松果体褪黑素与下丘脑垂体肾上腺轴

松果体褪黑素与下丘脑垂体肾上腺轴 综述?? 松果体褪黑素与下丘脑 垂体 肾上腺轴 夏凌 刘志民 ( ) 下丘脑2垂体2肾上腺轴 H PA 轴分泌激素呈 , 若 同 时 给 予 外 源 性 褪 黑 素 录子 数 量 减 少 - 1 - 1 昼夜节律性 ,且其节律与褪黑素恰恰相反 ,提示褪 () 80 mg k?g d? 并 持 续 至 停 用 地 塞 米 松 后黑素与 H PA 轴之间可能存在相互联系 。现对褪 5 d ,可使受损的 H PA 轴功能得到改善 。上述实 黑素对 H PA 轴的影响及其可能的机制综述如下 。 验结果表明 ,褪黑素对正常 、应激和抑制状态下的 下丘脑垂体水平的 H PA 轴均具有纠正作用 。而 [ 6 ] 1 松果体褪黑素对 HPA 轴的影响 Wei de nf el d 等报道 ,褪黑素并不影响正常 、松果 体摘除以及肾上腺摘除大鼠的血清 CR H 水平 。 [ 1 ] 1 . 1 下丘脑和垂体水平 ko na kc hieva 等将褪[ 7 ] 1 . 2 肾上腺水平 Ya ma da报道 , 正常 大 鼠肌黑素应用于大鼠 , 口 服 7 d 后 , 大鼠 下 丘脑 分泌 促 内注射 30 mg/ kg 褪黑素 , 连续 10 d 后肾上腺质量 ( ) 肾上腺皮质释放激素 CR H 明显减少 ,而抗利尿 下降 ,血中皮质酮水平 降低 , 并 对 抗 A C T H 引起 ( ) 激素 A V P无明显变化 ,抑制了慢性应激暴露引 [ 8 ] ( ) 起的 A V P 增多及促肾上腺皮质激素 A C T H 释 的皮质酮升高 。Saito 等比较了新生 broile r s 小 放减少 ,肾上腺皮质对急 、慢性应激的应答减弱 , 鸡和对应激更易感的 laye r s 小鸡脑组织中褪黑素 认为褪黑素减弱了肾上腺皮质对应激的反应 , 抑 水平 ,broiler s 组夜间脑组织中褪黑素水平显著高 制下丘脑 CR H 的合成 、分泌及其对糖皮质激素的 于 la ye r s 组 , 褪 黑素 脑室 内 注射 可 以 降 低 la yer s [ 2 ] 反 馈 应 答 性 。 Filipp a 等研 究 了 兔 鼠 垂 体 [ 9 ] 组应激时升高的血皮质酮水平 。Ba r ri ga 等研究A C T H 细胞的免疫组织化学改变 ,结果发现随着 了肢体制动模型鸽子血褪黑素和皮质酮水平 , 发 季节的变 化 , 兔 鼠 垂 体 A C T H 细 胞 形 态 发 生 变 现应激时随着血皮质酮水平的升高 , 血褪黑素水 化 ,认为在冬季增加的褪黑素可能通过影响下丘 [ 3 ] 平亦相应升高 ,认为应激时褪黑素释放的增加拮 脑 CR H 而抑制垂体 A C T H 的合成 。Hi ra 等分 抗 了 糖 皮 质 激 素 对 器 官 的 不 良 作 用 。 To r re s2别观察了短光照组和外源性褪黑素治疗组的大鼠 [ 10 ] ( Fa rf a n 等 的 研 究 证 实 , 小 剂 量 褪 黑 素 0. 1, 垂体 A C T H 细胞 , 发现随着时 间 进展 , 两 组大 鼠 ) 的垂体 A C T H 细胞尺寸持续增加均受到抑制 ,提 100 mg抑制了 AC T H 刺激的皮质酮的产生 ,其作 示短光照可能通过褪黑素抑制 A C T H 细胞的生 用是通过 cAMP 依赖的信号转导通路实现的 。母 [ 4 ] 长 。Schwa rtz 等的研究发现 , 未治 疗糖 尿病 组 体褪 黑 素 可 选 择 性 地 抑 制 灵 长 类 胎 儿 CR H 和的高血糖作为应激原引起 H PA 轴持续激活 ,血皮 AC T H 诱导的肾上腺皮质激素的产生 ,主要通过皮 质酮水平显著升高 , 下丘脑 CR H m RN A 基因表 [ 11 ] [ 12 ] 质醇通路中的酶。Jo shi 等连续给予去松果体 达下降 ,两者呈负相关 ,褪黑素静脉注射4 d后 ,下 沙鼠褪黑素 8 周后 ,肾上腺重量增加的同时 ,肾上腺 丘脑 CR H m RN A 基 因 表 达 增 加 。 