。 抗血栓药根据其作用机制可分为抗血小板药、抗凝血药和溶血栓药三类。抗血小板药和抗凝血药用 于预防血栓的形成;溶血栓药对已形成的血栓有溶解作用。溶血栓药也称纤维蛋白溶解药，能激活纤溶酶，促进纤维蛋白溶解，此类药物主要有链激酶、尿激酶等生化药物和一些基因工程药物。本节只介绍抗血小板药和抗凝血药中常见的化学药物。 一、抗血小板药 血小板粘附、聚集是血栓形成的关键步骤。抗血小板聚集药可预防血栓的形成。代表药物有阿司匹林(aspirin)、奥扎格雷(ozagrel，9-113)、噻氯匹定(ticlopidine，9-114)、氯吡格雷(clopidogrel，9-115)和替罗非班(tirofiban，9-116)。 阿司匹林能抑制COX的活性，使血栓素(TAX2) 合成受阻;奥扎格雷则能抑制TXA2合成酶，同样使TXA2合成受阻。因TXA2是一种强效血小板聚集促进剂和血管收缩剂，故两者均为有效的抗血栓药。 噻氯匹定和氯吡格雷均为噻吩并吡啶类衍生物，它们都是二磷酸腺苷(ADP)受体抑制剂，抑制ADP介导的血小板膜表面糖蛋白受体GP?b/?a的活化，导致纤维蛋白原无法与该受体发生粘连而抑制血小板聚集。 替罗非班特点是结构中含磺酰基及苯丙氨酸结构片段。属于非肽类的GP?b/?a受体拮抗剂。同类药物还有拉米非班(lanifiban)。 氯吡格雷 (clopidogre1) 化学名为(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-C]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯。 本品为无色油状物，比旋度+51.52?(C=1.61，甲醇)。药用其硫酸盐，其硫酸盐为白色结晶，mp184?，比旋度+55.10?(C=1.891，甲醇)。本品有一个手性中心，药用品为S构型。 氯吡格雷的作用机制是选择性地、不可逆地与血小板膜上二磷酸腺苷(ADP) P2Y12受体结合, 从而抑制ADP诱导的血小板膜表面糖蛋白受体GP?b/?a的活化，导致纤维蛋白原无法与该受体发生粘连而抑制血小板聚集。此外，氯吡格雷还能阻断ADP释放后引起的血小板活化扩增，从而抑制其他激动剂诱导的血小板聚集。 氯吡格雷在体外无生物活性，口服后经肝细胞色素P450酶系转化为具有活性的代谢物。活性代谢物为噻吩开环生成的巯基化合物，其巯基与ADP受体以二硫键结合，产生受体拮抗作用。 本品临床用于预防缺血性脑卒中、心肌梗死及外周血管病等，大规模临床研究显示，其疗效强于阿司匹林。 在氯吡格雷的临床使用中，有些患者会产生―氯吡格雷抵抗(clopidogre1 resistance)‖现象。―氯吡格雷抵抗‖是指采用氯吡格雷标准疗法后不能达到预期的药效学作用。引起―氯吡格雷抵抗‖的原因有多种，如患者的个体差异、药物相互作用、疾病危险程度等等。阿司匹林在抗血栓治疗中也会产生―阿司匹林抵抗‖ 。 氯吡格雷的合成方法是用2-(2-噻吩基)乙胺与甲醛缩合并在酸性条件下环合，所得产物? 在碱性下与(R，S)-2-溴-2-(2-氯苯基)乙酸甲酯反应得消旋氯吡格雷，用(-)-樟脑-10-磺酸拆分即得本品。 二、抗凝血药 抗凝药通过影响凝血酶和凝血因子而产生抗血栓作用。可分为凝血酶直接抑制剂、凝血酶间接抑制剂和抗凝血因子药物。凝血酶直接抑制剂一般为肽类物质，如水蛭素、蜱抗凝肽等，阿加曲班(argatroban，9-117)为合成的非肽类凝血酶直接抑制剂。