氯氮平50年

氯氮平50年 ? 376? 氯氮平50年 宋立升陈美娟江开达 上个世纪后半叶,有两种抗精神病药物的发现对精神病 治疗学的发展起着里程碑作用.一种药物是2O世纪5O年 代初在法国发现的”氯丙嗪”;另一种就是1958年由瑞士科 学家发明的”氯氮平”.与氯丙嗪的经历不同,氯氮平自发 明直至被批准上市,对粒细胞缺乏致死的恐慌,对抗精神病 药物治疗机制存在争议,对医药公司垄断谋利的谴责等,其 发展历史比其他的抗精神病药物都要曲折漫长.氯氮平曾 不只一次的被停止使用,但是又不止一次的重新回到人们的 面前,原因是氯氮平确实对难治性精神分裂症有肯定的疗效. 1氯氮平的研发历史 1958年,瑞士药厂WanderAG基于抗抑郁药丙咪嗪的 化学结构研发了一组新型三环类化合物,当初的描述是”具 有精神抑制作用的三环类抗抑郁剂”.氯氮平作为其中之一 的化合物,在1959年被正式命名,1960年8月在瑞士被成功 申请专利.最初的研究颇具戏剧性,实验室和动物实验均发 现,尽管氯氮平与氯丙嗪的作用很相似,但是二者在两个方 面存在不同,首先氯氮平不会引起肌肉僵住,其次,氯氮平在 动物模型中提示能提高疼痛的阈值,研究人员对此充满好 奇,开始将氯氮平引入人体实验.事实上,动物实验发现的 提高疼痛阈值的结果,只是因为氯氮平引起的流涎过多造成 动物口腔电极短路的意外结果,假如当初研究人员知道这一 真相的话,氯氮平的研究可能也就此终结了. 与氯丙嗪的迅速推广相比,氯氮平最初受到更多的是质 疑.在20世纪6O年代早期,锥体外系反应一度被广泛认 为是抗精神病的作用机理.锥体外系不良反应越重,抗精神 病作用就越强.Hippius在他的研究中这样描述:”我们 惊讶的发现氯氮平和其他的抗精神病药物如此的不同,他不 产生锥体外系反应却有如此强的抗精神病作用.在那个时 代,关于抗精神病药物作用机制的教条就是产生锥体外系反 应J.”正因为受这种观点的影响,整个60年代氯氮平都没 有被广泛的接受.但山度士公司(Sandoz)并未放弃,继续积 极推动氯氮平在欧洲的相关临床试验.到1969年末,欧洲 约有2200个精神分裂症患者使用过氯氮平治疗.最终氯氮 平1972年以商品命”Leponex”在瑞士和澳大利亚上市,随后 1974年在西德,1975年在芬兰先后上市.直到70年代早 期,山度士公司开始逐步在美国进行相关的临床试验. ShanghaiArchivesofPsychiatry,2010,Vo1.22,No.6 ? 综述? 2芬兰事件的影响 氯氮平大量使用的增长势头在1975年突然终止.在 1975年9月27日的((TheLancet))杂志上J,芬兰的科学家 们报道”氯氮平在芬兰上市4个月后,18例患者服用氯氮平 后出现了一种或多种的严重的血液系统疾病,其中9例死 亡.16例患者中(8例男性)出现了粒细胞缺乏.粒细胞缺 乏的原因是由于骨髓造血粒细胞功能被抑制而产生的”.芬 兰政府随后宣布停用氯氮平,其他的欧洲国家也于1975年7 月28日前先后宣布停用. 芬兰的死亡病例报告让整个精神医学界感到震惊.在 1974年,也就是在此病例报告前的一年之内,并无氯氮平使 用致粒细胞缺乏的相关文献报告.随着这件事的发生,人们 开始重新调查先前的研究报告.事实上在当时世界范围内, 关于抗精神病药所引起粒细胞缺乏的发生率尚不明确.美 国的学者Shopsin等报道了世界范围内粒细胞缺乏的发 生率,氯氮平组0.3%,氯丙嗪组0.1%一l%,两者类似.其 他的研究也有类似的报告.回顾1976年前的所有病例, Anderman和Griffi报告了抗精神病药物所致的粒细胞缺乏的 发生率为0.004%o一6.8%o,而氯氮平组约0.1‰,7.09‰. 根据上述的数据,除了芬兰的相关报告,全球范围内关于氯丙 嗪和氯氮平的治疗所致粒细胞缺乏的发生率并无显着差异. 1977年由山度士公司组织研究者等对芬兰病例进行了 深人分析,发现粒细胞减少在所有服用氯氮平患者的早期3 个月内均存在,表现可能并不严重.所有死亡病例的死亡原 因都与粒细胞减少后的继发感染有关.研究者还调查了16 例患者中的15例的六代亲属,没有发现粒细胞减少与有关 基因的相关性,也没有发现环境,药物的杂质,药物剂型等因 素与粒细胞减少有关.