FGFR3在骨骼发育和疾病中作用的研究进展

FGFR3在骨骼发育和疾病中作用的研究进展 本文由tmmu2005贡献 pdf文档可能在WAP端浏览体验不佳。建议您优先选择TXT，或下载源文件到本机查看。 国际遗传学杂志 2006 年 6 月 15 日第 29 卷第 3 期 Int J Genet un 15 , 2006 ,Vol 29 , No. 3 J ?222 ? 综述? FGFR3 在骨骼发育和疾病中作用的研究进展 苏楠 陈林 【摘要】 FGFR3 是成纤维细胞生长因子受体 (fibroblast growth factor receptors ,FGFRs) 家族成员之一 , 在骨骼发育中起重要作用 。FGFR3 的激活突变引起 一系列骨骼发育缺陷性疾病 , 如软骨发育不全 ( achondroplasia ,ACH) 、 季肋发育不全 ( hypochondroplasia ,HCH) 和致死性骨发 育不全 ( thanatophoric dysplasia , TD) 。目前研究认为 ,FGFR3 在骨骼发育中抑制软骨 形成的作用是明确的 ,但其对骨形成的作用尚不明 确 ,需要进一步研究 。 【关键词】 FGFR3 ; 骨骼发育 ; 软骨形成 ; 骨 形成 The Effect of FGFR on Skeleton Development and Diseases SU Nan , CHEN Lin . ( State Key Laboratory of 3 Trauma , Burns and Combined Injury , Trauma Center , Institute of Surgery Research , Daping Hospital , the Third Military Medical University , Chongqing 400042 , P. R . China) Corresponding author : CHEN Lin . E2mail : linchen70 @ 163. com 基 金 项 目 : 国 家 重 点 基 础 研 究 发 展 规 划 项 目 ( No. 作者单 位 :400042 重庆 ,第三军医大学大坪医院野战外科研究 通讯作者 : 陈林 ( E2mail : linchen70 @163. com) 【Abstract】 Fibroblast growth factor receptors 3 ( FGFR3) is one of the family of 4 membrane bound receptor 成纤维细胞生长因子受体 (fibroblast growth fac2 tor receptors , FGFRs) 属于酪 氨酸蛋白激酶 ( PTK) 家 ACH) 、 季肋发育不全 ( hypochondroplasia , HCH) 和致 2005CB522604) ; 国家自然基金杰出青年基金 (No. 30425023) ; 国家自 tyrosine kinases ( FGFR124) that mediate signals of at least 22 Fibroblast growth factors ( FGF1222) , which plays an that FGFR3 can inhibit chondrogenesis ,but people still don’ know its effect on bone formation clearly. t important role in skeleton development and diseases. The chondrodysplasia syndromes including hypochondroplasia ( HCH) , achondroplasia (ACH) , and thanatophoric dysplasia ( TD) are caused by gain2of2function mutations in FG 2 FR3 , and their major skeletal defects are found in long bone formed through endochondral ossification. Studies show 【 Key words】 FGFR3 ; Skeleton development ; Chondrogenesis ; Osteogenesis 1 FGFR3 结构及其与 FGFs 的相互作用 族 , 它们与其相应配体成纤维细胞生长因子 (fibro2 blast growth factors ,FGFs) 结 合 ,在组织器官发育及损 伤修复过程中发挥重要作用 。