急性脑梗死溶栓治疗新进展

急性脑梗死溶栓治疗新进展 急性脑梗死溶栓治疗新进展 Chinese删OfCompositeClinicalMedicine?综述?Vo1.No.J.2Feb,2004?127? 急性脑梗死溶栓治疗新进展 刘锐杨旭姜燕 天津天士力集团生物技术和生物制品研发中心天津300402 【关t词】脑梗死溶栓治疗 NewadvancesinthrombolysisforAcuteischemicStroke LiuRuiYangXuJimugYan (Biotech—PharmR&Dcenter,TianjinTaslygroup,Tianjin300402) 【Keywords】Stroke;thrombolysis 脑梗死是严重危害人类健康的主要疾病之一,是长期致 其死亡率排在心肌梗死和癌症之后,位居第三 残的首位病因, 位的疾病.形成脑梗死的决定性因素是脑组织局部缺血的持 续时间和严重程度.75%的脑梗死是由于急性血栓形成或其 它部位的血栓转移,导致局部脑血管闭塞造成的【ll.脑梗死溶 栓治疗就是为早期再通闭塞动脉,恢复血供,尽量挽救神经功 能.随着神经病学和溶栓剂的研究和发展,溶栓治疗已经成 为降低梗死面积和致残率的最有效方法,特别对中,重度神经 障碍的病人疗效尤为显着f2].随着医学技术和生物制药技术 的发展,已经研发出更先进的新型溶栓药物,如国外应用重组 组织型纤溶酶原激活剂(rtPA),重组尿激酶原(rpro—UK)等 进行的脑梗溶栓治疗的大规模临床实验,都取得良好的实验 结果.本文就目前国内外脑梗死溶栓治疗的新进展做一简要 综述. 1.溶栓治疗的时间窗 缺血脑组织的病理损伤呈渐进性发展,因此溶栓时机有 时间限度,即时间窗.Astrup等于1981年提出缺血半暗带理 论为时间窗的存在提供了理论基础.该理论认为缺血半暗带 和中心坏死区是一个动态的病理生理转化过程,如果能及时 恢复血供,缺血半暗区的大部分脑细胞可以避免缺血性坏 死.但时间窗仍是目前国内外学术界争论的焦点,至今不能 统一.最近应用核磁扫描成像(MRI)和正电子发射断层扫描 (PET)等研究认为3—6小时内溶栓治疗是十分有效的】. NINDS(theNationalInstituteofNeurolo~cMDisordersand Stoke)的静脉溶栓时间窗为3小时;ATLANTIS(theAheplase ThrombolysisforNonInterventionalTherapyinIschemicStroke) 设计静脉溶栓时间窗为3—5小时;ECASS(theEuropeCoop- erativeAcuteStrokeStudy)静脉溶栓时间窗为6小时;PROAC- TII(PmlyseinAcuteCerebralThromboembolismII)试验设计动 脉内溶栓时间窗为6小时.比较上述试验结果发现:时间窗为 6小时的溶栓出血率略高于3小时,但无显着性差异.不同个 体对缺血的耐受能力不同,故时间窗有个体差异[4l.目前认 为,颈动脉赡梗死动脉溶栓治疗的时间窗为3—6小时;基底 节动脉,大脑后循环的梗死和侧枝循环较好的前循环梗死可 以适当延长时间窗{5,61.Hill指出:"时间就是大脑,时间就是 生命." 2.溶栓治疗的主要方法 2.1静脉溶栓 静脉推注或静脉滴注仍是目前国内外应用最广泛的溶栓 方法.静脉溶栓要求的技术设备简单,方便快捷,操作技术容 易掌握,创伤相对较小,可在短时间内完成,费用较低,患者易 于接受.但静脉溶栓用药剂量较大,对纤溶系统影响大,出血 较多,尤其对大血管的血栓溶栓效果较差,再通率较低,比较 适合弥散性微血栓的溶栓. 2,2动脉内溶栓治疗 2.2.1超选择性动脉内溶栓治疗:动脉溶栓的一般方法 是采用sddinger技术穿刺股动脉或颈动脉,借助DSA图像示 踪,将微导管导航进入脑血管,可进行超选择性动脉内溶栓治 疗【1,5l.大脑中动脉是高度特异性的,易形成血栓栓塞的部位, 在脑梗发作6小时内施行动脉内溶栓,能够在脑组织不可逆 性损伤之前对缺血性脑组织进行缺血再灌注,从而改善脑梗 的预后.