结直肠锯齿状腺癌的研究进展

结直肠锯齿状腺癌的研究进展 结直肠锯齿状腺癌的研究进展 ? 754?临床与实验病理学杂志JClinExpPathol2011Jul;27(7) 结直肠锯齿状腺癌的研究进展 徐升,王鲁平 摘要:结直肠锯齿状腺癌是结直肠癌的一种亚型,其发病率 约占结直肠癌的7.5%,具有独特的组织学与病理学特点, 包括癌组织呈浸润性生长,隐窝上皮呈锯齿状形态,胞质呈 嗜酸性或嗜中性,具有空泡样核,核质比例低等.锯齿状腺 癌分为锯齿状,黏蛋白状,小梁状三种生长模式.其产生机 制主要沿两条锯齿状通路即传统锯齿状通路和广基锯齿状 通路.该文主要就结直肠锯齿状腺癌的临床病理学特点及 诊断,发病机制,预后等方面做一概述. 关键词:锯齿状腺癌;锯齿状通路;病理学特点;文献综述 中图分类号:R735.3文献标识码:A 文章编号:1001—7399(2011)07—0754—04 结直肠癌(colorectalcancer,CRC)严重威胁人类健康, 在全世界处于恶性肿瘤发病率第3位,在我国处于第5位. 随着人民生活水平的提高和饮食结构的变化,我国CRC发 病率呈逐年上升趋势.2010年新版WHO消化系统肿瘤病 收稿日期:2011—03—04 基金项目:国家自然科学基金(30872956) 作者单位:北京军区总医院病理科,北京100700 安徽医科大学研究生学院,合肥230001 作者简介:徐升,男,在读研究生.E—mail:xusheng85919@163 Com 王鲁平,女,主任医师,硕士生导师,通讯作者.E.mail bzwlp@yahoo.tom 理学与遗传学分类…将CRC分为以下几种类型:黏液腺癌, 印戒细胞癌,髓样癌,锯齿状腺癌(serratedadenocarcinoma, SAC),筛状粉刺型腺癌,微乳头腺癌,腺鳞癌,梭形细胞癌和 未分化腺癌.其中SAC首次作为一种新的独立的分类出 现,并对其进行了专门的阐述.SAC最早由Jass和Smith在 1992年提出[2J,Makinen等首次对SAC做了系统性阐述. SAC大多由锯齿状通路发展而来,即"增生性息肉(hyper- plasticpolyp,HP)一锯齿状腺瘤一sAc病变而来,是锯齿状 病变途径的终点.SAC是一种不同于传统腺癌的新病变,如 HP,传统锯齿状腺瘤(traditionalserratedadenoma,TSA)以及 广基锯齿状腺瘤(sessileserratedadenoma,SSA)等病变.本 文对SAC的临床病理学特点及诊断标准,发病机制,预后等 做一概述,以期临床病理医师充分认识CRC这一新类型. 1流行病学特点 调查显示,SAC发病率约占CRC的7.5%J,好发于女 性.据西方文献报道j,SAC发病率男女比例为1:1.9,且 SAC占男性CRC的5.8%,占女性CRC的9.3%;日本相关 研究报道7A,SAC的男女比例接近1:2;东西方的发病率在 性别上没明显差异.大多数SAC好发于盲肠和直肠,文献 报道SAC中52%病变位于盲肠,33%的病变位于直肠. SAC的发病部位与它的病变来源有关,来源于SSA的SAC 往往好发于近端结肠,来源于TSA的SAC好发于远端结肠 和直肠.在发病年龄上,SAC与传统腺癌没有明显的区 [17]TomoakiI,MichaelPF,LuigiG,eta1.Fibmlamellarhepatocd— lularcarcinoma:Imagingandpathologicfindingsin31recentcases [J].Radiology,1999,213(2):352—61. [18]SiegelmanES,OutwaterE.Magneticresonanceimagingoffocal anddiffusehepaticdisease[J].SeminUltrasoundCTMRI,1998, 19(1):35-52. [19]ManiaciV,DavidsonBR,RollesK,a1.Fibrolamellarhepato— cellularcarcinoma:prolongedsurvivalwithmultimodalitytherapy [J3.EurJSurgOncol,2009,35(6):617—21. [20]PomboF,RodriguczE,ArealMF.Multicysticfibrolamellarhep- atocellularcareinoma/CTappearance[J].Clin[maglng,1993,17 (1):67—9. [21]Prrez—GuillermoM,MasgrauNA,GarciaSJ,eta1.Cytologicas— pectoffibrolarnellarhepatocellularcarcinomainfine—needleaspi- rates[J].DiagnCytopathol,1999,21(3):180—7. [22]CheukW,ChanJK.Clearcellvariantoffibrolamellarcarcinoma oftheliver[J].ArchPatholLabMed,2001,125(9):1235—8. [23]VecchioFM,FedericoF,DinaMA.Copperandhepatocellular carcinoma[J].Digestion,1986,35(2):109—14. [24]DomingnezMH,GaytanGS.Hepatoccllularcarcinoma:allup— date[J].UhrastructPathol,2001,25(6):497—516. [25]AnneF,BuckleyMD,LawrenceJ,ela1.Epidermalgrowthfac— torreceptorexpressionandgenecopynumberinfibrolamellarhep— atocellularcarcinoma[J].HumPathal,2006,37(4):410—4. [26]StipaF,YoonSS,LiauKH,ela1.Outcomeofpatientswithfi— brolamellarhepatocellularcarcinoma[J].Cancer,2006,106(6): l331—8. [27]HoubenKW,MccallJL.Livertransplantationforhepatocellular carcinomainpatientswithoutunderlyingliverdisease:asystematic review[J].LiverTransplSurg,1999,5(2):91—5. [28]E1-GazzazG,WongW,El-HadaryMK,eta1.Outcomeofliver resectionandtransplantationforfibrolamellarhepatocellularcarci— aoma[J].TransplInt,2000,13(S1):$406—9. [29]PattYZ,HassanMM,LozanoRD,ela1.PhaseIItrialofsys— temiccontinuousfluorouracilandsubcutaneousrecombinantinter- feronAlfa-2bfortreatmentofhepatocellularcarcinoma[J].JClin Oncol,2003,21(3):421—7. 临床与实验病理学杂志JClinExpPathol2011Jul;27(7)?755? 别. 2危险因素 SAC与TSA相似,SAC的发生,发展与饮食因素和药物 因素有密切关系.有研究显示,肥胖,吸烟,高脂饮食,总体 能量摄入过高,过多摄入红色肉类都会增加TSA形成甚至 癌变风险.膳食钙,非甾体抗炎药,阿司匹林等可以降低 ,有研究认为 TSA癌变的风险,叶酸可能增加风险J.然而 叶酸在机体中往往被用于嘌呤的合成并参与DNA甲基化循 环,因此叶酸摄入不足会导致DNA甲基化水平降低,增加癌 变的风险.除饮食和药物因素外,激素水平也会对SAC 的发病有一定影响. 3病理学特点及诊断标准 虽然SAC是CRC的一种亚型,但与传统的CRC还是有 着较大不同,新版WHO肿瘤病理学与遗传学消化系统分册 认为…SAC与广基锯齿状息肉相似,腺体均呈锯齿状改变. 这些腺体都可能伴有黏液,以及筛状,花边状和小梁状区域, 核质比例较低.Makinen_1提出组织学中诊断SAC的标准 如下:(1)隐窝上皮呈锯齿状;(2)细胞质呈嗜中性或嗜酸 性;(3)胞质丰富;(4)空泡状细胞核;(5)核仁清晰;(6)肿 瘤表面没有坏死或者坏死面积少于细胞表面积的10%;(7) 黏蛋白的产生;(8)在肿瘤黏蛋白区域细胞呈球形和长乳突杆 状.