FGFR3 是 FGFRs 家 族成员之一 , 在人体中 FGFR3 的突变引起一系列骨 骼发育缺陷性疾病 ,如软骨发育不全 ( achondroplasia , 死性骨发育不全 ( thanatophoric dysplasia , TD) 等 。本 文从 FGFR3 的结构 、 信号途径 、 与相关骨骼疾病的 疾病过程中的研究进展 。 关系及其可能的作用机制方面综述了其在骨发育和 然基 金 重 点 项 目 ( No. 30530410 ) 重 庆 市 科 技 计 划 项 目 ( No. CSTC2004BA5016) 目前已经明确的 FGFR 有 4 种 ,FGFR1,4 ,它们 [1 ] 之间在氨基酸水平有 55 %到 72 %同源性 。作为 跨膜受体 ,FGFRs 均由胞外区 、 跨膜区 、 胞内区三部 分组成 。胞外区含 2 , 3 个免疫球蛋白 ( Ig) 样功能 区和 Ig ?、 ? Ig 间的酸性区 [2 ] 。FGFRs 仅跨膜 1 次 。 膜内部分包括近膜区 、 个保守的酪氨酸激酶 ( TK) 2 功能域和可发生自身磷酸化的 C 末端 。FGFRs 有不 同的亚型 ,主要通过不同的剪接方式来实现 [3 ] 。功 能上有重要意义的剪接主要发生在 Ig ?, f gf r3 由 19 个外显子编码 ,Ig ? 7 、、 号外显子编码 , 包含 Ig 由 8 9 ? ( 7 、 号外显子编码) , Ig ? ( 7 、 号外显子编码 ) b 8 c 9 两种形式 ,能结合多种 FGFs [4 ] ( 见图 1 ) 。目前还不 所全军伤中心 ,创伤 、 烧伤与复合伤国家重点实验室 清楚 FGFR3 两种剪接体的作用是否有区别 。 FGFs 属于肝素结合生长因子家族 ( heparin bind2 ing growth factor , HBG ) , 它们在硫酸乙酰肝素蛋白 M 多糖 ( HSPGs) 协同下与 FGFR3 的 Ig ? Ig ? 和 区结合 后 ,受体二聚化活化 ( 见图 2) ,使自身酪氨酸残基磷 国际遗传学杂志 2006 年 6 月 15 日第 29 卷第 3 期 Int J Genet un 15 , 2006 ,Vol 29 , No. 3 23 ? J ?2 2 FGFR3 突变与骨骼发育性疾病 211 骨发育简介 : 骨骼发育通过软骨内成骨 ( endo2 chondral ossification) 和膜内成骨 ( intramembraneous os2 sification) 两种方式完成 。四肢骨 、 椎骨主要是通过 酸化 ,磷酸化的酪氨酸残基与含有 SH2 的信号分子 γ Ras 结合 , 通过 PLC2 、 2MAPK、 K 等途 径 传 递 信 PI3 [3 ] 号 ( 见图 2) 。 图1 FGFR3 的结构 [4 ] Fig. 1 The structure of FGFR3 ization of receptors Fig. 2 The interaction among FGF2FGFR H GAGand the dimer2 2 L 软骨内成骨经软骨形成 ( chondrogenesis) 和骨形 成 (osteogenesis) 两个密切相关的过程完成 。其中间 充质密集 ,分化为软骨细胞 , 继而软骨细胞增生 、 肥 大和凋亡过程为软骨生成过程 , 而皮质骨 ( cortical bone) 和骨小梁 ( trabeculae ) 的发生及生长过程则为 骨形成过程 。膜内成骨只是一个单独的骨形成的过 程 ,密集间充质不形成软骨细胞 ,而直接分化为成骨 细胞 ,分泌骨基质 。基质钙化 , 成骨细胞被包埋后 , [5 ] 变为骨细胞或凋亡 。 212 FGFR3 突变导致多种骨骼发育性疾病 : 在临 床上 , FGFR3 基因突变与多种骨骼发育性疾病有 关 。目前已知 , FGFR3 基因激活型突变可导致几种 软骨发育不 良性侏儒 。 [10 ] 软骨内成骨形成的 ,颅骨 、 锁骨内侧部分等扁骨是通 过膜内成骨来实现的 。 ricans , SADDAN) 。FGFR3 跨膜区的 A391 G 突变 可引起 CDS ( crouzon dermoskeletal syndrome ) 。患者 图 2 2FGFR2HL G 相互作用和受体二聚化 [3 ] FGF AG 常见的软骨发育不良性侏儒主要有 ACH 、 HCH 和 TD 等 。其 中 以 ACH 最 为 常 见 , 发 病 率 约 为 1Π 000,1Π 000 。