Ko na kc hieva [ 5 ] 皮质细胞显著肥大 ,细胞核增大 ,细胞质脱颗粒 ,认 等连 续 5 d 给 予 大 鼠 大 剂 量 地 塞 米 松 为这种肥大与皮质酮的合成有关 。可见褪黑素对 () 500 mg/ d导致 H PA 轴功能抑制 ,24 h肾上腺皮 肾上腺功能具有双向调节作用 ,不过上述研究并不 质分泌增加 ,对应激的反应迟钝 , A C T H 对 CR H 能确定褪黑素是直接作用于肾上腺 ,还是通过下丘 和 A V P 的应答性受到抑制 ,海马 ?型皮质类固醇 受体 m RN A 水平下降 ,室旁核中编码 CR H 的转 脑 、垂体分泌的促激素间接作用于肾上腺 。 [ 6 ] Wei de nf el d 等 给予大鼠腹腔注射100 mg褪 黑素 , 15 h 以 后 肾 上 腺 皮 质 应 答 增 强 , 血 A C T H 水平没有变化 ,下丘脑正中隆起的 CR H 浓度也没 有受到褪黑素的影响 , 这个结果仅仅出现在光照 起始阶段 ,即 A C T H 和皮质激素水平在一天中处 作者单位 :200003 上海 ,第二军医大学附属长征医院内分泌科 于最低时 ,认为褪黑素和肾上腺皮质有分离于下 通信作者 :刘志民 ,电子邮箱为 L ZM @sh163 . net [ 13 ] 丘脑 、垂体的直接作用 。N u ssdo rf e r 等在体外 实验中发现 ,大鼠肾上腺球状带组织培养液中加 成 、分泌发挥作用 。体内和体外实验结果显示 ,褪 - 4 μ 黑素对腺垂体活性的影响依赖于动物种类 、年龄 、 入1 ×10 ,10 mol/ L 褪黑素能剂量依赖性地抑 μ制皮质酮和醛固酮的分泌 , 1 mol/ L 时抑制效果 ,通过直接影响分泌细 性别 、激素水平和环境因素 最佳 ,证实了褪黑素对肾上腺皮质有直接作用 。 胞活性或间接影响下丘脑神经元产生各自的神经 [ 11 ] 但另外一些研究却表明 , 褪黑素与肾 上腺 皮激素 。To r re s2Fa rf a n 等的研究表明 ,褪黑素通 [ 14 ] 质激素并无关联 。Haja k 等研究发现 , 色氨酸 β( β过抑制 A C T H 诱导的 32羟基类固醇脱氢酶 32 ) 使大鼠血清褪黑素含量明显升高 , 但皮质酮水平 H SDm RN A 表 达 , 减 少 皮 质 醇 的 产 生 。 H ua ng [ 23 ] 不受影响 ;急性和长期暴露于无控制的应激 ,大鼠 等的实验发现 ,外伤导致血 A C T H 水平升高 ,肾上腺分泌皮质酮显著增多 ,但血循环中褪黑素含 ( ) 血和脾脏中 自然 杀 伤细 胞 N K 细胞活 性下 降 , 量无改变 ,认为褪黑素与糖皮质激素无相关性 ,褪 IL22 产生减少 ,褪黑素腹腔注射可以修复 N K 细 黑素在生理状况下对糖皮质激素介导的作用没有 胞的活性 ,使 IL22 产生增加 ,并使血 A C T H 水平[ 15 ] 原假设的削弱作用 。Sacco 等给予大鼠致死剂量 [ 15 ] 下降 。Sacco 等的 体 内 和 体 外 实 验 均 证 实 , 褪 ( ) α的脂多糖 ,发现血中肿瘤坏死因子 TN F2、白细胞 黑素对 TN F 具有抑制作用 , 并认为独立于 H PA ( ) 介素 IL21 水 平增 加 , 外源 性 的褪 黑素 降 低了 血 [ 24 ] 轴 。Ba r ri ga 等体外培养吞噬细胞于药理浓度αTN F2的水平 ,但并没有降低血皮质激素的水平 。 的褪黑素溶液中 ,发现吞噬细胞的活性下降 ,同样 的结果 亦 在 松 果 体 切 除 后 的 动 物 模 型 观 察 到 。 2 松果体褪黑素对 HPA 轴调节的机制 [ 25 ] Ra gha ve ndra 等将 52H T 2A/ 2 C 受 体 激 动 剂2 . 