抗肾小球基底膜抗体伴抗中性粒细胞胞浆

抗肾小球基底膜抗体伴抗中性粒细胞胞浆 抗体阳性肾炎(四例及文献复习) 刘娜 赵明辉 章友康 王海燕 【摘要】 目的 了解抗肾小球基底膜抗体(Anti-GBM)伴抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)阳性患者的临床病理特点。 对我科近4年来68例Anti-GBM和(或)ANCA阳性患者进行Anti-GBM及ANCA检测，对其中4例两者均阳性患者进行临床病理分析。结果 68例患者中4例两者均阳性，占全部Anti-GBM阳性患者的24%，占全部ANCA阳性患者的7%。该4例患者 Anti-GBM的百分结合率较单纯Anti-GBM阳性患者低。4例中3例髓过氧化物酶-ANCA(MPO-ANCA)阳性，1例蛋白酶 3-ANCA(PR3-ANCA)阳性，全身系统表现较多，与单纯性ANCA阳性患者相似。所检病例肾脏病理多为新月体肾炎，免疫荧光 检查多为IgG、C3呈细颗粒样分布于GBM。虽经积极治疗，多数患者预后较差，类似单纯Anti-GBM肾炎。结论 Anti-GBM伴ANCA阳性患者全身表现类似单纯ANCA相关小血管炎患者，但治疗效果及预后相对较差又类似于Anti-GBM肾炎患者。 【关键词】 新月体肾炎 抗中性粒细胞胞浆抗体 抗肾小球基底膜抗体 Anti-glomerular basement membrane antibodies coexisting with anti-neutrophil cytoplasmic autoantibodies.Report of 4 cases and review of literatures LIU Na,ZHAO Minghui,ZHANG Youkang,et al.Institute of Nephrology,First Hospital of Beijing Medical University,Beijing 100034 【Abstract】 Objective To study patients with coexisting anti-glomerular basement membrane antibodies(Anti-GBM)and anti-neutrophil cytoplasmic autoantibodies(ANCA),and to analyze their clinical and pathological features.Methods 68 sera from 68 patients with Anti-GBM and/or ANCA(MPO or PR3-ANCA)related diseases were collected and were further tested for Anti-GBM and ANCA respectively.The clinical and pathological features of patients with coexisting Anti-GBM and ANCA were analyzed.Results Of the 17 sera with Anti-GBM，55 sera wtih ANCA,4 sera had both Anti-GBM and ANCA (3 MPO-ANCA，1 PR3-ANCA)，which represented approximately 24% of the Anti-GBM positive population and 7% of the ANCA positive patients.Of the 4 patients with both antibodies,they tended to have multi-system involvement.Renal pathology showed crescentic glomerulonephritis,direct immunofluorescence demonstrated fine granular localization of IgG and C3 along GBM.The prognosis of this type of patients was poor despite intensive therapy.Conclusion Patients with coexisting Anti-GBM and ANCA tended to have multi-system involvement,similar to those with ANCA positive alone.The prognosis of these patients was poor,similar to patients with Anti-GBM alone. 【Key words】 Crescentic glomerulonephritis Anti-neutrophil cytoplasmic autoantibody Anti-glomerular basement membrane autoantibody 抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA) 是原发性小血管炎重要的血清学诊断工具，抗肾小球基底膜抗体(Anti-GBM)是 Anti-GBM相关肾炎重要的血清学标志。随着对抗肾小球基底膜抗体(Anti-GBM)及ANCA检测方法学的进展，一部分患者血清中可同时检测到Anti-GBM及ANCA，并形成一种独立的临床病理类型。国外目前已有一些报道及研究，国内仅有个例报道， 我们对我科近4年来Anti-GBM和(或)ANCA阳性血清进行检测，对4例Anti-GBM伴ANCA阳性患者临床、病理特点进行分析，并对文献进行复习，以提高对本病的认识。 