ACH 患者身材矮 、 15 77 四肢短小 、 头 颅大 、 头顶隆起 、 脊椎骨前突 。ACH 主要由 FGFR3 基因 跨 膜 区 的 点 突 变 引 起 , 其 中 98 % , 99 % 为 [6 ,7 ] G380A 突变 ,个别为 G375C 突变 。和 ACH 相比 , [8 ] HCH 症状较轻 ,多为酪氨酸激酶区突变所致 。TD 则在临床表现上更严重 ,因为胸腔狭小 ,肺脏氧气交 换不足 ,患者多死于围产期 。TD 分为 TD ? TD ? 和 droplasia with developmental delay and acanthosisnig2 3 FGFR3 在骨骼发育中的作用 311 FGFR3 在软骨形成中的作用机制 : 在胚胎早 两型 ,目前发现 FGFR3 的很多种突变可以引起 TD ?,最常见的突变发生在 Ig ? Ig ? 和 结构域的连接 区 ,突变形式为 R248C ; 而在 TD ?中只发现了 1 种 突变形式 , 发 生 在 FGFR3 的 酪 氨 酸 激 酶 ?区 , 为 [9 ] K650E 突变 。上述疾病的表型严重程度和突变引 起的 FGFR3 激活程度密切相关 , 其中引起 TD 的突 变的激活程度最强 。 此外 ,个别 FGFR3 突变 , 如 K650M 可引起严重 软骨发育不良伴发育迟缓和黑棘皮症 ( severe achon2 有颅缝提前关闭等囟门早闭综合征的表现 , 并伴有 [11 ] 黑棘皮病 。 FGFR3 与骨骼发育密切相关 , 因此多年来许多 人对 FGFR3 在骨骼发育中的作用机制做了大量的 研究工作 ,取得了不少进展 。 期肢芽发育过程中 , FGFR3 最早在由密集间充质中 心分化成的软骨细胞中表达 ; 在骨骼发育晚期 , FG2 国际遗传学杂志 2006 年 6 月 15 日第 29 卷第 3 期 Int J Genet un 15 , 2006 ,Vol 29 , No. 3 J ?224 ? FR3 主要在长骨的静息期和增殖期软骨细胞表达 。 FGFR3 的这种分布模式与其在软骨发育中的作用密 Naski 等 接影响软骨细胞功能 。Ihh 在生长板远端肥大前软 [18 ] 骨细胞和近端肥大软骨细胞表达 ; PTHrP 主要在 [19 ] 软骨 膜 和 关 节 软 骨 处 表 达 , 而 PTHrP 的 受 体 PTHrP2R ( receptor for parathyroid hormone2related pep2 tide) 却分布在生长板远端增生软骨细胞和近端肥大 前软骨细胞上 , 后者与分泌 Ihh 的肥大前软骨细胞 [20 ] 相邻 , 这些分子的表达部位与 FGFR3 表达有重 叠 。Ihh 与 PTHrPΠ PTHrP2R 相互作用构成调节软骨 细胞增殖与分化的环路 , 在长骨发育中发挥重要作 用 。Ihh 能促进 PTHrP 表达 , Ihh 、 PTHrP 和 PTHrP2R 敲除小鼠均表现出四肢短小等侏儒表型 , 这些小鼠 软骨细胞增生减低 ,分化加快 ,提示 PTHrP 、 可促 Ihh [19,22 ] 进软骨细胞增生 , 抑制软骨细胞分化 ; Chen 和 切相关 。 [13 ] 2Π 2 Deng 等 发现 f gf r3 基因敲除小鼠 ( f gf r3 ) 的 骨骼过度生长 、 生长板增生和肥大软骨细胞带变宽 , [14 ] 软骨 细 胞 增 生 能 力 增 强 ; Chen 等 用 基 因 敲 入 ( knock in ) 技 术 建 立 了 模 拟 人 ACH 的 FGFR3 Gly369 Gys 点突变小鼠模型 , 这种小鼠 FGFR3 功能 增强 ,小鼠表现为个体明显减小 , 头颅短圆 , 长骨生 长板增生带软骨细胞短稀 ,增生能力减弱 ,由此进一 步说明人类 ACH 是由于 FGFR3 激活突变引起的 。 这些研究说明 FGFR3 确实抑制软骨形成 ,其作用主 [1 ,15 ] 要是通过影响软骨细胞增生和分化来实现的 。 目前认为 FGFR3 主要通过转录因子 STATs 来 直接影响软骨细胞增生 。体外实验中有 FGFR3 激 活突变的细胞或者是用相关 FGF1 处理过的细胞会 出现 STAT1 活化增加 , 从而使其下游分子 , 如细胞 周期抑制蛋白 P21 ( WAP1Π CIP1) 表达上调 , 软骨细胞 增生 减 低 ; 用 FGF1 处 理 从 S TAT1 基 因 敲 除 小 鼠 ( S TAT1 2Π2 ) 中分离出的软骨细胞后 , 并不能使软骨 [16 ] [12 ] 细胞生长受到抑制 ; 在有 FGFR3 激活突变的侏儒 小鼠中也存在 STAT1 蛋白活化 , 且 P21 、 、 等 P16 P18 [17 ] 表达上调的现象 。