脑静脉血栓形成的研究进展

脑静脉血栓形成的研究进展 论文范文 题目:脑静脉血栓形成的研究进展 编辑:司马小 【关键词】 血栓,MRI,MRV CVT是发生于颅内静脉或静脉窦的一种少见的血栓形成疾病～发病率为5/,100万〃年,～占所有卒中的近0.5%～有很大的地域变异性。在CT和MRI产生以前～认为CVT是一种感染性疾病～可引起双侧或交替的神经缺损～伴有癫和昏迷者常引起死亡。CVT的诊断靠尸检或有严重临床表现者进行血管造影～CT和MRI的广泛应用改变我们对这种疾病的了解～目前认为CVT是伴有各种临床表现的非感染性疾病～一般预后良好～肝素治疗能降低CVT的病死率～甚至在颅内出血病例也可应用～总体病死率,10%,1,。本文就CVT的发病原因、临床表现、诊断和治疗进展做一综述。 1 病因和危险因素 1.1 病因 多种疾病可引起CVT～对其原因和危险因素的识别相当困难～大体包括:?医学、手术和产科引起的深静脉血栓形成。?遗 传性凝血酶原疾病:如抗凝血酶缺乏、蛋白C和蛋白S缺失、Leide?因子突变和凝血酶原突变、亚甲基四氢叶酸还原酶基因突变引起的高同型半胱氨酸。?获得性凝血酶原状态疾病:如肾病综合征、抗磷脂抗体、高同型半胱氨酸、妊娠、围产期、脱水～尤其儿童严重脱水、癌症、血浆?和von Willebrand因子浓度升高。?感染:如中耳炎、乳突炎、鼻窦炎、脑膜炎和全身感染性疾病。?炎症性疾病:如系统性红斑狼疮、韦格纳肉芽肿、郝伯二氏病、结肠炎症疾病和白塞综合征。?血液病:原发和继发性红细胞增多症、血小板增多症、白血病、贫血,包括阵发性睡眠性血红蛋白尿,。?药物～口服避孕药～门冬酰胺酶等。?机械原因:创伤～头外伤、窦静脉和球静脉损伤、颈静脉插管、神经外科手术和腰穿,2,。 1.2 危险因素 约44%CVT病人存在一种以上的病因和促发因素～22%病人有先天或遗传性血栓形成倾向～除经典的抗凝血酶?、蛋白C、蛋白S缺乏和Leide?因子或凝血酶原基因突变外～最近强调血浆?因子和血浆von Willebrand因子浓度升高的作用～二者也与CVT危险因素增加有关。然而～von Willebrand因子浓度升高似乎部分是通过?因子介导的～在凝血和纤溶系统发现新的基因多态性～提示蛋白C的前体CG单倍型与CVT没有独立的关系,3,。但是～这种多态性增加了?因子G20210A突变的危险～从单突变的14.7%增加到联合突变的19.8%。对有先天性血栓形成倾向和高同型半胱氨酸病人来说～应用雌激素治疗时～蛋白C的前体CG单倍型的危险增加。在一项对77例病人的研究中～CVT与被活化的凝血酶纤维蛋白溶解抑制剂或蛋白Z基因之间没有明显关系～但这可能是统计能力不足的结果。以后可能会在凝血和纤溶系统发现CVT的新的遗传危险因素。对先天性血栓形成倾向的CVT病人应进行系统检查～目的是寻找存在先天性血栓形成倾向危险的与其他相关疾病的关系～更重要的是在家族成员中进行预防性筛查以便早期干预。 高同型半胱氨酸是CVT的一种独立和明显的危险因素～27%，43%病人和8%，10%群体表现有高同型半胱氨酸。一项研究发现～使用甲硫氨酸后同型半胱氨酸增加并发现与CVT明显相关～但这种发现没有被其他研究证实,4,。在亚甲基四氢叶酸还原酶基因C677T突变与CVT之间也没有发现其独立的相关性～问题是单独用叶酸或合用维生素B12及维生素B6治疗高同型半胱氨酸能否降低CVT的危险仍然没有肯定的 。 