1 通过 H PA 轴上的褪黑素受体 褪黑素通过 () DO I注入大鼠脑室 , 能激活 H PA 轴 , 但腹腔注 两个高亲和力 G 蛋白耦联受体 mt 1 和 mt 2 发挥 射褪黑素可以逆转 DO I 效应 ,抑制 H PA 轴 ,而褪 [ 16217 ] 作用 。Weaver 等报道 ,在人类和卷尾猴下丘 黑素受体拮抗剂 L uzi ndole 能拮抗褪黑素的逆转 脑视交叉上核和垂体存在特异性 、高亲合力的褪效应 ,因此褪黑 素 可能 通过 调 节 52H T 受 体 进而 [ 18 ] 黑素 受 体 , 属 于 mt 1 型 受 体 。近 期 的 研 究发 对 H PA 轴的活性产生影响 。 现 ,mt 1 受 体 在 下 丘 脑 广 泛 存 在 , 除 了 视 交 叉 上 上述实验结果证实 ,无论是在体内还是体外 ,核 ,一些新的部位包括室旁核 、视上核 、布罗卡斜 褪黑素对许多生物活性物质都有调节作用 ,而这些 带 、迈内特基底核 、漏斗核 、腹内侧核 、乳头结节核 物质对 H PA 轴也有调节作用 ,褪黑素可能通过这 和室旁丘脑核均有受体表达 , mt 1 受体与 A V P 神 些生物活性物质间接发挥对 H PA 轴的调节作用 。 [ 26 ]经元在视交叉上核共区域 , 与小细胞性和大细胞 2 . 3 通过调整配体受体亲和力 Ma ri no va 等性 A V P 和 O X T 神 经 元 在 室 旁 核 和 视 上 核 共 区 研究认为 ,褪黑素可使糖皮质激素受体亲和力下 [ 5 ] 域 ,与小 细 胞 性 CR H 神 经 元 在 室 旁 核 共 区 域 。降 ,同样的结论也在 Ko na kc hieva等的研究中得 [ 10 ] To r re s2Fa rf a n 等首次发现 ,成年卷尾猴肾上腺 到证实 , 但褪黑素并非作为糖皮质激素受体内源 [ 27 ] 皮质表达膜结合的 mt 1 受体 , 在肾上腺移植体或 性配基发挥 作用 。Per se ngiev 等发现 , 褪 黑素 散在细胞中 ,生理浓度褪黑素即可抑制 A C T H 和 分子转导途径的活化影响糖皮质激素 1 型受体的 双丁酰环磷腺苷引起的皮质醇增多 , 且这一作用 基因表达 ,降低其转录活性 。 [ 28 ] 可被 mt 1/ mt 2 受体拮抗剂 L uzi ndole 逆转 。上述 2 . 4 通过共调节因子 Meije r 等发现 ,共调节 实验证实 ,在 H PA 轴的三个水平均存在褪黑素受 因子作为脑中受体 、细胞和状态依赖性盐皮质激 体 ,为褪黑素直接参与调节下丘脑 、垂体 、肾上腺 ( 素受体 、糖皮质激素受体信号 广泛的类固醇受体 功能提供了神经生物学基础 。) 信号作用的决定簇 ,在类固醇受体介导的反应中 [ 19 ] 2 . 2 通过其他生物活性物质 有学者观察到 , 发挥重要作用 。 糖尿病时下丘脑室旁核和视上核 CR H m RN A 表 [ 29 ] 此外 ,Ca gnacci 等的研究认为雌激素影响 达增加 ,同时肾上腺酪氨酸羟化酶 m RN A 水平下 [ 20 ] [ 30 ] 降 ,而海马盐皮质激素受体 m RN A 水平升高。 褪 黑 素 对 H PA 轴 的 调 节 。Be sko na kli 等报 [ 21 ] Xu 等的研究 发 现 , 给 予 外 源 性 褪 黑 素 腹 腔 注 道 ,松果体摘除导致新生大鼠的血锌下降 。而缺 γβ射 ,使得下丘脑门冬氨酸 、2氨基丁酸水平升高 , 2 锌可导致 H PA 轴应激性增强 。( ) 内啡肽和 52羟色胺 52H T水平下降 ,而谷氨酸水 [ 22 ] 平不受影响 。J u szcza k 等认为 , 褪黑素 对生 长 参 考 文 献 ( ) ( ) 激素 GH、促甲状腺激素 TS H 和 A C T H 的合 1 Ko na kchieva R , Mit ev Y , Al meida O F , et al . 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