这与体外实验的结果是相一 致的 。此外 ,STAT1 的激活程度与表型有一定的相 关性 : 症状较轻的侏儒 ( ACH 、 ) STAT1 活化程度 HCH ) 与重型软骨发育异常 ( TD ? 的 STAT1 活化程度相 比较弱 。以上实验结果说明 FGFR3 可通过 STAT1 途径来直接抑制软骨细胞的增生 。 此外 ,FGFR3 还可通过作用于其他重要的调节 软 骨 细 胞 的 分 子 , 如 Ihh ( Indian hedgehog ) Π PTHrP (parathyroid hormone2related pepitide) 等信号途径来间 化。 总之 ,FGFΠ FGFR3 可通过直接或间接方式抑制 软骨细胞增生和分化 。 312 FGFR3 在骨形成中的作用机制 : FGFsΠ FGFRs 在骨 形 成 过 程 的 重 要 调 节 作 用 是 早 已 公 认 的 事 [25 ] 实 。但已 有 研 究 主 要 集 中 在 部 分 FGFs 和 FG2 [26 ,27 ] FR1 、 在成骨过程中的作用 FR2 。 Cbf a1 ( 诱导间 充质细胞向成骨细胞分化的主要基因) 是包括 FGFs [25 ] 在内的很多信号的靶基因之一 , FGF2 、 FGFR1 、 FGFR2 可诱导 Cbf a1 活 性 , 进 而 促 进 成 骨 细 胞 分 [28 ] 化 。目前已发现数十种 FGFR1 、 FGFR2 的功能增 强型点突变可引起囟门早闭 ; 相反 f gf r1 、gf r2 、gf 2 、 f f [29,32 ] f gf 18 基因敲除小鼠的骨形成活性是降低的 , 这些证据提示 FGF2 、 FGF18 、 FGFR1 、 FGFR2 可促进 骨形成过程 。FGFR3 和 FGFR1 、 FGFR2 高度同源 ,也 受可调节骨形成的 FGF1 、 FGF2 、 FGF9 、 FGF18 等激 活 , 提 示 FGFR3 可 能 参 与 调 节 骨 形 成 过 程 。 [33 ] Valverde2Franco 等 发现 FGFR3 基因敲除小鼠的长 骨有钙化障碍和骨质减少 (osteopenia ) , 易于骨折等 特点 ,且培养的原代骨髓基质细胞 ( MSCs) 形成钙化 [14 ] 结节的数量较野生小鼠的少 ;Chen 等 发现与成骨 细胞分化有关的标记基因包括 cbfa1 、 骨钙素 (osteo2 发现 ACH ( FGFR3 激活突变 ) 小鼠骨骺 生长板区 Ihh 、 PTHrP 和 PTHrP2R 的表达范围与强度 均有明显降低 ,bFGF 可明显抑制培养野生胚胎小鼠 跖骨的生长 ,出现软骨细胞增生活性降低并有 lhh 、 鼠的骨骼生长受阻 ,这些结果提示 FGFR3 激活突变 抑制 软 骨 细 胞 增 生 的 机 制 可 能 还 与 其 下 调 Ihh 、 PTHrP2R 等有关 。 然而在影响软骨细胞的分化上 ,FGFsΠ FGFR3 和 IhhΠ PTHrP 信号在抑制软骨细胞分化方面是平行 ( 无 上、 下游关系) 进行的 :ACH 小鼠并未出现软骨分化 2Π 2 变快 ,而是分化受抑制 ; f gf r3 小鼠软骨细胞分化加 快 ; 此外 , 外源性 PTHrP 对 ACH 小鼠软骨细胞的分 2Π 2 化抑制作用比 f gf r3 小鼠强 ,这说明 FGFΠ FGFR3 和 IhhΠ PTHrP 信号单独发挥了抑制软骨细胞分化的作 [23 ] 用 。因此 FGFR3 可能经其他途径抑制软骨细胞 [24 ] 分化 。Murakami 等 发现在软骨细胞表达持续激 活 ( constitutive activation) 的突变型 MEK1 的小鼠表现 出和 ACH 小鼠类似的侏儒表型 ,有软骨细胞分化降 2Π 2 低 ,但增生无明显变化 , 经交配向 f gf r3 小鼠引入 2Π 2 该 MEK1 的突变可抑制 f gf r3 小鼠的长骨过度生 长 ,提示 FGFR3 可能经 MAPK 通路抑制软骨细胞分 PTHrP2R 表达减弱 , 外源性 PTHrP 可以减轻侏儒小 [15 ,23 ] 国际遗传学杂志 2006 年 6 月 15 日第 29 卷第 3 期 Int J Genet un 15 , 2006 ,Vol 29 , No. 3 25 ? J ?2 calcin , OC) 、 骨桥蛋白 (osteopontin , OP) 等在 ACH 小 5 Caplan AI , Pechak DG. The cellular and molecular embryology of bone formation. Bone Miner Res , 1987 ,5 :117 - 183. 