抗真菌药物氟康唑综述

抗真菌药物氟康唑综述 抗真菌药物氟康唑综述 Xxx Xx单位 摘 要: 关键词:氟康唑;药理;毒理;合成工艺 Review of fluconazole Xxx xx单位 Abstract: An introduction about pharmacology,toxicology and synthesis of fluconazole. Keywords: fluconazole; pharmacology; toxicology;synthesis 言 1(前 真菌感染可分为浅真菌感染和深部真菌感染两类，表浅感染是由癣菌侵犯皮肤、毛发、指(趾)甲等体表部位造成的，发病率高，危害性较小。深部真菌感染是由念珠菌和隐球菌侵犯内脏器官及深部组织造成的，发病率低，危害性大。在所有的抗深部真菌感染药物中，只有氧康唑和氟胞嘧啶能透过血脑屏障，治疗中枢真菌感染。 常用抗真菌药按照作用部位分为治疗浅表真菌感染药物有十一烯酸、醋酸、乳酸、水杨酸、灰黄霉素、制霉菌素、克念菌素、克霉唑、咪康唑、益康唑、联苯苄唑(孚琪、霉克、孚宁、孚康、美克、必伏)、酮康唑等。抗深部真菌感染药物有氟胞嘧啶、两性霉素B、球红霉素、甲帕霉素(美帕曲星、克霉灵)、氟康唑(大扶康、麦尼芬、依利康)、伊曲康唑(斯皮仁诺)等。按结构分为有机酸类、多烯类抗生素、氮唑类、烯丙胺类(如特比萘芬)等。[1,2] 90 年代用于临床的伊曲康唑(Itraconazole) 和氟康唑(Fluconazole)，由于其良好的疗效和低毒性引起了广泛的重视，它们在治疗全身性念珠菌以及脑膜炎隐球菌感染上取得较好的疗效。它们对真菌依赖的细胞色素P450 酶具有高度特异性，保护了哺乳动物细胞色素P450 酶，降低了毒副反应。由于伊曲康唑(Itraconazole)和氟康唑(Fluconazole)均含有三唑结构，因此90 年代的研究重点已由咪唑类转向了三唑类化合物，现已合成出了许多新型高效低毒的三唑化合 物，有些已进入临床试验阶段。其中，由美国Pfizer 公司开发的伏立康唑(Voriconazole)是由氟康唑(Fluconazole)经结构改造而合成的氟康唑衍生物，已于2001 年10 月通过了FDA 专家审评，其口服和注射剂已于2002 年3 月获准在欧盟上市，用于致死性深部真菌感染的治疗，它对念珠菌和烟曲霉菌的抗菌活性明显优于氟康唑[3,4]。 氟康唑是美国辉瑞制药研制，1990年经FDA批准上市的新型三唑类抗真菌药，有广谱抗真菌作用，属全身抗真菌产品。商品名“大扶康”。 2(氟康唑介绍 2.1 氟康唑基本信息: 氟康唑(别名:大扶康) 中文化学化学名称:2-(2,4-二氟苯基)-1,3-双(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丙醇 英文名:Fluconazole (Diflucan) 英文化学名 英文化学名: a.-(2,4-Difluorophenyl)-a-(1H-1,2,4,-triazol-1-ylmethyl)-1H-1,2,4-triazole-1-ethanol CAS RN:86386-73-4 分子量(molecular weight):306.27 分子式(molecular formula ):C13H12F2N6O 结构式为: 图1 氟康唑的结构式 氟康唑适用于多种真菌感染如急性或复发性外阴阴道念珠海菌病、腹膜、心内膜、肺及泌尿道感染、手足癣、体股癣、花斑癣、甲癣等浅部真菌病，被誉为抗真菌感染的最后一道防线。已经在全球30多个国家上市，一直稳居抗真菌药市场领先地位，2003年在全球的销售额高达11.76亿美元。 2004年国际市场进入销售前100位的抗感染药物仅 10个，氟康唑是其中唯一的抗真菌药物。[5] 2.2氟康唑药理毒理 氟康唑属吡咯类抗真菌药。抗真菌谱较广。口服及静注该品对人和各种动物真菌感染，如念珠菌感染(包括免疫正常或免疫受损的人和动物的全身性念珠菌病)、新型隐球菌感染(包括颅内感染)、糠秕马拉色菌、小孢子菌属、毛癣菌属、表皮癣菌属、皮炎芽生菌、粗球孢子菌(包括颅内感染)及荚膜组织胞浆菌、斐氏着色菌、卡氏枝孢霉等有效。该品的体外抗菌活性明显低于酮康唑，但该品的体内抗菌活性明显高于体外作用。该品的作用机制:(1)通过降低细胞色素P450的活性，从而抑制真菌细胞膜麦角固醇的生物合成，损伤真菌细胞膜和改变其通透性，使细胞内重要物质漏失。(2)也可抑制真菌的三酰甘油和磷脂的生物合成。 (3)尚可抑制氧化酶和过氧化酶的活性，导致过氧化氢在细胞内过度聚积，引起真菌亚细胞结构变性和细胞坏死。(4)对白色念珠菌则可抑制其从芽孢转变为具侵袭性的菌丝的过程。 氟康唑对真菌依赖的细胞色素P-450酶具有高度选择性。一日服用该品0.5g，连续28天，已证明对男性的血浆睾丸素浓度及育龄期妇女的甾体激素浓度均无影响。[6] 2.3氟康唑药动学 本药口服吸收完全，空腹服用后约可吸收给药量的90%。单次口服或静脉给药100mg后，平均血药浓度峰值为4.5-8mg/L。在体内广泛分布于皮肤、水疱液、腹腔液、痰液等组织体液中。在脑膜炎症时，脑脊液中药物浓度可达血药浓度的54%-85%。血浆蛋白结合率低。少量在肝脏代谢。