多器官功能障碍综合征

多器官功能障碍综合征 当机体受到严重感染、创伤、烧伤等严重损伤后，两个或两个以上器官发生序贯性功能衰 竭，这一综合征称为多器官功能衰竭（multiple organ failure，MOF）或多器官功能衰竭综合征（multiple organ failure syndrome，MOFS）。多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)是1992年提出的概念，指遭受急性损害后机体内环境稳态的失 衡，包括早期多器官功能不全到多器官功能衰竭的全过程，是一个范畴更广，对MOF认识更早的概念。其发病机制非常复杂，目前认为，MODS不仅与感染、创伤等直接损伤有关，在某种程 度上，MODS与机体自身对感染、创伤的免疫炎症反应具有更为本质的联系。也就是说，MODS的最大威胁来自失控的炎症反应。对机体的炎症反应的深刻认识有利于早期认识MODS的病理生理紊乱，并使早期积极干预成为可能。炎症反应学说是MODS发病机制的基石。 全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)是指机体失控的自我持续放大和自我破坏的炎症。表现为播散性炎症细胞活化(disseminated activation of inflammatory cell)和炎症介质泛滥(inflammatory mediator spillover)到血浆并在远隔部位引起全身性炎症，并至少具有以下临床表现中的2项：?T＞38?或＜36?；?HR＞90 bpm； 99?RR＞20 bpm或PaCO＜32 mmHg；?WBC＞12×10/L或＜4×10/L或幼稚杆状白细胞＞10％； 2 ?全身高代谢状态。SIRS可由感染因素引起，若进行性加重可导致全身性感染（systemic infection或sepsis）、严重感染（severe sepsis）、感染性休克（septic shock）、甚至MODS。SIRS也可由创伤、烧伤、重症急性胰腺炎等非感染因素引起，进行性加重亦可引起MODS。SIRS是感染或非感染因素导致过度炎症反应的共同特征，MODS是SIRS进行性加重的最终后果。因 此，就本质而言，SIRS是导致MODS的共同途径。 根据MODS器官功能障碍发生的主要原因以及SIRS在器官功能损害中的地位，可将MODS分为原发性MODS和继发性MODS。原发性MODS是指某种明确的损伤直接引起器官功能障碍，即 器官功能障碍由损伤本身引起，在损伤早期出现，如严重创伤后，横纹肌溶解导致急性肾功能 衰竭，大量出血补液导致凝血功能异常，直接肺挫伤导致急性呼吸衰竭，长骨骨折造成脂肪栓 塞综合征等。在原发性MODS的发病和演进过程中，SIRS在器官功能障碍发生中所占比重较低。 继发性MODS并非是损伤的直接后果，而与SIRS引起的自身性破坏关系密切，异常的炎症反应 继发性造成远隔器官的功能障碍。在概念上强调：?原发致病因素是急性而继发受损器官可在 远隔原发伤部位，不能将慢性疾病器官退化失代偿时归属于MODS；?致病因素与发生MODS必 须间隔一定时间（＞24小时），常呈序贯性器官受累。若死亡发生在发病24h以内，属于复苏失败之例，需排除；?机体原有器官功能基本健康，功能损害是可逆性，一旦发病机制被阻断， 器官功能可望恢复；?器官功能障碍是多发的、进行性的、是个动态的过程。MODS病死率可高达60％，四个以上器官受损几乎100％死亡，故是当前重症医学中一个非常复杂棘手的难题。 所以，继发性MODS与原发损伤之间存在一定的间歇期，易合并感染。在继发性MODS中，SIRS是器官功能损害的基础，全身性感染和器官功能损害是SIRS的后继过程。 