芬兰事件的意义在于唤起人们对氯 氮平药物治疗安全性的重视.Amsler等建议氯氮平患者 在最初的l8周内每周检测血象尤其是白细胞变化. Anderman与Griffith_6重申了Amsler的建议,报告了世界范 围内从1975年8月至1976年8月的14例粒细胞缺乏的患 者病例,其中4例最终死亡.每个死亡病例都是由于粒细胞 减少没有被及时发现. 3重获推广的艰难历程 虽然在美国食品与药品监督管理局(FDA)对于粒细胞 作者单位:上海交通大学医学院附属精神卫生中心200030.通信作者:陈美娟,电子信箱cmjlulu@yahoo.con1.en 上海精神医学2010年第22卷第6期 缺乏的报告表现出了高度的关注,但没有一味的恐慌和叫停 相关的发展计划.然而,1976年山度士公司在瑞士的总部中 止了世界范围的氯氮平后续研发计划.因为当时认为氯氮 平有致死的危险性,所有的临床R&D(新药研发和发展项 目)研究都被终止.FDA并不限制医师对一些新发的患者通 过山度士公司获得氯氮平进行治疗.换句话说,氯氮平是与 众不同的,或许能给一些难治性的患者提供相应的帮助. 1976年到1982年,患者的需求逐渐改变了氯氮平运用 的现状.氯氮平的支持者取得意料之外的进展.Leber分 析了氯氮平和猝死的相关性,认为抗精神病药物与猝死关系 和原因至今仍不明确.Leber的观点虽然不代表FDA官方, 但是他的观点令人很容易对芬兰的产生新的思考. 1982年,山度士公司重新启动氯氮平的研究. 氯氮平的特殊性在于风险和疗效是共存的.首要的危 险因素粒细胞缺乏比其他的抗精神病药物更为严重,但是可 以通过早期的血象监测加以解决.它的优势在于没有锥体 外系不良反应并对其他药物治疗无效的精神分裂症患者有 效.基于上述的情况,FDA列出了氯氮平进行新药上市申请 需要解决的问题:?证明氯氮平能够治疗难治性的患者,? 证明氯氮平比其他传统的抗精神病药物更有优势.氯氮平 研究项目最终于1984年在美国的l6个中心同时展开,这是 十年以来最具意义的抗精神病药物的临床治疗研究.由 Honigfeld负责整个研究的,组织,执行和监控,其核心的 研究中心在Kane所在的Hillside医学研究中心.在每个中 心都将严格按照入组选择20个志愿者入组.该项研究 为期6周的氯氮平和氯丙嗪的双盲对照研究,需要每周评估 精神症状,社会功能,行为状态和锥体外系反应,随时监测躯 体方面的异常变化,如癫痫发作和粒细胞缺乏.研究结果表 明,氯氮平组在第1周末就表现出显着的疗效优势,氯丙嗪 组在2,3周后开始出现疗效;而氯氮平组则从3周到6周末 始终保持疗效上升的趋势.氯氮平不仅在阳性症状方面优 势明显,在阴性症状的改善方面也取得了前所未见的疗效. 事实上,氯氮平对整个精神分裂症症状群的改善作用是其他 抗精神病药物不能企及的.氯氮平表现出了不仅仅是卓越 的抗精神病疗效,而且表现了广泛的症状谱.Kane等所 进行的这项具有里程碑意义的研究结果于1988年发表.虽 然FDA的审批需要至少两项权威的研究结果支持.由于该 项研究结果是如此的不容置疑,以至于FDA也认同Claghorn 等的研究结果. 4氯氮平监管系统的建立 毫无疑问,在精神病治疗学领域氯氮平取得了里程碑的 成功.1989年FDA正式批准氯氮平治疗难治性精神分裂 症,但是几乎同时又陷入了另一场也许是更大的麻烦之中. FDA一直从保障公众健康的角度,对氯氮平可能导致粒 细胞缺乏保持了持久的关注.欧洲国家的医疗模式是以国 家为主体,在政府主导的健康系统下每个独立的医师都有权 ? 377? 利对氯氮平的服用者定期加以监测.而在美国,每个州的医 疗是高度分散的,不存在国家的统一协调监管.这也使得每 个服用氯氮平的患者如果严格按照相关要求监测血象变得 相当困难.但是FDA坚持必须实施监测,避免芬兰事件 的悲剧重演. 