一些癌组织的病变具有SAC的特点,但又不完全符合 SAC,至少两条符合SAC特点者就称之为疑似SAC(doubtful serratedadenocarcinoma,dSAC)oYao等提出SAC的组织 学特点如下:(1)肿瘤组织具有锯齿状结构;(2)肿瘤组织呈 浸润性生长;(3)具有黏液湖;(4)肿瘤组织浸润前出现不分 化倾向;(5)肿瘤组织缺少坏死灶;(6)趋向于胃型表达.这 与Makinen提出的诊断标准有一定区别.Jos6等认为,确 定SAC的病理学诊断标准必须满足以下条件:(1)组织病理 学诊断中应具有可行性;(2)其结构在观察研究者之间应具 有可重复性;(3)应具有明确的病理学特点;(4)在组织病理 学中能够证明从锯齿状息肉到SAC是一个连续的过程;(5) 在缺少残留的TSA的条件下也能得出准确的诊断;(6)能判 断出不同的预后结果.结合上述观点,笔者认为SAC应具 有以下特点:(1)肿瘤组织腺体具有锯齿状结构;(2)具浸润 性生长的特点;(3)细胞质呈嗜中性或嗜酸性且胞质丰富; (4)细胞核呈空泡状;(5)伴有黏液;(6)在肿瘤黏蛋白区域 细胞呈球形和长乳突杆状;(7)肿瘤组织缺少坏死灶;(8)核 质比例较低;(9)腺体可见筛状,花边状和小梁状区域.当 然,SAC作为CRC的新亚型,其诊断标准还需要在诊断研究 工作中进一步完善. SAC有3种生长模式:锯齿状模式,黏蛋白状模式和小 梁状模式j.其中,锯齿状生长模式是SAC中的主要生长 模式.锯齿状生长模式具有典型的SAC的特征,是分化较 为成熟的一类SAC,一般占SAC的71%.该生长方式的上 皮细胞发育相对较成熟,并拥有大量的嗜酸性或嗜中性的胞 质及空泡状核,同时保留着较好的细胞核极性l.锯齿 状生长模式下的锯齿状结构有时会扩张,膨胀形成伪筛状锯 齿结构,容易引起误诊.黏蛋白状生长模式一般占SAC的 17%,其特点是癌组织成分中至少有17.6%为黏液癌J. 除了极少数SAC中出现癌组织中上皮细胞移位外,该型的 锯齿状结构可见,不过由于癌组织周围大量黏蛋白存在的原 因,使其锯齿状结构较锯齿状模式不够典型.该型SAC最 大的特点是79%病例中可见漂浮的球状嗜酸性细胞.同 样,该型的SAC空泡状核也较易观察到.小梁状生长模式 一 般占SAC的7%,是一类分化较差的SAC,其隐窝的锯齿 状形态往往不够典型,反而呈裂缝状或者网状改变,从而形 成小梁状结构-..这种形态学上的特点使其经常与微乳头 状癌相混淆.因此在诊断时要注意观察是否有大量的具有 空泡状核以及嗜酸性胞质的细胞.从SAC的三种生长模式 可以看出,锯齿状结构虽然是SAC的病变特点之一,但仅凭 锯齿状改变并不足以做出SAC的诊断.对于分化较差的 SAC,锯齿状结构并不明显,有时仅仅呈小梁状,髓状,甚至 是印戒细胞癌样改变.因此,诊断SAC,除锯齿状结构外, 必须结合是否存在空泡状核和嗜酸性胞质等其他特点只有 综合诸多因素,才可避免误诊. SAC与非SAC(NSAC)形态学有较大的不同,Tuppurain- en等…提出了SAC和NSAC的鉴别要点(表1).Jos6等bj 表1SAC和非SAC组织病理学鉴别要点 鉴别要点SACNSAC 与癌相邻的腺瘤种类TSA管状腺瘤 SSA绒毛管状腺瘤 绒毛状腺瘤 主要生长模式锯齿状(71%)管状或乳头状(71%) 黏蛋白状(17%)筛状(18%) 小粱状(7%) 锯齿状或乳头状仅出现在上皮具有纤维血管轴的 结构(36%)上皮(49%) 出现在上皮和非锯齿状结构(43%) 基膜(57%) 非锯齿状结构(7%) 细胞质嗜酸性(93%)嗜碱性或嗜双性(69%) 嗜中性(7%)嗜酸性(31%) 核质比低(57%)高(69%) 中等(39%)中等(26%) 高(4%)低(4.1%) 坏死缺乏(89%)>表面区域的10% (52%) <表面区域的10%<表面区域的10% (11%)(22%) 产生的黏蛋白占表面<20%(34%)<20%(78%) 区域的百分率) 50%(23%) 20%, >50%(43%) 20%一50%(15%) >50%(7%) 在黏液癌中的细胞乳头状(93%)非乳头状(8O%) 结构球状细胞(79%)非球状细胞(80% SAC:锯齿状腺癌;NSAC:非锯齿状腺癌;TSA:传统锯齿状腺瘤; SSA:广基锯齿状腺瘤 ? 