1．组织损伤 严重创伤、大手术、大面积深部烧伤及病理产科。 2．感染 为主要病因，尤其脓毒血症、腹腔脓肿、急性坏死性胰腺炎、肠道功能紊乱肠 道感染和肺部感染等较为常见。 3．休克 尤其创伤失血性体克和感染性休克。凡导致组织灌注不良，缺血缺氧均可引起 MODS。 4．心脏、呼吸骤停后 造成各脏器缺血、缺氧，而复苏后又可引起“再灌注”损伤，同 样可诱发MODS。 5．诊疗失误 在危重病的处理使用高浓度氧持续吸入使肺泡表面活性物质破坏，肺血管 内皮细胞损伤；在应用血液透析和床旁超滤吸附中造成不均衡综合征，引起血小板减少和出血； 在抗休克过程中使用大剂量去甲肾上腺素等血管收缩药，继尔造成组织灌注不良，缺血缺氧； 手术后输液过多引起心肺负荷过大，微循环中细小凝集块出现，凝血因子消耗，微循环障碍等 均可引起MODS。 6．高龄老年病人器官功能处于临界状态，许多不严重的应激因素即可导致MODS。 复苏不充分或延迟复苏 营养不良 持续存在感染灶尤其双重感染 肠道缺血性损伤 持续存在炎症病灶 外科手术意外事故 基础脏器功能失常 糖尿病 年龄?55岁 糖皮质激素应用量大，时间长 嗜酒 恶性肿瘤 大量反复输血 使用抑制胃酸药物 创伤严重评分?25 高血糖、高血钠、高渗血症、高乳酸血症 MODS的发生主要取决于致病原因，但诱发MODS诱发因素甚为重要，常见诱发高危因素见 表14－1。 正常情况下，感染和组织损伤时，局部炎症反应对细菌清除和损伤组织修复都是必要的， 具有保护性作用。当炎症反应异常放大或失控时，炎症反应对机体的作用从保护性转变为损害 性，导致自身组织细胞死亡和器官衰竭。无论是感染性疾病（如严重感染、重症肺炎、重症急 性胰腺炎后期），还是非感染性疾病（如创伤、烧伤、休克、重症急性胰腺炎早期）均可导致 MODS。可见任何能够导致机体免疫炎症反应紊乱的疾病均可以引起MODS。从本质上来看，MODS是机体炎症反应失控的结果。 感染、创伤是机体炎症反应的促发因素，而机体炎症反应的失控，最终导致机体自身性破 坏，是MODS的根本原因。炎症细胞激活和炎症介质的异常释放、组织缺氧和自由基、肠道屏 障功能破坏和细菌和（或）毒素移位均是机体炎症反应失控的表现，构成了MODS的炎症反应失控的3个互相重叠的发病机制学说——炎症反应学说、自由基学说和肠道动力学说（图14—1）。 炎症细胞激活 持续的异常 炎症反应 组织缺血和内肠道屏障功能衰竭 皮细胞损伤 毒素和细菌易位 （1）炎症反应学说 炎症反应学说是MODS发病机制的基石。研究表明，感染或创伤引 起的毒素释放和组织损伤并不是导致器官功能衰竭的直接原因，细菌和（或）毒素和组织损伤 所诱导的全身性炎症反应是导致器官功能衰竭的根本原因。但是机体受细菌毒素、损伤刺激后， 不进释放炎症介质引起SIRS，同时释放大量内源性抗炎介质。后者可能是导致机体免疫功能损 害的主要原因。1996年Bone针对感染和创伤时导致的机体免疫功能降低的内源性抗炎反应， 提出了代偿性抗炎反应综合征（compensatory anti-inflammatory response syndrome，CARS）的概念。CARS作为SIRS的对立面，两者常常是不平衡的。如保持平衡，则内环境得以维持， 不会引起器官功能损伤。一旦发生SIRS和CARS失衡，将引起内环境失去稳定性，导致组织器 官损伤，发生MODS。因此就其本质而言，MODS是SIRS和CARS免疫失衡的严重后果。SIRS和CARS失衡导致MODS的发展过程可分为3个阶段—— ?局限性炎症反应阶段：局部损伤或感染 导致炎症介质在组织局部释放，诱导炎症细胞向局部聚集，促进病原微生物清除和组织修复， 对机体发挥保护性作用；?