超选择性动脉内溶栓治疗用药剂量小,局部药物 浓度高,溶栓效果确切,再通时间短,对纤溶系统影响小,时间 窗长,较为适合大血管的单一血栓或少量血块的栓塞以及术 后暂不适宜静脉溶栓的患者【6'".但动脉溶栓需要DSA等昂 贵的检查设备,操作复杂,耗时长,需训练有素的介入和神经 专科医师的配合,这使得动脉溶栓难以在更多医院开展,甚至 许多符合条件的病人也不能及时被施行动脉溶栓治疗J. 最近几年的研究脑梗死动脉内溶栓较静脉内溶栓的 血管再通率高,为55—78%.根据Reja|lec【6等对1988年至 2002年的27个动脉溶栓试验的(其中包括852例动脉 溶栓患者和100例对照患者),再通率较高为72.2%,死亡率 较低(27.2%:40%),症状性颅内出血率略高(9.5%: 9.3%).结论认为:脑梗死动脉溶栓的临床疗效显着.动脉溶 栓组较对照组有较好的预后,再通率较高(72.2%);死亡率 较低(27.2%:4O%). ? 128'中华综合临床医学杂志?综述?2Oo4年2月第五卷第1.2期 2.2.2动脉溶栓辅以机械性的血栓破碎术[9l】:国外最新 研究的动脉溶栓辅助血管内机械性装置,在注人溶栓剂的同 时实施机械性血栓破碎术,并把溶解的血栓抽吸出来.对于 病情严重即NIHSS(NationalInstitutesofHealthStrokeScale)评 分?16,时间窗超过3小时,近期有过大手术史,不适合静脉 溶栓,脑CT显示大脑中动脉的梗塞面积小于1/3的病例,可 以考虑用动脉溶栓,如血管不通可以再辅以机械性血栓破碎 的方法.用Reteplase,以1U/5min的速度动脉内注入,最大剂 {毒4U.当输入2U后,如果仍然有部分梗阻或完全梗阻的,开 台施行机械性血栓破碎术,并根据溶栓的效果考虑是否增加 }J量.这种方法可以增加脑梗的再通率和临床治疗效果.主 要优点是溶栓药的剂量小,脑出血的危险性降低.Bamwell等 力脉输人UK辅以机械性的血栓破碎术的研究结果认为, 69%的病人48小时NIHSS评分降低4分以上,Ringer等动脉 溶栓术后辅以血管扩张术研究结果30天的NIHSS评分平均 降低7.0?14.2.Yonyama等在动脉溶栓后辅以血管扩张术 可以提高再通率,没有脑出血发生,还可以激活人体内在的溶 栓系统,尤其是受累血管的远程部位. 2.2.3动,静脉联合溶栓??"】:由于静脉溶栓对颈动脉或 大脑中动脉等大血管梗死的再通率较低,目前主张选择动脉 内溶栓,但动脉内溶栓的操作复杂,耗时较长,甚至会在操作 中错过最佳溶栓时间窗.最近EMSBridging(Emergency ManagementofStrokeBridging)试验设计溶栓为动,静联 合溶栓治疗与单独动脉溶栓对照.即病人颈动脉或大脑中动 脉脑梗死后,先用rtPA(0.6mg/kg)静脉滴注,若病人症状无 明显改善,行MRI扫描确定有梗死异常改变之后,再行血管 造影找到血栓梗阻的部位,随后应用rtPA(0.3mg/kg)或 Pro—UK(750,000U)进行动脉溶栓.该试验人选病人17例, 血管造影TIMI3级开通为6/11,对照组为1/10;颅内出血率 为4.4%,低于NINDS临床试验报道的出血率.Robert等1998 年9月到1999年在EMSBridging试验之后设计动静脉联合 溶栓试验方案为动静脉的rtPA给药的总剂量为0.9mg/kg, 首先静脉溶栓以0.6mg/kg计算,先静脉推注总量的15%,剩 余的剂量(85%)在3O分钟内静滴;随后的局部动脉溶栓用 rtPA0.3mg/kg或2A.mg(微导管动脉先给药2—5mg,然后以 lOmgYh的速度推药,2小时内完成).入选2O个病情较重 NIHSS评分为13—31颈动脉梗死的病人.结果有65%的病人 MRS(ModifiedRankinScale)评分为0—2(注:<2分为有轻微 或无神经功能障碍),1例因发生颅内出血而死亡.