756?临床与实验病理学杂志JClinExpPathol2011Jul;27(7) 分析85例SAC的临床病理学特点,认为SAC发生坏死的频 率和程度都要低于NSAC,SAC的坏死区域一般小于肿瘤面 积的10%,而NSAC的坏死区域要超过75%,并且有中央区 域的坏死;同样,核质比例SAC也较NSAC低一些. SAC附近可以伴随着出现其他锯齿状病变,如TSA,HP 等等.Kim等"副对来自104位患者的112例息肉样病变进 行观察分析,有l2例从TSA发展到了SAC,这12例中有9 例可见TSA与SAC共存的.而根据Tuppurainen等的报 道,有17%SAC与SSA相邻,这些SSA的异性增生程度都比 过,相对于NSAC伴传统腺瘤来说,SAC伴TSA的 较低.不 病例比较少见. 4分子机制及相关免疫组化特点 SAC是由具有恶变潜能的TSA,SSA等锯齿状病变沿锯 齿状通路发展而来,是锯齿状通路的终点.WHO肿瘤病理 学与遗传学消化系统分册用它来解释锯齿状病变的恶变过 程,并指出SAC可以具有高微卫星不稳定性(microsatellite instable-high,MSI—H)或低微卫星不稳定性(mierosatellitein— stable—low,MSI—L),BRAF突变,CpG岛甲基化等特点.作为 对锯齿状通路的补充,Makinen等"提出了两条平行的,几 乎不交叉的锯齿状通路:传统锯齿状通路和广基锯齿状通 路.传统锯齿状通路所发生的SAC,好发于左半结肠,具有 MSI.L或微卫星稳定(microsatellitestable,MSS)特性,其癌 前损伤大多为富于杯状细胞型HP(gobletcellricHP,GCHP) 或TSA.广基锯齿状通路所发生的SAC好发于右半结肠根, 表现为MSI—H和CpG岛甲基化,其癌前病变多为SSA或微 小泡型HP(mierovesieulaHP,MVHP)".关于SAC发生的 分子机制,目前较为认可的是以下几种:(1)传统锯齿状通 路传统锯齿状通路大多有KRAS突变引发.KRAS基因一 般用来编码鸟苷三磷酸蛋白p21,这种蛋白用于细胞增殖 的调节,KRAS突变会引起细胞增殖的失控,诱导结肠黏膜 的腺上皮过度增生进而产生癌变.KRAS突变在TSA通路 中较常见,在该型通路中,KRAS突变导致早期的锯齿状损 害TSA以及GCHP_l.KRAS突变同样会引起低水平CpG 岛甲基化现象(CpGislandmethylatorphenotype,CIMP),CI— MP发生在锯齿状病变的早期,与转录抑制有关,其含义是指 基因启动子区域非随机的甲基化,从而影响肿瘤相关基因活 性的现象.CIMP使一些相关基因启动子出现甲基化从而使 相关基因失活,其中之一便是与MSI—L相关的DNA修复基 .在传统锯齿状通路中,低水平的CIMP引起 因MGMT? MGMT甲基化,使TSA病变进一步加剧,异型程度进一步增 加,并具有MSI—L特点,最终发展成为SAC.免疫组化染色 显示30%MSI—L特点的SAC表现出MGMT的表达缺失,但 MGMT并不是传统锯齿状病变通路特异性的标记物,它的缺 失表达并不是具有特异性的,MSI—H甚至少数NSAC均可出 现MGMT表达缺失".在传统锯齿状通路和广基锯齿状腺 通路中,均可见MGMT甲基化.此外,部分传统锯齿状通路 所致的SAC也具有MSS特性.(2)广基锯齿状通路广基锯 齿状通路所引起的SAC,主要是由BRAF突变所引起的. BRAF突变同样发生在锯齿状病变早期,BRAF突变 (V600E)参与MAPK—ERK通路,并能不断激活该通路,调 节细胞生长,使细胞的分裂能力增强.另一方面,BRAF 突变使细胞预凋亡信号退化,抑制促凋亡因子BIM,从而导 致细胞增殖分化异常.因此,BRAF突变导致了早期锯齿 状损害MVHP或SSA.而早期这种损害促进了基因启动子 区域CpG岛甲基化.高水平CIMP可能导致病理性的基 因沉默如常在散发性MSICRC中沉默的MLH1.MLH1是 错配修复(mismatchrepair,MMR)基因的一种.在广基锯齿 状通路的SAC中,MLH1甲基化可能是一个晚期事件,促使 SSA异型程度进一步增加,最终发展成为SAC【16].