肝素、低分子肝素对凝血酶具有间接抑制作用，是常用的抗凝剂，属生化药物;戊聚糖钠(fondaparinux，sodium)由五个糖链组成为合成的凝血酶间接抑制剂。抗凝血因子药物华法林? (warfarin，9-118)、双香豆素(dicumarol，9-119)和醋硝香豆素(Acenocoumarol，9-120)均为香豆素类化合物，具有苯并吡喃-2-酮的基本结构，与维生素K(VK)相似，通过抑制VK而产生抗凝血作用。? 华法林钠(warfarin sodium) 化学名为3- (3-氧代-1-苯基丁基)-4-羟基-2H-1-苯并吡喃-2-酮钠盐。又名华法令、苄丙酮香豆素。 本品为白色结晶性粉末，无臭。在水中极易溶解，在乙醇中易溶，在氯仿或乙醚中几乎不溶。 本品结构中含有一个手性碳，S(-)型异构体活性强，临床以消旋体用药，但其代谢是立体选择性的。S-华法林在体内主要由CYP2C9催化代谢为S-7-OH华法林;而R-华法林在体内则由CYP1A2和CYP2C19催化代谢，主要代谢为R-6-OH华法林，R型异构还体可发生侧链酮基的还原 (图9-14)。 华法林为双香豆素的衍生物，是第一个口服抗凝血药。其结构与VK相似，能够竞争性拮抗VK的作用。VK参与凝血因子?、VII、IX、X的蛋白质末端谷氨酸残基的γ-羧基化作用，使这些因子具有活性。在这一过程中，氢醌型VK首先被转化成环氧化物，后者又被还原成氢醌型，重新参与羧基化反应。华法林可阻断VK环氧化物转化为氢醌型，导致凝血因子的活化受阻，从而抑制血液凝固。这种拮抗作用只在体内发生，故华法林无体外抗凝活性。 本品用于防治血栓栓塞性疾病，如急性心肌梗死、肺栓塞、心房纤颤、人工心脏瓣膜等。本品起效慢，治疗时先用作用快的肝素，再用华法林维持治疗。 多种药物可增强或减弱华法林的抗凝疗效，同时影响其应用的安全性。阿司匹林、保泰松、水合氯醛、依他尼酸、奎尼丁等与本品竞争血浆蛋白结合部位，使其血药浓度增高，作用增强。肝药酶抑制剂氟康唑、胺碘酮、甲硝唑、西咪替丁、氯霉素等可抑制华法林代谢，增强其抗凝作用。肝药酶诱导剂苯巴比妥、格鲁米特、苯妥英钠等能加速本品的代谢，减弱其抗凝作用。另外一些药物通过影响华法林和VK的吸收、干扰血小板功能等机制而影响华法林的抗凝疗效，如考来烯胺、红霉素、阿司匹林等。 第九节 其他心血管系统药物 一、作用于α肾上腺素受体的药物 (一)非选择性α受体阻断剂 α受体阻断剂又可分为二类:短效的竞争性α受体阻断剂和长效的非竞争性α受体阻断剂。短效类主要有酚妥拉明(Phentolamine)和妥拉唑啉(Tolazoline)，而长效类主要有酚苄明(Phenoxybenzamine)。在临床上这类药物主要用于改善微循环，治疗外周血管痉挛性疾病及血栓闭塞性脉管炎等 . (二)α1受体阻断剂 该类药物是20世纪60年代发展起来的一类降压药，且对血脂具有益影响。α1受体阻断剂能选择性的阻断突触后膜α1受体而不影响α2受体，能松弛血管平滑肌，不引起反射性心动过速，故副作用较轻且可口服，主要有哌唑嗪(Prazosin)、特拉唑嗪(Terazosin)、多沙唑嗪(Doxazosin)和美他唑嗪(Metazosin)等。 (三)中枢α2受体激动剂 中枢性降压药主要通过激动中枢的肾上腺素α2受体而产生降压作用。此类药物具有较高的脂溶性，可通过血脑屏障，产生中等强度的降压作用。