恩替卡韦开发报告

恩替卡韦开发 一、基本情况 中文名:恩替卡韦 英文名:Entecavir 化学名:2-氨基-9-[(1S,3S,4S)-4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲戊基]-1，9-氢-6-H-嘌呤-6- 酮-水合物。 分子式:CHNO?HO 1215532 分子量:295.3 CAS号:142217-69-4 结构式: 上市剂型:片剂0.5mg 和1mg;分散片0.5mg 和1mg 适应症:本品适用于病毒复制活跃，血清转氨酶ALT持续升高或肝脏组织学显示有活动 性病变的慢性成人乙型肝炎的治疗。 二、选题的目的与依据 1、作用机制: 本品为鸟嘌呤核苷类似物，对乙肝病毒(HBV)多聚酶具有抑制作用。它能够通过磷酸化成为具有活性的三磷酸盐，三磷酸盐在细胞内的半衰期为15小时。通过与HBV多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，恩替卡韦三磷酸盐能抑制病毒多聚酶(逆转录酶)的所有三种活性:(1)HBV多聚酶的启动;(2)前基因组mRNA逆转录负链的形成;(3)HBVDNA正链的合成。恩替卡韦三磷酸盐对HBVDNA多聚酶的抑制常数(Ki)为0.0012μM。恩替卡韦三磷酸盐对细胞的α、β、δDNA多聚酶和线粒体γDNA多聚酶抑制作用较弱，Ki值为18至于160μM。 在细胞试验中发现，拉米夫定耐药的病毒株对恩替卡韦怕显型敏感性降低8至30倍。 如果乙肝病毒多聚酶本来就存在对拉米夫定耐药的氨基酸置换(rtL180M和/或rtLM204V/I),再加上rtT184，rtS202或rtM250位点的置换变异，都会造成对恩替卡为的显型敏感受性降低更多(>70倍。)。 2、临床研究: 核苷类药物初治患者:81%的核苷类药物初治病人在口服恩替卡韦0.5mg/天48周后，病毒载量达到1×ULN的患者。 服用本品1.0mg/天，持续48周(12周的双盲给药加上36周的开放期给药),能够非常有效地降低拉米夫定治疗失效患者HBV-DNA水平。基线时ALT水平异常的患者经治疗后，85%患者ALT水平复常。在双盲阶段服用安慰剂的患者转为恩替卡韦开放给药(1.0mg/天，36周)，疗效相同。 3、品种优势 目前被专家公认的乙肝抗病毒药物一共两大类，共五种，分别是干扰素类(普通干扰素、长效干扰素)和核苷类(拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦)。 干扰素-α(普通或聚乙二醇干扰素)的主要优点是不存在耐药，有潜在的免疫介导的抗HBV作用，从而使治疗结束时HBV DNA保持阴性的患者有机会得到持久的病毒学应答以及HBsAg消失。但是频发的副作用和需要皮下注射是干扰素α的主要缺点。 拉米夫定据III期临床研究显示，治疗1年后，从14%,32%的病例中检测到YMDD变异株。另外拉米夫定阻止病毒蛋白的表达作用弱，所以HBeAg转阴率低。 阿德福韦酯具有耐药率较低的优点，并且跟拉米夫定没有交叉耐药，对拉米夫定耐药的病人比较好。但是有一个缺点，它的起效比较慢，对于比较重比较急的病人不太合适。另外，阿德福韦酯有潜在肾毒性作用。 恩替卡韦与原有的核苷类似物比较具有抗病毒作用强、Qi效快副作用小、临床耐药率低的优点，恩替卡韦能够强效抑制HBV,并且具有高耐药基因屏障。恩替卡韦使患者以单药初始治疗并维持长期疗效，摆脱加药换药顾虑。最近公布的恩替卡韦治疗5年的耐药资料，在核苷初治患者中，治疗5年时对恩替卡韦基因型耐药累积发生率为1.2%;在拉米夫定治疗失效患者中，治疗5年时对恩替卡韦基因型耐药同时有病毒学反弹的累积发生率达43%。 研究发现:新1代核苷类似物恩替卡韦经临床使用后与拉米夫定比较有以下的优点:?