[doc] 盐酸乙哌立松颗粒剂人体生物利用度研究

[doc] 盐酸乙哌立松颗粒剂人体生物利用度研究 盐酸乙哌立松颗粒剂人体生物利用度研究 ISSN1009—2501CN34—1206/R中国临床药理学与治疗学ChinJClinPharmacolTher2000;5(2) E—mail:editorys@mail.ahwhpttnet.crl;www.chinainfo.gov.cn/periodica l 盐酸乙哌立松颗粒剂人体生物利用度研究 郭瑞臣王本杰张文东李朝武李智立 (山东医科大学附属医院,济南250012;中国兵器工业第53研究所,济南250031) 目的比较盐酸乙哌立松颗粒剂与国外同类产品(妙纳片)的生物等效性..方法10名志愿者单 剂双交叉一次口服盐酸乙哌立松颗粒剂或妙纳片150mg,肘静脉采血,以托哌酮为内标,采用 GC—MS法测定各志愿者经时血浓度,计算主要药代动力学参数,并进行制剂间,个体间,阶段间 双单侧t检验和(1,2a)置信区间分析.结果两制剂血药浓度一时间数据经3p87药代动力学计 算程序拟合,符合二室模型,实验制剂和参比制剂AUC0—8分别为(17.9?1.2)和(18.6?l,6) ng?h?ml,,AUC0一分别为(19.1?12)和(20.2?1.6)ng?h?ml,,Cm分别 为(52?0.5) 和(5.4?0,5)ng?ml,,T.k分别为(1.05?0.18)和(1.08?0.23)h,t12(0)分别为(0.78? 0.13)和(0.82?0.15)h,}1)分别为(1.8?0.3)和(1.8?0.3)h.盐酸乙哌立松颗粒剂相对生物 利用度为(105?5)%.结论盐酸乙哌立松颗粒剂与妙纳片药代动力学参数剂型间,个体间,阶 段问无显着性差异(P>0.05),两制剂具有生物等效性. 关键词盐酸乙哌立松颗粒剂妙纳片生物利用度生物等效性GC—MS托哌酮 中图分类号R972.4 盐酸乙哌立松(eperisonehydrochloride)是一 种兼具扩张血管,抑制疼痛放射的中枢性肌肉松弛 药.口服吸收较快,多次给药未见明显蓄积.常规剂 量(50,100mg)不良反应发生率约为24%,主要 为恶心,便秘,胃痛,腹泻等消化道症状及失眠,头 疼,眩晕,乏力等,但一般较轻微.对肩周炎,颈椎 病,腰背痛以及多种原因引起的痉挛性麻痹具有较 好疗效.与片剂相比,盐酸乙哌立松颗粒剂具有服 用方便,吸收较好的特点.本实验以托哌酮(to1一 perisong)为内标,采用GC—MS方法测定不同时间 血中盐酸乙哌立松浓度,计算参比制剂和实验制剂 主要药代动力学参数,并进行参比制剂和实验制剂 个体间,阶段间,剂型间生物等效性分析,为其临床 应用提供实验依据. 1材料和方法 1.1仪器800型离心沉淀器,上海手术机械厂; 80—2型离心沉淀器,上海手术机械厂;HANGPING FA1104电子天平,上海天平仪器厂;SK一1型快速 混匀器,江苏医疗仪器厂;HW一8B型超级微量恒温 器,上海浦江分析仪器厂;美国瓦里安(Varian)气相 色谱仪与TSQ一70质谱检测器. 2000—03—12收稿,2000—04—10修回 郭瑞臣,男,43岁,山东医科大学临床药理研究所副主任,主任药师, 教授,硕士研究生导师,研究方向为临床药学和临床药理学. 1.2药品试剂参比制剂妙纳片(50mg/片),由 日本株式会社生产,沈阳卫材制药有限公司分装, 批号980301.实验制剂盐酸乙哌立松颗粒剂(50 mg/包),批号990403,盐酸乙哌立松标准品及托哌 酮由中国科学院药物研究所提供. 乙醚由国营山东单县有机化工厂生产,批号 961125;甲醇由济南鲁康化学工业有限公司生产, 批号960828;盐酸由淄博化学试剂厂生产,批号 981125,含量(36,38)%;碳酸氢钠由天津市天河 化学试剂厂生产,批号990106.所有均为分析纯. 1.3研究对象志愿者10名,男性,年龄(22.2? 0.42)岁,身高(1.76?0.07)m,体重(67?7)kg.心 电图检查正常,血,尿常规及肝功能等实验室检查 正常,无家族遗传病史.所有志愿者均面告知实 验目的,方法,可能发生的危险以及相应权益,并签 署知情同书. 志愿者于实验前1wk内以及实验期间禁服任 何药物,忌烟,酒等,实验前1d晚10时后绝对禁 食,次日晨7:00空腹服药,2h后进食标准低脂肪 低蛋白早餐. 1.4实验设计实验采用单剂双交叉设计,10名 志愿者随机分为A,B两组,第1阶段A组服用盐 酸乙哌立松颗粒剂(50mg/包×3),B组服用妙纳 片(50mg/片×3),分别于服药前和服药后0.5, 1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,4.0,5.0,6.0,8.0h抽取 . 】40. ISSN1009—2501CN34—1206/R中国临床药理学与治疗学 ChinJClinPharmacolTher2000;5(2) …E—mail:edkorys@mail.ahwhptt.net.cn;www.chinainfo.gov.cn/period ica1 1.6.3精密度配浓度为0.5.1.0和5.0ng? ml质控样本,并分为每份1.0ml贮于一20?备 用.同一浓度的质控样本每天测定3次,日内变异 系数分别为0.4?0.8.3.962?0.007和0.02? 0,08.测试期间连续测定0.5,1.0和5.0ng? ml血样3d,日间变异系数分别为0.4?0.7, 3.952?0.005和0.01?0.06. 1.7数据处理 1.7.1药代动力学参数计算血药浓度一时间数 据经3p97实用药代动力学程序处理,得两制剂的 主要药代动力学参数,根据下式计算实验制剂的相 对生物利用度. 