为了应对分散的美国医疗系统,山度士公司创建一项 “氯氮平病人管理系统”(ClozarilPatientManagementSystem, CPMS).CPMS主要包含二个内容:一个家庭健康服务公司 (CaremarkHomecare)来负责分发氯氮平;一个生物实验室 (RocheBiomedicalLaboratories)负责血标本的采集和分析, Caremark会负责每周将服用氯氮平患者的血液标本送至遍 及美国的Roche实验室,白细胞计数结果后再返回给 Caremark.Caremark在美国的氯氮平分配上扮演核心的角 色,如果白细胞计数正常,Caremark将把下一周的氯氮平送 至患者手中.如此周而复始,患者没有其他的渠道可以获得 氯氮平.虽然CPMS的提出完全是为了氯氮平能够获得美 国FDA的审批,但是通过这样一个药物分配和安全性监测 的系统,氯氮平的使用有效地将美国的医疗系统整合起来. 氯氮平于1990年2月终于在美国上市,药品的市场保 护期持续到1994年.它的定价是非常昂贵的.氯氮平离开 山度士公司的仓库时表面上是没有定价的,自然也就无从考 量销售利润.根据完成拜访次数和血标本数量与Caremark 结算.每个患者每周要花费172美金,每年要花费8900美 金.作为每13氯氮平标准剂量400mg,500mg的患者,只 有4150美金是其真正的药费支出,其余部分都是CPMS系 统支付.每个州的患者家庭都不得不为此付出高昂的药费, 因此超出了全民医疗保障和私人医疗保险支付的范畴. 5”非经典”抗精神病药物时代 氯氮平打破了以往传统的药物的作用机制,开启了非经 典抗精神病药物的时代,氯氮平的成功促使其他的药厂纷纷 研制新一代的非经典抗精神病药物.1990年代,氨磺必利, 利培酮,奥氮平,奎硫平,阿立哌唑,齐拉西酮等相继问世. 非经典药物广泛进入临床使用已有十余年的历史,2009年 <(TheLancet~杂志的一篇非制药公司资助的文章很值得一 读.该文对150项双盲对照研究做了荟萃分析,涉及21533 例患者,比较了经典与非经典药物在整体疗效,阳性症状,阴 性症状,抑郁症状,复发率,生活质量,锥体外系不良反应,体 重增加以及过度镇静等.分析结果表明,仅4种非经典药物 的总体疗效优于经典药物,按效应值(Hedges估计值g)由大 到小排序,分别为氯氮平(一0.52),氨磺必利(一0.31),奥氮 平(一0.28)和利培酮(一0.13).也有学者认为应当放弃 “非经典”这一模糊的概念,因为无论从整体疗效,作用谱,不 良反应等方面,”非经典”药物并不是一组同质性的药物,但 从总体疗效来看,除氯氮平外,其他所谓”非经典”药物并没 有表现突出的疗效. ? 378? 6小结 氯氮平推动了2O世纪70年代,80年代精神疾病药物 研发的发展.氯氮平的发展史给后来的非经典抗精神病药 物做出了参考和借鉴.氯氮平仍是当今唯一经过证明疗效 优于氯丙嗪的药物.氯氮平50年的曲折,也体现出精神疾 病药物治疗学发展的艰难.或许人们还在满足于上世纪七 八十年代抗精神病药物研究所取得的进步,近年来关于非经 典抗精神病药物的研发收效甚微.在现今的精神病患者中, 还存在大量症状控制不佳,药物疗效不显着以及承受不良反 应的困扰,因此,近些年氯氮平再度受到临床的重视.国外 一 些医药研发机构均在积极开发氯氮平的新剂型,推出了一 种氯氮平口腔速崩片(商品名Fazoclo),通过口腔粘膜吸收 直接进入血液循环,从而避免了对肝脏的”首过效应”.此 外,氯氮平长效控释片,透皮贴膜剂和纳米颗粒剂等新型制 剂也已处在临床试验阶段.针对氯氮平可致粒细胞减少的 不良反应问题,通过基因测试技术已经解决了对氯氮平过度 敏感者的预测问题.在今后相当长的一段时期,氯氮平仍将 继续发挥它无法替代的作用. 参考文献 1HippiusH.Thehistoryofclozapine,Psychopharmacology,1989,99: s3一S5. 2HippiusH.Ahistoricalperspectiveofclozapine.JClinPsychiatry, 1999,60(supp1):22—23. 3Idanpaan—HeikkilaJ,AlhavaE,OlkinuoraM,eta1.Clozapineand agranulocytosis.Lancet,1975,2(7935):611. 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