恩替卡韦抗病毒治疗具有高效Qi效快的特点，治疗后8周即在HBV DNA 定量上、肝功能 上与治疗前及拉米夫丁组差异均有统计学意义(P均 <0.05)。观查到治疗后24周、48周、72周与拉米夫丁组比较差异均有统计学意义(P均 <0.05);?恩替卡韦治疗72周未发现耐药现象，但拉米夫定组72周中已有耐药出现，表现为肝功能较前升高及HBV DNA 再升高1例;?口服方便，治疗过程中患者依从性好，未发现不良反应。专家称，恩替卡韦的抗病毒效力是拉米夫定的300倍。 恩替卡韦的临床疗效优于阿德福韦酯，从09年4月份刚刚结束的欧洲肝病年会上公布的最新研究数据看，与阿德福韦酯相比，恩替卡韦的降病毒能力更快、更强。早至治疗第10天，恩替卡韦降病毒载量的幅度和阿德福韦酯相比有显著的统计学差异;治疗48周时，58,恩替卡韦治疗的患者病毒载量下降到不可检测水平，而阿德福韦酯对照组为19%。同时，现有的乙肝抗病毒药物的耐药数据显示，在核苷初治患者中使用不同的药物，在治疗第4年的耐药发生率分别为:拉米夫定为71,，阿德福韦酯为18,，恩替卡韦低于1,。恩替卡韦能强效抑制HBV且具有较高的耐药屏障，因此可以放心将其用作一线单药治疗。 4、市场情况 我国是被世界公认的“乙肝大国”。在我国，慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染的人数约有1.3亿，其中3000万人患有慢性乙肝。根据最新的数据显示，我国每年因肝病死亡的人数接近50万，给社会造成损失高达1000亿元。 鉴于近年核苷类药物在抗乙肝病毒中的出色表现，《中国慢性乙型肝炎防治指南》中已将阿德福韦酯、恩替卡韦和拉米夫定推荐为全国抗乙肝病毒的一线用药，从而促进了抗乙肝病毒药物市场有了快速的发展。据中国药学会统计数据表明，我国重点城市样本医院抗乙肝病毒用药市场2001~2006年的平均增长率超过了30%。葛兰素史克专利药“贺普丁”(拉米夫定)创下了国内医院市场最高年销售近9亿元的辉煌业绩。2006年，阿德福韦酯在22个重点监测统计城市中，已进入18个城市的样本医院，销售额进入前100位用药排名，创下了近7000万元的市场份额，而“贺维力”仅占40%，2个国产品种夺得60%的市场，预计到2010年阿德福韦酯将超过10亿元的市场规模。 恩替卡韦是百时美施贵宝公司自主研发的鸟嘌呤核苷类似物口服药。2005年3月美国FDA批准恩替卡韦上市。恩替卡韦于2005年底通过中国食品与药品监督管理局(SFDA)审批，并于2006年初由中美上海施贵宝制药有限公司在国内上市,年销售势如破竹。 据Datamonitor预测，到2009年其专利到期以前，恩替卡韦在全球7大主要市场的销售额最高将达3亿美元，而2007年1~9月，该药已达到1.76亿美元，比上一年同期增长了274.47%，呈现出高速增长的态势。 2006年，恩替卡韦在样本医院的用药金额已突破2000万元。虽然恩替卡韦在抗乙肝药物市场虽未形成强势，用药金额仅仅占据三大抗乙肝病毒药物市场的16%，但其前景不可低估。从2007年前3季度样本医院用药可以看出，恩替卡韦已成为拉米夫定的替代药物，前3季度，恩替卡韦用药金额已经超过了上一年的购药总额。而2007年上半年。北京诺华制药公司的替比夫定在中国的上市，为将形成四雄争霸的局面埋下伏笔。 在我国每年约100亿元乙肝药品市场总容量中，西药占约30%，中药占约70%。众所周知，对国内抗乙肝市场而言，新品种的进入必然会对老品种构成威胁，形成新的竞争格局。多年来，乙肝抗病毒治疗药物品种匮乏，市场需求量远远未得到满足。因此，新品种的进入将更多地起到满足市场需求，扩大市值的作用。 