结果明, 短时间内用动静脉溶栓(IV/IA)治疗急性颈内动脉梗死可以 提高血管再通率,但还需要进一步的临床试验来探索和证 实. 2.3溶栓联合血管内超声波治疗[10 近来国外文献报道引用血管内超声波配合动脉溶栓或静 脉溶栓治疗急性脑梗死,初步的结果显示这种联合治疗可以 加速血栓溶解和实现脑缺血再灌注.成为一项新的研究方 向,值得进一步大规模的I}缶床试验来证实. 3.溶栓药物 现有的溶栓药物都是通过激活人体内在纤溶系统而起作 用,随着溶栓药物研究的不断进展,已经或正在开发的第二代 甚至第三代具有纤维蛋白特异性更强的溶栓药物,为急性脑 梗死的溶栓治疗带来了新希望,以下简要介绍目前国内外用 于脑梗死溶栓治疗的药物 3.1尿激酶(UK) 尿激酶(UK)是目前国内溶栓最常用的溶栓药物,它是一 种蛋白水解酶,呈双链型.既可裂解血栓表面的纤维蛋白,又 可裂解游离于血液中的纤维蛋白,破坏凝血系统,在临床上出 血并发症较多.我国"九五"攻关课题"急性脑梗死(6h以内) 的静脉溶栓治疗"的第二阶段为多中心,随机,双盲,安慰剂对 照的临床研究[1,评价国产尿激酶(UK)治疗超早期急性脑梗 死的疗效.全国51个中心,人选511例病人,465例符合条件 进入疗效分析,分A,B,C三组.其中A组为治疗组,用UK150 万U溶于100—200ml生理盐水静脉滴注;B组,为治疗组,用 UK100万U,用法同前;C组,为安慰剂生理盐水100—200ml 滴注.试验结果,(1)采用欧洲卒中量表(ESS),A,B两组溶栓 后的ESS分值迅速增加,至90d时差异最明显,与对照组成显 着差异(P=0.02);(2)脑出血发生率,A组21/155 (13.55%),B组14/162(8.65%),C组10/148(6.76%);(3) 死亡率:A组16例(9.14%);B组19例(10.73%);C组10 例(6.10%);(4)致残率:将ESS得分<50分定为残疾,则3 个月后(90d)的致残率分别为,A组7例(5.34%),B组9例 (6.57%),C组18例(14.06%),三组间差异显着(P= 0.034).因此,"采用人尿提取的尿激酶作为急性脑梗死的静 脉溶栓治疗是有效的,用量以150万U优于100万U,如果严 格掌握适应征,该疗法相对较为安全"[1. 3.2链激酶(SK) SK是从C组13溶血性链球菌培养过程中产生,它不直接 激活纤溶酶原,而是通过形成h1的SK纤维蛋白溶解原复 合物再使纤溶酶原转化为纤溶酶,SK因其具有抗原性.国外 多个研究中心曾用SK进行脑梗死急性期治疗,其中意大利, 欧洲和澳大利亚等试验组[13】,分别选取622例,310例和340 例患者,均在发病4—6h内,静脉给予SK1.5MIU,部分病例 合并使用肝素或阿斯匹林;结果显示,治疗组较对照组症状无 明显改善,而脑出血的发生率和病死率却明显高于对照组. 因此SK不宜用于脑梗死的溶栓治疗.美国心脏学会和神经 学会顾问委员会对急性缺血性脑梗死的治疗建议中不推荐 SK溶栓,国内的经验亦如此. 3,3重组组织型纤溶酶原激活剂(aPA) tPA由血管内皮细胞产生的,它可以激活纤溶酶原进而 促进纤维蛋白的降解,是特异性的纤维蛋白溶解剂.rtPA有 Alteplase和Retavase两种,Alteplase是用重组技术从哺乳动 物细胞中提取出来的,而Retavase是用重组技术从大肠杆菌 中提取出来的.二者相比,后者与纤维蛋白有较弱的亲和力 输.NINDS于1995年完成用t—PA静脉内溶栓与安慰剂对照 试验,治疗发病在3小时内的急性脑梗死,随机人组624例病 人.临床方案:tPA0.9mg/kg(最大9O~g)10%剂量推注,余量 Chinesejo~,'ndOfCompositeClinieMMedicine?综述?Vo1.No..2Feb,2004?129? 60分钟内静脉点滴.