其代表药物有可乐定(clonidine，9-65) 和甲基多巴(methldopa，9-66)。 甲基多巴是光学活性物质，药用其左旋体。该药为一生物前体药物，在体内经脱羧和氧化被代谢为甲基去甲肾上腺素(9-67)，后者兴奋突触后膜α2受体而产生降压作用。 研究发现，可乐定的中枢降压作用除激动肾上腺素α2受体外，还和咪唑啉I1受体有兴奋关。莫索尼定(moxonidine，9-68)和利美尼定(rilmenidine，9-69)对咪唑啉I1受体激动作用较强，而对肾上腺素α2受体的亲和性较弱，在产生抗高血压作用时，几乎没有可乐定等α2受体激动剂引起的镇静、心动过缓和精神抑郁等副作用。 二、作用于血管平滑肌和作用与交感神经末梢的药物 (一)血管扩张药 血管扩张药能降低外周血管阻力，具有降压作用。酞嗪类药物直接作用于血管平滑肌，扩张小动脉。 作用于离子通道的降压药也是通过松弛血管平滑肌，扩张血管而发挥降压作用，因而也属于血管扩张药。 酞嗪(苯并哒嗪)衍生物的代表药物肼屈嗪(hydralazine，9-88)具有中等强度的降压作用，对其改造得到了双肼屈嗪(dihydralazine，9-89)、托屈嗪(todralazine9-90)、布屈嗪(budralazine，9-91)等。双肼屈嗪作用较缓慢、持久。托屈嗪是肼屈嗪的肼基以甲酸乙酯酰化得到的前体药物，副反应少。布屈嗪是肼屈嗪与甲基丙烯甲酮形成的腙，作用时间长，对心脏的刺激作用弱。 (二)作用于交感神经神经末梢的药物 此类药物作用于交感神经末梢，通过耗竭去甲肾上腺素等交感神经递质，使神经传导受到阻滞而产生降压作用。代表药物有利血平(reserpine)、胍乙啶(guanethidine，9-70) 及类似物胍那佐啶(guanazodine，9-71)和胍那决尔(guanadrel，9-72)。 利血平通过减少神经末梢囊泡内去甲肾上腺素的储存和摄取而使其耗竭，具有缓慢、温和、持久的降压作用，用于轻、中度高血压。胍乙啶及其类似物能进入神经囊泡中将去甲肾上腺素取代出来而使其耗竭，降压作用较强，用于中、重度高血压。 利血平(reserpine) 化学名为11，17a-二甲氧基-18b-[(3，4，5-三甲氧基苯甲酰)氧]-3b，20a-育亨烷-16b-甲酸甲酯。 本品为白色或淡黄褐色结晶或结晶性粉末，无臭，几乎无味，mp 264~265?。易溶于氯仿，微溶于 丙酮和苯，几乎不溶于水和醇。 利血平是萝芙木植物根中提取的生物碱，是第一个被应用的从植物中提取的降压药物。 利血平抑制去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺进入神经细胞内囊泡中储存，使它们不能被重吸收、储存和再利用。因而，导致神经末梢递质耗竭，肾上腺素能传递受阻，降低交感紧张和引起血管舒张，而表现出降压作用。利血平能进入中枢神经系统，耗竭中枢的神经递质去甲肾上腺素和5-羟色胺，也可以治疗某些精神疾病。 利血平在光照下，3b-H发生差向异构化，转变为3a-H，得无效的3-异利血平 (图9-6) 。 在光照及有氧条件下发生氧化，得3，4-二去氢利血平，为黄色物质，具有黄绿色荧光;进一步氧化生成3，4，5，6-四去氢利血平，有蓝色荧光;再进一步氧化则生成无荧光的褐色和黄色聚合物，所以应避光保存。 利血平在酸、碱性条件下不稳定，可发生水解。碱性水解二个酯键都断裂，生成利血平酸。