6 Shiang R , Thompson , LM , Zhu YZ , et al . Mutations in the transmem2 brane domain of FGFR3 cause the most common genetic form of dwarfism , achondroplasia. Cell , 1994 ,78 :335 - 342. 7 Rousseau F , Bonaventure J , Legeai2Mallet I , et al . Mutations in the ture , 1994 ,371 :252 - 254. 8 Rousseau F , Bonaventure J , Legeai2Mallet L , et al . Clinical and genetic heterogeneity of hypochondroplasia. J Med Genet , 1996 ,33 :749 - 752. 1973 ,10 :243 - 252. J Hum Genet , 1999 ,64 :722 - 731. 11 Rutland P , Pulleyn LJ , Wilkes D , et al . A recurrent mutation , drome and acanthosis nigricans. J Med Genet , 1996 ,33 :744 - 748. fication. Mech. Dev , 1998 ,77 :19 - 30. ceptor 3 is a negative regulator of bone growth. Cell , 1996 ,84 :911 921. sis. J Clin Invest , 1999 ,104 :1517 - 1525. factor receptor 3. 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FGFR3 两种剪接体在骨发育过程中的 时空表达情况 如何 ? 它们在软骨 、 骨形成中的作用是否有区别 ? FGFR3 是否影响成年期 机体骨骼量 ( bone mass) 的稳 定性等等 。 今后可通过建立相关小鼠模型 , 特别是 FGFR3 及其剪接体的条件性基因敲除小鼠模型 , 并结合有 关细胞 、 骨骼培养等技术来回答上述 问题 。相信随 着有关研究的深入 , FGFR3 在骨骼发育及有关疾病 中的作用和机制必将会 得到阐明 。 参 考 文 献 1 Johnson , DE , Williams LT , Structural and functional diversity in the FGF receptor multigene family. Adv Cancer Res , 1993 ;60 :1 - 41. 2 Ornitz DM , FGFs , heparan sulfate and FGFRs : complex interactions es2 sential for development . Bioessays. 2000 ,22 :108 - 112. 3 Powers CJ , McLeskey SW , Wellstein A. Fibroblast growth factors , their receptors and signaling. Endoc Relat Cancer , 2000 ,7 :165 - 197. 4 Perez - Castro AV , Wilson J , Altherr MR. Genomic organization of the mouse fibroblast growth factor receptor 3 ( Fgfr3) gene. Genomics , 1995 , 30 :157 - 162. 2Π 2 gene encoding fibroblast growth factor receptor23 in achondroplasia. Na2 ( 下转 230 页) 国际遗传学杂志 2006 年 6 月 15 日第 29 卷第 3 期 Int J Genet un 15 , 2006 ,Vol 29 , No. 3 J ?230 ? preimplantation. 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