有限全身炎症反应阶段：少量炎症介质进入循环诱导SIRS，诱导巨噬细胞和血小板向局部聚集，同时，由于内源性抗炎介质释放增加导致CARS，使SIRS与CARS处于平衡状态，炎症反应仍属生理性，目的在于增强局部防御作用；?SIRS和CARS失衡阶段：表现为两个极端，一个大量炎症介质释放入循环，刺激炎症介质瀑布样释放，而内源性抗炎介 质又不足以抵消其作用，导致SIRS；另一个极端是内源性抗炎介质释放过多而导致CARS。SIRS和CARS失衡的后果是炎症反应失控，使其有保护性作用转变为自身破坏性作用，不但损伤局 部组织，同时打击远隔器官，导致MODS。 （2）缺血再灌注和自由基学说 缺血再灌注和自由基学说也是导致MODS的重要机制之一。MODS的自由基学说主要包括3方面：?氧输送不足导致组织细胞直接的缺血缺氧性损害； ?缺血再灌注促发自由基大量释放；?白细胞与内皮细胞的互相作用，导致组织和器官损伤， 最终发生MODS。从根本上来看，自由基学说也是炎症反应学说的重要组成部分。 （3）肠道动力学说 肠道是机体最大的细菌和毒素库，肠道有可能是MODS患者菌血症的来源。另外，MODS患者菌血症的细菌往往与肠道菌群一致。在感染、创伤或休克时，即使没 有细菌的移位，肠道毒素的移位也将激活肠道及相关的免疫炎症细胞，导致大量炎症介质的释 放，参与MODS的发病。因此，肠道是炎症细胞激活、炎症介质释放的重要场地之一，也是炎 症反应的策源地之一。从这一点来看，肠道动力学说实际上是炎症反应学说的一部分。 MODS往往是多元性和序贯性损伤的结果，而不是单一打击的结果。1985年Dietch提出MODS的二次打击学说，将创伤、感染、烧伤、休克等早期直接损伤作为第一次打击，第一次打击所 造成的组织器官损伤是轻微的，虽不足以引起明显的临床症状，但最为重要的是，早期损伤激 活了机体免疫系统，尽管炎症反应的程度轻微，但炎症细胞已经动员起来，处于预激活状态。 此后如病情稳定，则炎症反应逐渐缓解，损伤组织得以修复。如病情进展恶化或继发感染、休 克等情况，则构成第二次或第三次打击。第二次打击使以处于预激活状态的机体免疫性系统爆 发性激活，大量炎症细胞活化、炎症介质释放，结果炎症反应失控，导致组织器官的致命性损 害。第二次打击强度本身可能不如第一次打击，但导致炎症反应的爆发性激活，往往是致命的 （图14—2）。当第一次打击强度足够大时，可直接强烈激活机体炎症反应，导致MODS，属于原发性MODS。但大多数MODS是多元性和序贯性损伤的结果，并不是单一打击的结果，这类MODS属于继发性MODS。 第一次打击 休克、创伤、感染、烧伤 严重的SIRS SIRS 第二次打击 休克、感染、缺氧、 手术、创伤等 MODS 康复 SIRS 康复 继发性MODS 危重患者的病情往往是复杂的，机体遭受打击次数可能是两次，也可能是多次。多次反复 打击将使机体炎症反应放大和失控更易发生，使患者更易发生MODS。另外，不仅机体免疫系统参与多次打击导致MODS的病理生理过程，凝血、纤溶、补体、激肽等多个系统均参与或累及。 尽管MODS的临床表现很复杂，但在很大程度上取决于器官受累的范围及损伤是由一次打 击还是多次打击所致。MODS临床表现的个体差异很大，一般情况下，MODS病程大约为14～21天，并经历4个阶段。每个阶段都有其典型的临床特征（表14—2），且发展速度极快，患者可 能死于MODS的任何一个阶段。 