材料与方法 一、病例选择 1994年1月～1998年10月送检我科的68例Anti-GBM和(或)ANCA阳性(MPO-ANCA或 PR3-ANCA阳性)血清，大部分患者具有完整的临床及病理资料，其余患者有详细的检查申请表。 表1 4例Anti-GBM伴ANCA阳性患者临床病理资料 例号 性别/年龄 MPO-ANCA (正常值＜10%) PR3-ANCA (正常值＜11%) Anti-GBM (正常值＜14%) 肾外表现 少尿/无尿 治疗前Scr (μmol/L) 治疗后Scr (μmol/L) 病理 治疗 1 女/52 29% - 66% 发热、痰中带血 + 822 DD 71%CCG 29%CFCG* P，CTX 2 女/21 - 90% 47% 发热、关节痛、咳血 肺阴影、皮疹、结膜炎 + 793 DD 48%CCG 52%CFCG* P，CTX，PE 3 男/24 41% - 26% 发热、皮疹、结膜炎 肺阴影 - 982 DD 75%CFCG 13%CCG 12%硬化 P，CTX 4 女/45 33% - 28% 发热、咳血、肺阴影、腹痛 - 216 144 N P，CTX CCG：细胞新月体；CFCG：细胞纤维新月体；N：未做该项检查；DD：依赖透析；P：甲基强的松龙冲击；PE：血浆置换；*电镜下可见毛细血管壁断裂 二、Anti-GBM及ANCA检测方法 自行制备可溶性GBM抗原，建立ELISA方法检测Anti-GBM［1］。ANCA的检测采用间接免疫荧光法(IIF)，PR3、MPO两种抗原特异性ELISA法(抗原由本文作者之一于英国剑桥大学提取)。 结 果 在送检的68份Anti-GBM和(或)ANCA阳性血清中，17例抗GBM抗体阳性，55例ANCA阳性，其中4例Anti-GBM伴ANCA阳性，占全部Anti-GBM阳性患者的24%，占全部ANCA阳性患者的7%。Anti-GBM伴ANCA阳性患者平均Anti-GBM百分结合率较单纯Anti-GBM阳性患者低(46%?15% vs.103%?28%，P＜0.05)。4例患者中3例P-ANCA阳性，全部识别MPO，1例C-ANCA阳性，识别PR3。4例Anti-GBM伴ANCA阳性患者的抗MPO抗体与抗PR3抗体滴度分别为34%?6%及90%。单纯ANCA阳性患者抗MPO及抗PR3抗体滴度分别为63%?24%，73%?30%，两组病人抗MPO及抗PR3滴度相比未见显著性差异。 4例Anti-GBM伴ANCA阳性患者中，3例女性，1例男性，年龄21～52岁，平均年龄(36?15)岁，病程50天～4个月，1例有吸烟史，3例伴咳血或痰中带血，其它肾外表现有发热、关节痛、肺部阴影、皮肤、眼睛受累及消化道症状等，全部 均伴有肉眼及镜下血尿，均伴有血肌酐的升高，其中3例就诊时已依赖透析，2例出现少尿或无尿，血红蛋白平均 (6.5?2.0)g/L，中性粒细胞计数(10.7?5.2)×109/L，血小板(31.3?16.5)×109/L，ESR(107?31)mm/h，均不伴有ANA阳性，见表1。 4例中有3例进行了肾活检，均为新月体肾炎，无一例见到局灶节段纤维素样坏死及肉芽肿，免疫荧光法，3例均见到IgG、C3沿GBM沉积，但多为细颗粒样沉积，经甲基强的松龙、环磷酰胺和(或)血浆置换疗法，仅一例不伴有少尿及血肌酐 200 μmol/L左右的患者肾功能恢复，见表1。 讨 论 随着对Anti-GBM及ANCA检测重要性的认识及检测方法的普及，在一部分患者血清中可同时检测到Anti-GBM及ANCA［1］。Anti-GBM及ANCA相关性肾炎多表现为急进性肾炎(RPGN)。目前已有学者提出依据Anti-GBM及ANCA将急进性肾炎患者分为5型，其中将Anti-GBM伴ANCA阳性的患者定为?型［2］。国外于1989年首次报道了Anti-GBM伴ANCA阳性患者［3］，之后又有一系列研究报道［4，9］，我们对我院的Anti-GBM伴有ANCA阳性患者进行回顾研究，并对文献进行复习。 一、Anti-GBM伴ANCA阳性肾炎的检出率 本研究68例Anti-GBM和(或)ANCA阳性的患者中两种抗体均阳性者分别占Anti-GBM阳性及ANCA阳性患者的24%，7%。来自英国的一个大样本研究中，对1390例Anti-GBM和(或)ANCA阳性患者的研究结果表明，34例Anti-GBM伴ANCA阳性，占Anti-GBM阳性患者21%及ANCA阳性患者的2.5%［4］。本研究中Anti-GBM伴ANCA阳性患者的比例与国外报道基本相似。 二、Anti-GBM伴ANCA阳性患者的靶抗原 本研究Anti-GBM伴ANCA阳性患者中，ANCA特异性靶抗原主要为MPO，占3/4例。国外报道大约74%的Anti-GBM伴ANCA阳性患者识别MPO［5］，与本研究相似。据国外资料，Anti-GBM阳性患者不论是否合并ANCA，其Anti-GBM的靶抗原是一致的，均为?型胶原α3链的NC1区［6］。有关Anti-GBM伴ANCA阳性患者Anti-GBM和ANCA滴度与单纯Anti-GBM及ANCA阳性患者是否有差异尚不清楚，本研究中4例患者的Anti-GBM滴度明显低于单纯Anti-GBM阳性患者。但亦有报道Anti-GBM及ANCA的滴度在Anti-GBM伴ANCA阳性患者与单纯Anti-GBM或ANCA阳性患者之间无显著差异［6］。 三、临床病理特点 本研究Anti-GBM伴ANCA阳性患者中以女性为主，而国外报道一般以男性多见［6，7］。本研究组Anti-GBM伴ANCA阳性患者常具有单纯ANCA阳性患者的临床特点，患者肾外表现较多，如发热、关节痛、皮疹、结膜炎及腹痛、呕吐等消化 道症状。Anti-GBM伴ANCA阳性患者肾脏病理多为新月体肾炎，免疫荧光表现为不典型IgG、C3呈细颗粒样沿GBM线样沉积。