药物主要经肾排泄，80%以上以原形随尿液排泄。消除半衰期为27-37小时，肾功能减退时明显延长。部分药物可经血液透析或腹膜透析清除。[7] 2.4药物-药物相互作用 1.与氢氯噻嗪合用，可使本品的血药浓度升高40%，可能因氢氯噻嗪使本药经肾清除减少。 2(与甲苯磺丁脲、氯磺丁脲和格列吡嗪等磺酰脲类降糖药合用，可使降糖药的血药浓度升高，从而发生低血糖症，故两者联用时，需监测血糖，并减少降血糖药的剂量。 3(本药大剂量与环孢素合用，可使后者的血药浓度升高，从而致毒性反应发生的危险性增加，故两者联用时应谨慎，须监测后者的血药浓度，并调整其剂量。 4.与他克莫司合用，可使后者的血药浓度升高，从而可能导致肾毒性，故两者联用应谨慎。 5.与茶碱合用，可使后者的血药浓度升高约13%，从而导致毒性反应发生，故两者联用时，需监测茶碱的血药浓度。 6.与苯妥英、咪达唑仑、齐多夫定、利福喷汀合用，可使这些药的血药浓度升高。 7.与炔雌醇或炔诺酮等口服避孕药合用，可使这些药的血药浓度总平均值升高，有资料表明，本药可抑制炔雌醇或炔诺酮的代谢。 8.本药一日400mg(或更大剂量)与特非那定合用，可使后者的血药浓度明显升高。此时应禁止联用，如本药一日低于400mg与特非那定联用，应密切监测特非那定的血药浓度。 9.与阿司咪唑或其他通过细胞色素P450代谢的药合用，可使这些药物的 血药浓度升高，在缺乏明确资料的的情况下，与这些药联用时应谨慎。 10.与华法林及双香豆素类抗凝药合用，可增强后者的抗凝作用，使凝血因子?时间延长，两者联用时需谨慎，应监测凝血因子?时间。 11.与肝毒性药合用，可使肝毒性的发生率增加。 12.与西沙必利合用，可能出现尖端扭转型心动过速等心脏不良反应，故禁止两者联用。 13.与异烟肼和利福平合用，可使本药的血药浓度降低，并可导致治疗失败或感染复发，故与这些药联用应谨慎。 2.5氟康唑合成工艺路线[8-10] 由于氟康唑具有良好的抗菌效果，具有低毒、高效、广谱和良好的药动 学特性。因此，氟康唑的合成也备受关注。1981年辉瑞公司Richardson小组首先发表经由环氧中间体的合成路线，但是步骤繁多，产率只有6%。此后盛春泉等也采用了类似的，粗品产率达到42%，但该方法经甲磺酸成盐，成本很高。冯志祥等简化了制备工艺，降低了生产成本，但是精品的产率较低，纯度也不高。另外代表性的方法是文献及文献报道的采用有机金属化合物( 镁粉或是正丁基锂) 的合成路线，这类方法涉及无水反应，条件苛刻，不适于工业化。有文献提出经由卤化物中间体合成氟康唑，虽然该路线原料便宜易得，但因步骤过于复杂而总产率较低( 仅约10%) 鉴于以上路线的缺陷，对氟康唑的合成工艺进行了研究，设计了如图1 所示的合成路线。 图一 氟康唑合成路线 本研究以间二氟苯( 2) 为起始原料，第一步的傅-克酰基化反应与文献报道的用二氯甲烷作溶剂不同，实验过程中采用无溶剂法反应，后处理简便，经改进后小试收率达98% 以上。第二步1H-1，2，4-三氮唑的烷基化是一个SN2亲核取代反应，影响反应的因素较多， 图二 中间体结构 3(结语与展望 氟康唑作为WHO指定的治疗全身性真菌感染的首选药物，其临床应用所取得的佳绩为众 人瞩目。据调查分析显示氟康唑在未来很长一段时间 药抗生素分册, 2003, 24(3): 115. [2] 抗真菌药物研究进展[J]. 国外医药抗生素分册, 2005, 26(2): 59-60. [3] Co urvalinP, Ca rlierC. Transposablem ultiplea ntibioticre sistancein Streptococcusp neumoniae[J]. GenG enet, 1986, 205: 291. [4] 傅文红, 张雷. 三唑类抗真菌药-氟康唑的研究进展[J]. 广东化工, 2007, 5(34): 46-50. [5] Ram shankar Upadhayaya, Sanjay Jain, Neelima Sinha, et. Synthesis of novel substituted tetrazoles having Antifungal Activity[J]. European Journal of Medicinal Chemistry, 2004, 39(3): 572-579. [6] 叶丽娟, 王辂, 朱辉. 抗真菌药物作用机制及真菌耐药机制的研究进展[M]. 国外医 药? 抗生素分册, 2006, (05): 661-663. [7] 刘国卿. 药理学[M]. 中国医药科技出版社, 2000: 295-296. [8] 王健祥. 氟康唑合成新工艺研究[J]. 中国现代应用药学杂志, 2006, 23(1): 35-37. [9] 王健祥, 符文华, 徐凤英. 氟康唑精制方法改进[J]. 中国医药工业杂志, 1995, 26(12): 533. [10] 吴春丽, 李幸, 施秀芳, 等. 氟康唑的合成工艺研究及优化[J]. 中国药物化学杂志, 2011, 21(4): 304-307. [11] 万昆, 张奕奕, 周成合, 等. 抗真菌药物氟康唑研究进展[J]. 中国抗生素杂志, 2012, 37(1): 13-14.