同时, MLH1与SAC的MSI—H特性密切相关,在散发型MSI—H的 腺癌中,经常会出现与MLH1甲基化有关.Sheridan等研 究显示,对具有MSI—H特性的SSA以及由此发展而来的 SAC进行免疫组化染色,发现锯齿转病变区域的MLH1表达 明显缺失.不过广基锯齿状通路中不仅仅只表达MLH1的 甲基化,一部分来源于SSA或者MVHP的SAC具有MSI-I 或者MSS特性,它们表现为MGMT甲基化.但是MLH1甲 基化只会出现在广基锯齿状通路中而不会出现在传统锯齿 状通路中.大部分SAC表现为BRAF突变,其中60%表 现为MSI—H.而KRAS突变的SAC表现为MSI.L或Mss, MSI—H少见.还有少数SAC既不存在BRAF突变也不存在 KRAS突变,同样也能表现MSIl17j.对于CIMP,高水平的 CIMP是伴BRAF突变的锯齿状病变的重要特征,而低水平 的CIMP则出现在KRAS突变的锯齿症状病变中J.(3) EPHB2属于酪氨酸激酶受体家族,在锯齿状病变中参与 MAPK—ERK通路调节细胞的增值和移动.Laihol等用 免疫组化法对SAC和NSAC研究发现,EBPHB2在不同分化 程度NSAC中的表达存在差异,而在不同分化程度SAC中表 达没有差异.对SAC和NSAC采用EPHB2,PTCH,CCNT2 和HIF一1Ot等抗体进行免疫组化染色发现,EPHB2表达明显 缺失,PTCH表达缺失,CCNT2正常表达,HIF一1过表达. 71.1%的SAC中至少会出现3—4种上述免疫表达,仅 16.5%的NSAC出现此种情况,与SAC具有明显差别.除了 上述机制,MUC6上调在SAC的发展过程中也起着重要作 用,不过其仅在SSA中表达,TSA中几乎不表达J,因此免 疫组化显示MUC6阳性大多仅见于SSA来源的SAC.B- catenin则参与了在SAC形成过程中的Wnt/13一catenin信号 转导途径.而作为一种新的抑癌基因RUNX3,在锯齿状 状病变过程中的失活则是SAC病变过程中的早期事件J. 5预后 SAC的预后总体上要差于NSAC.Jos6等?3研究显示, SAC的5年生存率明显低于传统腺癌,而具有MSS特点的 男性SAC患者预后较差,位于左半结肠的SCA比右半结肠 的SAC预后要差.在锯齿转病变过程中,从正常黏膜到HP 再到TSA的过程,需要时间可以很长,也可以很快.而当腺 临床与实验病理学杂志JClinExpPathol2011Jul;27(71?757? 瘤出现MSI和细胞异型增生之后,癌基因和抑癌基因就会增 多,腺瘤将会很快发展成为癌.从SSA发展到SAC,需10 , l5年时间,是传统腺瘤发展到癌变所需时间的2—3 倍.SAC预后较差的原因还包括较容易产生淋巴结的转 移.不过也有文献指出由SSA发展而来的具有MSI—H特性 的SAC淋巴结转移较少见.在治疗方面,对于MSI—H的 SAC患者,5-FU等化疗并不能增加患者生存率,而化疗 对其他类型SAC(MSI—L和MSS)能起到多大作用还需进一 步研究. 参考文献: [2] [3] [4] [5] [6J [7] [8] [9] [1o3 [12] fl3] HantihonSR,BosmanFT,Bo?ettaP,eta1.Carcinomaofthe colonandrectum.ClassificationofTumoursoftheDigestiveSys— tem.PathologyandGeneticsTumoursandDigestiveSystem[M]. 4thed.Switzerland:WHOPress,2010:134—46. JassJR,SmithM.Sialicacidandepithelialdifferentiationin eoloreetalpolypsandcancer—amorphologica1.mucinandlectin histoehemicalstudy[J].Pathology,1992,24(4):23342. MakinenMJ,GeorgeMC,JemvallP,eta1.Colorectalcareino- prevalenee,histologicalfea— maassociatedwithserratedadenoma--tures,andprognosis[J].Pathol,2001,193(3):286—94. HawkinsNJ,BarioIC,WardRL.Theserratedneoplasiapath— way[J].Pathology,2002,34(6):548—55. HuangCS,O'BrienMJ,YangS,FarrayeFA.Hyperplastic