随着临床应用的不断开展，因为干扰素应用不方便、副作用太大;拉米夫定耐药性差;阿德福韦酯的起效慢、肾脏毒性的缺点，所以会被医生逐渐淘汰，而在研的西药距离临床应用至少还要3—5年，因而可预见恩替卡韦在未来一段时间5---8年内在西药领域独领风骚。国内销售额有望达到17亿元/年。 三、品种相关情况 1、恩替卡韦生产厂家 海南中和药业有限公司已于2009年3月首家拿到恩替卡韦原料药生产批文，并率先获 得恩替卡韦分散片及胶囊两个剂型的临床批件;截止2010年5月，江苏正大天晴药业已抢 先获得恩替卡韦分散片的批准文号。详情见下表: 药品名称 规格 生产企业 批准文号 批准日期 类型 (商品名) Swords Laboratories H20050542 2005-11-18 恩替卡韦 285g/包，1kg/包 进口药品 Swords Laboratories H20050547 2005-11-18 恩替卡韦 2.5kg/包，5kg/包 H20093354 2009-3-23 恩替卡韦 原料药 海南中和药业有限公司 H20100020 2010-2-10 恩替卡韦 原料药 江苏正大天晴药业股份有限公司 1mg H20080798 2008-12-9 恩替卡韦片 中美上海施贵宝制药有限公司 恩替卡韦片 0.5mg H20052237 2005-11-15 中美上海施贵宝制药有限公司 国产药品 (博路定) 恩替卡韦分0.5mg H20100019 2010-2-10 江苏正大天晴药业股份有限公司 散片 恩替卡韦分1.0mg H20100018 2010-2-10 江苏正大天晴药业股份有限公司 散片 2、国内受理情况 马来酸恩替卡韦及片剂:江苏正大天晴和北京典范科技有限责任公司以新药4类申请; 恩替卡韦原料药(仿制):28家申报; 恩替卡韦分散片:18家申报; 恩替卡韦胶囊:21家申报 恩替卡韦颗粒:3家申报 恩替卡韦口崩片:1家申报 恩替卡韦片:无人申报。 3、知识产权和行政保护情况 恩替卡韦在国内无行政保护期。2010年10月恩替卡韦化合物专利到期，截止目前，其 在国内的专利包括还未授权的已有几十个。 4、药品收载情况(标准未公开) 药品名称 标准出处 生产厂 代码 恩替卡韦 进口药品注册标准 施贵宝 JX20050113 恩替卡韦片 药品注册标准 上海施贵宝 YBH33292005 5、社会经济效益 有观点认为( 恩替卡韦上市后相当一段时间内还不能成为治疗乙肝的主流药物，市场前景也没有预测的那样好，原因是其价格较为昂贵。目前在美国市场上恩替卡韦的售价为 20美元/片。同类药物拉米夫定和阿德福韦酯在美国的售价分别为6美元,片和1 8美元,片，因为后者比前者贵了3倍(因而近几年阿德福韦酯在美国及欧洲市场上的表现远不如拉米夫定。事实上，很多外国公司的产品打人中国市场时，其定价都比国外要低，有的低了很多。如葛兰素史克公司生产的拉米夫定( 商品名贺普丁) ，国外售价每片6美元 ，国内产品100 m g x14片一盒包装的每盒234元人民币，每片16.7元人民币。 同为葛兰素史克公司生产的阿德福韦酯( 商品名贺维力)，国外售价每片l 8美元，2005年在中国上市时 10mg x 14片一盒包装的全国统一价格为每盒298元人民币，每片21.29元人民币，比国外要低很多。2005年上市的国产阿德福韦酯价格为每片16元人民币左右。恩替卡韦目前价格为39.2元/片，相信2010年恩替卡韦专利到期，仿制药大量涌现时，我们能在原有工艺及制剂等方面有所改进和创新，开发出具有自主知识产权的新产品，其社会效益和经济效益都将十分可观。 四、结论 恩替卡韦原料药和片剂无新药监测，无行政保护，化合物专利即将到期，国内厂家争相仿制，并申请了众多专利保护，我公司如果规避了重要已受权专利，在原有工艺及制剂等方面有所改进和创新，开发出具有自主知识产权的新产品，其社会效益和经济效益都将十分可观。建议申报恩替卡韦原料药和分散片。