生物利用度(F)=实验制剂AUC0一/参比制剂 AUC0一×100% 1.7.2生物等效性评价利用3p97实用药代动 力学程序,对两制剂的药代动力学参数进行生物等 效性分析. 2结果 2.1各志愿者实验制剂和参比制剂经时血药浓度 见表1. 表1各志愿者实验制剂和参比制剂经时血药浓度均值 2.2各志愿者实验制剂和参比制剂经时血药浓度 一 时间曲线志愿者经时血药浓度均值经3p97实 用药代动力学程序拟合符合二室模型.实验制剂和 参比制剂经时血药浓度均值实测曲线如图3所示. 图310名志愿者口服受试制剂(T)和参比制剂(R)血药浓 度均值一时间曲线 2.3各志愿者实验制剂和参比制剂药代动力学参 数各志愿者实验制剂和参比制剂血药浓度一时间 数据经3p97实用药代动力学程序处理,得主要药 代动力学参数如表2所示. 表210名志愿者实验制剂和参比制剂药代动力学参数均值 2.4生物等效性评价两制剂药代动力学参数 (1/2(),tl/2(B),k,—AUC)方差分析无显着性 差异(P>0.05),双单侧t检验和(1—2o【)置信区 间分析提示两制剂为生物等效制剂,结果如表3所 示. 表310名志愿者实验制剂和参比制剂药代动力学参数方差分析及双单侧t检验结果 CI:confidenti81interval(置信区间);F:各项变异的方差分析计算的F 值,均为P>0.05 ISSN1009—2501CN34—1206/R中国临床药理学与治疗学ChinJClinPharmacolTher2000;5(2) E—mail:editorys@mail.ahwhptt.net.cn;www.chinainfo.gov.cn/periodic al 3讨论 本实验以托哌酮为内标,采用GC—MS法测定 健康志愿者单剂口服盐酸乙哌粒松颗粒剂和妙纳 片剂后的乙哌粒松血浓度,样本制备过程简单,方 法灵敏度及精密度高,重现性好,完全达到人体生 物利用度实验要求. 本实验所得主要药代动力学参数与国外相关 文献报道基本一致,实验制剂盐酸乙哌立松颗粒剂 相对生物利用度(F)为105.47%.反映药物吸收速 度的指标了,.和Cm,反映药物消除速度的指标 t1/2~3),反映药物全身吸收量的指标AUC经方差分 析,双单侧t检验和(1—2a)置信区间分析,两种制 剂剂型间,个体间,阶段间不存在显着性差异(P> D.05),t1和t2大于1.860同时成立,接受生物等 效的假设.证明实验制剂盐酸乙哌立松颗粒剂与参 比制剂妙纳片为生物等效制剂.国产盐酸乙哌粒松 颗粒剂可代替进口妙纳片剂. 参考文献 1FumioT,Kasunik0,YamazakI,eta1.Asensitive determinationofeperisoneinplasmabyGC/MS.J MassSpectromSocJpn,1993;41(4):335 2TomioT,masukatsuH,Tetsuo0.Determinationof eperisoneinhumanplasmabygaschromatography— massspectrometry.JChromatography,1992;584: 261 RelativebiOavalabilityofhydrOchlOride eperisonegranuleinhealthyvolunteers GUoRui—ChenWANGBen—JieZHANGWan—Dong LIChao—WuLIZhi—Li fAffiliatedHospitalofShandongMedicalUniversity,Jinan,250012 Institute53ofChina’S0rdnanceIndustry,Jinan,25003j AimTherelativebioavalabilityofhydrochlorideeperisonegranulein10healt hyvolun— teerswasstudied.MethodsThetime—plasmaconcentrationsofhydrochlorideeperisone granule,astestdrug,andmyonal,asreferencedrug,weredeterminedbyGC— MS,with tolperisonesenuingasinternalstandard.Thepharmacokineticparametersof bothreference andtestdrugwerecalculatedandanalyzedwithtwo—onesidetestandconfide ntialinterval test.ResultsTheresultsshowedthattheAUG一8,AUG一..,, 了,peak,t1/2()andtl/2Q) were(17.9?1.3)ng?h?mland(18.6?1.6)ng?h?ml,,(19.1?1.2)ng?h?mlan d (20.2?1.6)ng?h?ml,,(5.2?0.5)ng?ml-1and(5.4?0.5)ng?ml 一,(1.05?0.18)h and(1.08?0.23)h,(0.78?0.13)hand(0.82?0.14)h,(1.8?0.3)hand(1.8?0.3)h, respectively.Therelativebioavalabilityoftestdrugwas(105?5)%.ConclusionItcan beconcludedthatthetestandreferencearebioequivalentedbetweenindividuals,prepara— tionsandperiods. Keywordseperisonehydrochloride;myonal;bioavalability;bioequivalence;GC—MS; tolperisong