试验结果认为,尽管tPA溶栓治疗在36 小时内的颅内出血为高达6.4%,但对于3—12个月的神经 系统功能恢复非常明显.NINDS认为rtPA对大多数脑梗死病 人有作用,包括NIHSS评分大于2O的病人,但尽管评分高的 病人当时的溶栓效果可能较好,然而远期疗效较差.NIHSS评 分大于2O的脑梗死病人3个月内死亡率为48%,另外21% 有较严重的神经功能障碍(MRS评分为4或5).同时NINDS 试验研究认为越早期溶栓,疗效越好,脑梗发作后3小时静脉 内输入rtPA有较好的预后,但超过3小时静脉内输入没有明 显的优势,而且对那些大血管梗阻的静脉内溶栓也没有多大 帮助I1.1.正是根据该项试验结果,美国FDA于1996年正式批 准tPA用于症状发作后3小时内脑梗死的静脉溶栓治疗药 物,剂量为0.9mg/kg最大剂量为90rag.【l 3.4重组单链型尿激酶原(rO—UK) 重组尿激酶原(rpro—UK)t1是由411个氨基酸残基组成 的单链尿激酶型纤溶酶原激活剂,能特异地与血栓部位的纤 维蛋白结合,并被血栓部位存在的微量纤溶酶限制性水解成 双链尿激酶而呈现活性,后者再将血栓吸附的纤溶酶原转化 成纤溶酶.通过一连串的酶促反应,rpro—UK的活性大大增 加,引起血栓局部的纤溶现象,而对全身纤溶系统活性影响较 小,其特殊的血栓专一性可减少全身出血和脑出血,尿激酶原 有抗血小板聚集功能可防止溶栓后再梗的形成.PROACTII 设计随机,对照,多中心I临床试验,在美国和加拿大45个中心 进行[17I.试验选择发病6小时以内大脑中动脉梗死的病人, 随机进入动脉内用rproUK6mg溶栓,并联合静脉用肝素治疗 组,和单独静脉用肝素对照组.血管造影选择了180个病人, 121人接受rpro—UK9mg动脉内溶栓加静脉肝素治疗,59个 病人进入对照组.实验结果评判治疗组和对照组9O天后的 MRS评分0—2分(说明有轻微或无神经功能障碍)为40%: 25%;血管造影再通率(2小时TIMI2—3级)为66%:18%; 死亡率为25%:27%;24小时颅内出血率为10%:1.8%. PROACTII试验组得出结论认为,尽管用rpro—UK动脉内溶 栓治疗发病6小时内的大脑中动脉梗阻病人时,增加了早期 症状性颅内出血的几率,但明显提高了溶栓后9O天的临床疗 效. 4.结语 溶栓治疗虽然发展多年,但目前只有不到3—5%的脑梗 死病人能够得到溶栓治疗,大多数病人因延误超过时间窗而 错过最佳治疗时机.为了让更多的脑梗死患者能够在最短的 除了研制更高效特异的溶栓药物和先 时间内实施溶栓治疗, 进的溶栓方法外,另外还需要解决的是:培养大量训练有素的 神经科医生;对广大民众进行脑卒中知识的教育普及;尤其是 建立与快速急救转运中心合作,汇集神经,放射,介入,, 康复等为一体的脑卒中单元模式i1l.只有这样才能更广泛的 开展脑梗死溶栓治疗,救助更多的患者. 作者筒介:刘锐.医师.助理研究员. 参考文献 1.TreibJ,GrauerMT,WoessnerR,eta1.Treatmentofstrokeon anintensivestrokeunit:anovelconcept.IntensiveCareMed,2000,26: 1598—1611. 2.[~wandowskiCA,FrankelM,TomasTA,eta1.CombinedIn— tmvenousandIntm—ArtefiMr—TPAVenusIntra—ArterialTherapyof AcutelschemicStrokeEmergencyManagementofStroke(EMS)Brid~ng a1.Stroke.1999.30:2598—2605. 3.贺茂林,陈清棠.急性脑梗死的溶栓治疗时问窗及病理生理. 中国危重病急救医学.2000,12:315—317. 4.MoonisM.ThrombelyticTherapyforAcuteIschemicStroke:Is— suesandAnswers.NeurolIndia.2o02.50:$50一$56. 