polyps,serratedadenomas,andtheserratedpolypneoplasiapath— way[J].AmJGastroenterol,2004,99(11):2242—55. TuppurainenK,MakinenJM,JunttilaO,eta1.Morphologyand miemsatelliteinstabilityinsporadicserratedandnon—serrated colorectalcancer[J].Pathol,2005,207(3):285—94. KanzakiH,HirasakiS,SuzukiS.etalEarlystageofcolonicade— associatedwithtraditionalserratedadenoma[J].In— ternMed,2007,46(23):1911—4. SongSY,KimYH,YuMK,eta1.Comparisonofmalignantpo- tentialbetweenserratedadenomasandtraditionaladenomas『J1.J GastroenterolHepatol,2007,22(11):1786—90. WallaceK,GrauMV,AhnenD,eta1.Theassociationoflifes— tyleanddietaryfactorswiththeriskforserratedpolypsofthecolor- ectum[J].CancerEpidemiolBiomarkersPrey,2009,18(8):2310 — 7. PufuleteM,EmeryPW,SandersTA.DNAmethylationand colorectalcancer[J].ProcNutrSoc,2003,62(2):437—45. MakinenMJ.Colorectalserratedadenocarcinoma[J].Histopa- thology,2007,50(1):131—50. YaoT,OhjiY,KogaY,eta1.Incidenceandclinic叩athological featuresofcoloreetalcarcinomaarisingfromserratedpolyps(serra— tedcarcinomas)[J].StomachIntes,2007,42:299—306. Jos6GS,MignelPG,PabloCZ,eta1.Clinicopathologicstudy 0f85colorectalserratedadenocarcinomas:furtherinsightsintothe fullrecognitionofanewsubsetofcolorectalcarcinoma[J].Hum Pathol,2010,41(10):1359—68. 【l4]KimKM,LeeEJ,KimYH,eta1.KRASMutationsinTradi fionalSerratedAdenomasFromKoreaHeraldanAggressivePheno- type[J].AmJSurgPathol,2010,34(5):667—75. [15]NoffsingerAE-,HartJ.Serratedadenoma:adistinctformofnon —polypoideoloreetalneoclassical[J].GastmintestEndoseClinN Am,2010,20(3):543—63. [16]SnoverDC.Updateontheserratedpathwaytoeolorectalearcino- nm[J].HumPathol,2011,42(1):1—10. [17]O'BrienMJ,YangS,HuangCS,eta1.TheSerratedPolyp PathwayToColorectalCarcinoma[J].DiagnHistopathol,2008,l (4):78—93. [18]LeggettB,WhitehallV.RoleoftheSerratedPathwayinColorectal CancerPathogenesis[J].Gastroenterology,2010,138(6):2088 — 1oo. [19]BalmannoK,CookSJ.TumorcellsurvivalsignalingbytheERK 1/2pathways[J].CellDeathDiffer,2009,16(3):368—77. [20]WickendenJA,JinH,JohnsonM,eta1.Colorectalcancercells withtheBRAF(V600E)mutationareaddictedtotheERK1/2 pathwayforgrowthfactor2independentsurvivalandrepressionof BIM[J].Oncogene,2008,27(57):7150,61. [21]SheridanTB,FentonH,LewinMR,eta1.Sessileserratedade. nomaswithlow—andhigh—gradedysplasiaandearlycarcinomas [J].AmJClinPathol.2006,126(4):564—71. [22]崔云,方静云.大肠癌发生学的新观点——"锯齿状突进" [J].中华医学杂志,2009,89:283—5. [23]LaihoP,KokkoA,VanharantaS.eta1.Serratedcarcinomasform asubclassofeolorectalcancerwithdistinctmolecularbasisfJ1. Oncogene,2006,26(2):312—20. [24]OwensSR,ChioseaSI.KuanSF.Selectiveexpressionofgastie mucinMUC6incolonicsessileserratedadenomabutnotinhyperp lastiepolypaidsinmorphologicaldiagnosisofserratedpolyps[J]. ModPathol,2008,21(6):660—9. [25]FukuyamaR,NiculaitaR,NqKP,eta1.Mutatedincolorectal cancer,aputativetumorsuppressorforserratedcoloreetalcancer, selectivelyrepressesbeta—catenindependenttranscription[J】. Oncogene,2008,27(46):6044—55. [26]SubramaniamMM,ChanJY,SoonqR,eta1.RUNX3inactiva- tionincolorectalpolypsarisingthroughdifferentpathwaysofco- loniccarcinogenesis[J].AmJGastroenterol,2009,104(2):426 — 36. 【27]LashRH,GentaRM,SchulerCM.Sessileserratedadenomas: prevalenceofdysplasiaandcarcinomain2139patients[J].Clin Pathol,2010,63(8):681—6. [28]LuFI,NiekerkDW,OwenD,eta1.Longitudinaloutcomestudy ofsessileserratedadenomasofthecolorectum:anriskforsubse. quentright—sidedcoloreetalcarcinoma[J].AmJSurgPathol, 2010,34(7):927—34. [29]LarsenNB,EngelPJ.RasmussenM,RasmussenLJ.Differenti— alexpressionofhMLH1insporadichumancoloreetalcancer tumorsanddistantmetastases[J].APMIS,2009,l17(11):839— 4R