本研究中3例肾活检标本光镜检查均未发现肾小球毛细血管襻纤维素样坏死，国外报道在部分Anti-GBM伴ANCA阳性患者可出现毛细血管襻纤维素样坏死及肉芽肿［5，7］，这种差别是否与本研究的病例较少有关，尚待扩大例数进一步证实。 Bosch等报道Anti-GBM伴MPO-ANCA阳性预后较单纯Anti-GBM阳性好［8］。据我科以往和国外的研究均证实，在发病 就诊时间及病理表现相似的情况下，单纯ANCA阳性患者经积极治疗后预后较好，相当部分患者可脱离透析，甚至痊愈［10，11］；而单纯Anti-GBM阳性患者预后差，一旦出现少尿、无尿或血肌酐＞530.4 μmol/L，肾功能多数或绝大多数难以恢 复或难以脱离透析［1，2，11］。本组4例Anti-GBM伴ANCA阳性患者就诊时已有3例接受透析，虽经积极的免疫抑制和(或)血浆置换疗法，仅1例未出现少尿及血肌酐未达尿毒症水平的患者肾功能有所恢复，其余3例无任何改变。本研究结果显示 Anti-GBM伴ANCA阳性患者的治疗反应和预后类似于单纯Anti-GBM患者，早期明确诊断、积极治疗是改善预后的关键。 四、发病机理 Anti-GBM伴ANCA阳性的机制尚不清楚，由于GBM、MPO、PR3三种抗原结构不存在同源性，不支持Anti-GBM及ANCA存在交叉反应［4］。目前大多数学者认为可能与ANCA引起小血管壁损害，暴露了GBM抗原，导致Anti-GBM的产生有关［5，6］。但有病例报道，在出现Anti-GBM肾炎后又检测到ANCA［3，9］。故Anti-GBM伴ANCA阳性的发生机理，两者的因果 关系尚待进一步研究。 作者单位：北京医科大学第一医院肾内科肾脏病研究所 100034 参考文献 1 刘娜，赵明辉，章友康，等.急进性肾炎中抗肾小球基底膜抗体的检测及其临床意义.中华肾脏病杂志，1998，14：287-290. 2 Glassock RJ,Cohen AH,Adler SG.Rapidly progressive glomerulonephritis.In Brenner BM,ed.The kidney Fifth edition.Philadelphia:WB Saunders Company,1996.1403-1411. 3 O’Donoghue DJ,Short CD,Brenchley PE,et al.Sequential development of systemic vasculitis with anti-neutrophil cytoplasmic antibodies complicating antiglomerular basement membrane disease.Clin Nephrol,1989,32:251-255. 4 Short AK,Esnault VL.Lockwood CM.Anti-neutrophil cytoplasm antibodies and anti-glomerular basement membrane antibodies:two coexisting distinct autoreactivities detectable in patients with rapidly progressive glomerulonephritis.Am J Kidney Dis,1995,26:439-445. 5 Kalluri R,Meyers K,Mogyorosi A,et al.Goodpasture syndrome involving overlap with Wegener's granulomatosis and anti-glomerular basement membrane disease.J Am Soc Nephrol,1997,8:1795-1800. 6 Hellmark T,Niles JL,Collins AB,et al.Comparison of anti-GBM antibodies in sera with or without ANCA.J Am Soc Nephrol,1997,8:376-385. 7 Jayne DR,Marshall PD,Jones SJ,et al.Autoantibodies to GBM and neutrophil cytoplasm in rapidly progressive glomerulonephritis.Kidney Int,1990,37:965-970. 8 Bosch X,Mirapeix E,Font J,et al.Prognostic implication of anti-neutrophil cytoplasmic antibodies with myeloperoxidase specificity in anti-glomerular basement membrane disease.Clin Nephrol,1991,36:107-113. 9 Vanhille PH,Noel LH,Reumaux D,et al.Late emergence of systemic vasculitis with anti-neutrophil cytoplasmic autoantibodies in a dialyzed patient with antiglomerular basement membrane glomerulonephritis.Clin Nephrol,1990,33:257-258. 10 周福德，章友康，赵明辉，等.原发性小血管炎与急进性肾炎?型.中华内科杂志，1997，36：603-606. 11 刘娜，赵明辉，章友康，等.急进性肾炎中抗肾小球GBM抗体及ANCA的检测及其临床意义.中华内科杂志，1999，38： 184-185.