5.BoothRP.EndovascularInterventionInAcuteStrokeAndOc— clusivevascularDisease.JacksonvilleMedicine,1998:495—496. 6.HsbeaRC,JovanovicBD,AlbertaMJ.AnMysisoftheSafetyand EfficacyofIntra—ArterialThrombelyticThempyinIschemic Stroke.Stroke,2002,33:2866—2871. 7.BumetteWC,NesbitGM.Intra—arterialthrombelysisforacute ischemicstroke.Eur.Radiol,2001,1h626—634. 8.BendszusM,UrbachH,SolymosiL.Outcomeafterlocalintra— arterialfibrinnolysiscomparedwiththenaturalcourseofpatientswitha densemiddlecerebralarteryonearlyCT.Neuroradiolog3,,1998,40: 54—58. 9.QureshiAI,SiddiquiAM,SuriMFK.AggressiveMechanical ClotDisruptionandLowdoseIntra—-arterialThird—-generationThrom?? bohticAgentforischemicStroke:ApospectiveStudy.Neurosurgery, 2002,51:1319—1329. 10.FisherM.Brott.EmergingTherapiesforAcuteIschemic StrokeNewTherapiesonTria1.Stroke,2003,34:359—361. 11.ErnestR.PancioliA.TomsickT.CombinedIntravenousand Intra—-ArterialRecombinantTissuePlasminogenActivatorinAcuteIs?? chemicStroke.Stroke.2o0O.31:2552—2557. 12.陈清棠.国家"九五"攻关课题协作组.中华神经科杂志. 2002,35:210—213. 13.11leMulticenterAcuteStrokeTrial—Italy(MAsT一1) Group.randomizedcontrolledtrialofstreptokinase,asprine,andcombi— nationofbothintreatmentofacuteischemicstroke.Lancet,1995,346(8 898):1509. 14.AlbersGW,BatesVE,ClarkWM.IntravenousTissue—Type PlasminogenActivatorforTreatmentofAcuteStroke,TheStandardtreat— mentwithAlteplasetoRevereStroke(STARS)Study.JAMA,2000,283: ll45—1150. 15.CicconeA,BonitoV,DefantiCAeta1.Thrombelysisforacute ischemicstroke:theproblemofconsent.NeurolSci,2001,22:339—344. 16.焦建伟,茹炳根.溶栓剂研究的新进展.生物工程进展 2002,22:30—32. 17.delZoppoGJ,HigaahidaRT,FuflanAJ.PROACT:APhaseII RandomizedTrialofRecombinantPro??UrokinasebyDirectArterialDe-- liveryinAcuteMiddleCerebralArteryStroke.Stroke,1998,29:4—11.