第1阶段 第2阶段 第3阶段 第4阶段 一般情况 正常或轻度烦躁 急性病容，烦躁 一般情况差 频死感 循环系统 容量需要增加 高动力状态，容量 休克，心输出 血管活性药物维持血 依赖 量下降，水肿 压，水肿，SvO下降 2 呼吸系统 轻度呼吸性碱中 呼吸急促，呼吸性 严重低氧血 高碳酸血症，气压伤 毒 碱中毒，低氧血症 症，ARDS 肾 脏 少尿，利尿剂反 肌酐清除率下降， 氮质血症，有 少尿，血透时循环不稳 应差 轻度氮质血症 血液透析指征 定 胃 肠 道 胃肠胀气 不能耐受食物 肠梗阻， 腹泻，缺血性肠炎 应激性溃疡 肝 脏 正常或轻度胆汁 高胆红素血症，PT 临床黄疸 转氨酶升高，严重黄疸 淤积 延长 代 谢 高血糖，胰岛素 高分解代谢 代谢性酸中毒， 骨骼肌萎缩，乳酸酸中 需要量增加 高血糖 毒 中枢神经意识模糊 嗜睡 昏迷 昏迷 系 统 血液系统 正常或轻度异常 血小板降低，白细 凝血功能异常 不能纠正的凝血障碍 胞增多或减少 关于MODS的诊断，国内外尚无统一，强调认识早期的器官功能不全，及时进行相关 的脏器支持治疗，避免发展到器官衰竭的晚期阶段。但是器官功能不全的概念较模糊，具体数 据上明确区分器官“正常”与“功能不全”十分困难，它们之间并非界限分明，而且有相当范 围重叠与断档。与其力图精确功能不全的指标，不如更重视器官功能的发展趋势，只要病人器 官功能不断恶化并超过目前公认的正常值范围，即可认定“器官功能障碍”。同时MODS是特指全身失控的炎症反应过程中出现或加重器官功能不全才可诊断MODS。因此认为完整的MODS诊断标准是：器官功能障碍+全身炎症反应。脏器衰竭数目与病死率直接相关，一个脏器衰竭死 亡率约为30%，两个脏器约为60%，三个脏器衰竭约为85%，四个脏器衰竭死亡率几乎100%。（表 14—3） 功能不全的程度 功能不全的指标 轻度 中度 重度 呼 Pao2,FiO2,PFR,PEEP机械通气天PFR?250 150?PFR?250 PFR ?150 吸 数；气道峰压；是否使用高频通气 道 或额外体膜氧合 肾 肌酐水平,肌酐清除率,BUN，是否Cr?150 μ150?Cr?300 Cr?300 脏 需要透析以纠正血钾和CO紊乱 mol/L μmol/L μmol/L 2 胆红素,白蛋白,胆固醇,ALT,AST,BIL?30 μ30?BIL?80 μBIL?80 μmol/L；血氨肝 γ-谷氨酰转肽酶,碱性磷酸酶,氨 mol/L mol/L,转氨酶升高或升高 脏 ALP达正常值两倍以上 胃 应激性粘膜溃疡和出血,粘膜酸中鼻胃引流?300 鼻胃引流300～1000 鼻胃引流?1000ml/24h,肠 毒,pH调节障碍,鼻胃引流量,肠梗ml/24h,胃肠进ml/24h,可见血性引流 上消化道出血输血治疗, 道 阻,腹泻,不耐受胃肠进食导致腹泻 acalculous胆囊炎,胰腺 食,acalculous胆囊炎,胰腺炎 炎 室上性心动过速,PAWP和MBP均升持续性室上性PAWP为16～30 mmHg;需要血管活性药物(多巴心 高，心室搏出功指数下降,需要正心动过速HR? 维持满意的CO和PAWP胺,肾上腺素,去甲肾上 性肌力药或血管活性药维持足够140/minMBP不所需多巴胺或多巴酚腺素,去氧肾上腺素)维脏 的MBP 低 丁胺?10 μg 持MBP?80mmHg /(kg?min) 中枢神Glasgow昏迷评分,反应其昏迷程GCS GCS GCS 经系统 度 13～14 10～12 ?9 血小板减少,PT和PTT延长，纤维BPC? 60000/BPC 20000～60000/μBPC? 20000/μLDIC 血 液 降解产物增加 μL L,无抗凝治疗时轻度系 统 PT或PTT延长 代谢和需要胰岛素治疗,T4和反T3水平 胰岛素需要量胰岛素需要量2～4u/h 胰岛素需要量?5 u/h 内分泌?1u/h 系 统 DTH反应性受损,离体淋巴细胞增迟发型超敏反皮肤无反应性 皮肤无反应性,反复发作免 疫 生下降，ICU病原体感染 应 ICU病原体感染 系 统 创 口 伤口感染,肉芽组织形成障碍,伤伤口感染 肉芽组织形成障碍 褥疮,溃疡伤口裂开 愈 合 口裂开 尽管MODS的病因复杂、涉及的器官和系统多、治疗中往往面临许多矛盾，但MODS的治疗应遵循以下原则。 （1）积极控制原发病 控制原发疾病是MODS的治疗的关键，应重视原发疾病的处理。 对于存在严重感染的患者，必须积极引流感染灶和应用有效抗生素。若为创伤患者，则应积极 清创，并预防感染的发生。当重症患者出现腹胀、不能进食或无石性胆囊炎时，应采用积极的 措施，如导泻、灌肠等，以保持肠道通畅，恢复肠道屏障功能，避免肠源性感染。对于休克患 者，则应尽快复苏，尽可能缩短休克时间，避免引起进一步器官功能损害。 （2）改善氧代谢，纠正组织缺O 主要手段包括增加全身氧输送（DO , oxygen delivery）、22降低全身氧需、改善组织细胞利用氧的能力等。提高DO是目前改善组织缺氧最可行的手段。2 DO是单位时间内心脏泵出的血液所携带的氧量，由心脏泵功能、动脉氧分压/血氧饱和度和血2 红蛋白浓度决定，因此提高DO也就是通过心脏、血液和肺交换功能三个方面来实现。降低氧2 需在MODS治疗中常被忽视。镇静、降低体温、机械通气等均是降低氧需的重要手段。 MODS和休克可导致全身血流分布异常，肠道和肾脏等内脏器官常常处于缺血状态，持续的 缺血缺氧，将导致急性肾衰竭和肠功能衰竭，加重MODS。因此，改善内脏灌注是MODS治疗的重要方向。心源性休克时，小剂量多巴胺（5～10µg/kg?min）＋多巴酚丁胺（5～10µg/kg?min）可增加肾脏及肠系膜血流，可增加心肌收缩力，增加心排出量和氧输送。感染性休克时，去甲 肾上腺素（2～20µg/min）+多巴酚丁胺（5µg/kg?min）联合应用是最为理想的管活性药物，可 改善异常的血管扩张，增加外周血管阻力；增加肾脏、肠系膜及冠脉血流。 （3）代谢支持和调理 MODS使患者处于高度应激状态，导致机体出现以高分解代谢为特 征的代谢紊乱。器官及组织细胞功能的维护和组织修复有赖于细胞得到适当的营养底物，机体 高分解代谢和外源性营养利用障碍，可导致或进一步加重器官功能障碍。因此，在MODS的早期，代谢支持（metabolic support）和调理（metabolic intervention）的目标应当是试图减轻营养底物的不足，防止细胞代谢紊乱，支持器官、组织的结构功能，参与调控免疫功能， 减少器官功能障碍的产生；而在MODS的后期，代谢支持和调理的目标是进一步加速组织修复， 促进患者康复。 （4）免疫调节治疗 基于炎症反应失控是导致MODS的根本原因这一认识，抑制SIRS有可能阻断炎症反应发展，最终降低MODS病死率。免疫调控治疗实际上是MODS病因治疗的重要方面。目前临床上研究较多的连续血液净化(continuous blood purification，CBP)可能是一种较为理想的途径。糖皮质激素和非激素抗炎药，如布洛芬，消炎痛等有利于减少过度应激反 应。炎症介质拮抗剂，如TNF与抗体，前列腺素抗内毒素血清，理论和实验研究效果较好，临 床研究尚未获得一致结论。 （5）控制血糖 Van den Berghe等证明采用胰岛素加强治疗能显著改善脓毒症和MODS患者的预后。虽然胰岛素加强治疗降低脓毒症和MODS的死亡率的机制尚不十分清楚，但在感 染及脓毒症治疗过程中，将血糖水平控制在80～110mg/dl（4.4～6.1mmol/L）对于改善脓毒症和MODS患者的预后有重要的意义。 总之，全面深刻地认识和研究MODS的发病机制，采用积极合理的干预手段，必将提高MODS的治疗成功率。