许多病例报道和少量系列研究最近发现其他原因与CVT有关～如自发性低颅压、库兴综合征、服用反应停、三苯氧胺、促红细胞生成素以及高原、植物雌激素和颈部按摩等。此外～对未知原因的病例仍然常见～约占病例的15%～随着医学遗传学和基因研究的进展～这种比例将有所下降。 2 临床表现 2.1 发生机制 静脉血栓形成常引起细胞中毒性和血管源性脑水肿～而这些很难鉴别～在多数病例常常是两种机制并存。脑静脉阻塞引起局部脑水肿和静脉梗死～检查发现静脉肿胀、水肿、缺血性神经元损害和点状出血～可合并为大的血肿。局部缺血引起细胞中毒性水肿～细胞膜依赖能量的泵受损～引起细胞内肿胀。血脑屏障破坏和血浆进入组织间隙引起血管源性水肿～但这是一种可逆现象～如能成功治疗静脉阻塞～水肿可缓解,5,。 主要静脉窦阻塞引起脑脊液吸收障碍导致颅内压升高～但由于缺乏压力梯度～很少发生脑室扩张和脑积水。脑静脉血栓形成有多种临床表现～与许多其他神经疾病表现类似～常引起误诊和延误治疗。 2.2 头痛 头痛是CVT最常见的症状～但机制仍然不明～可能的机制是阻塞的静脉窦壁内神经纤维受累和局部炎症引起～由静脉窦周围血块对照增强扫描的证据提示。以前有头痛病史者发生CVT时几乎都有头痛～多数伴有其他神经症状的病人入院时常有头痛的主诉或者在发病数天、数周前出现过少见类型的头痛。头痛可发生在单纯颅内高压的情况下～有慢性或迟发性临床表现的病人可有视盘水肿～但在急性病例少见,6,。 头痛也可以是唯一症状而不伴有颅内高压、蛛网膜下腔出血或脑膜炎～成为孤立性头痛。有时表现为霹雳样痛～与SAH表现类似～CT和脑脊液检查可以正常～临床上有时很难做出诊断～而放射学家倾向于CVT的诊断。一般见于横窦血栓形成。目前多数主张对孤立性头痛应用肝素治疗～但存在的问题是～不用肝素时CVT能否自行恢复～或者能否引起扩大并引起临床恶化～仍是悬而未决的问题。因此～头痛 几乎总是CVT首发症状～临床医生主要是认识CVT～甚至在孤立性头痛病例开始给予肝素治疗。 2.3 局灶性神经功能缺失和癫发作 CVT病人由于卒中,静脉缺血或脑内出血,或水肿引起局灶性神经缺失～与TIA的表现类似。有时容易诊断～因为预先存在非常见头痛或病情倾向于已知的CVT的高度危险～如围产期。有时在对TIA或卒中进行常规MRI或CT扫描时能获得诊断。脑实质损害的病人～临床表现重～包括昏迷、运动缺失、失语和癫发作,局灶性或全身性癫发作～包括癫持续状态,～在脑实质损害中～以矢状窦和皮层静脉血栓形成时癫发作常见,6,。 2.4 其他临床表现 CVT病人有许多其他临床表现～如伴先兆的偏头痛发作、单纯精神障碍、波动性耳鸣、单个或多个颅神经受累及蛛网膜下腔出血等。 不同静脉或静脉窦血栓形成可引起不同的临床表现～枕静脉血栓形成引起运动或感觉缺失～癫发作或二者兼有。矢状窦阻塞引起运动缺失～双侧或交替出现～常伴癫发作～极少引起单纯颅内高压综合征。横窦阻塞一般表现单纯颅内高压～左侧横窦阻塞常伴有失语。大脑深静脉阻塞临床表现重～昏迷～精神错乱和双侧运动缺失。多个静脉窦阻塞时～最主要的临床表现是眼眶疼痛、结膜水肿、眼球突出和眼球运动麻痹。早期特异性表现 多见65岁以上人群～常见意识损害和精神障碍而很少有良性颅内压增高。脑静脉血栓形成是意识损害和精神障碍的原因～是老年发病的常见原因。此外～老年CVT时癌症的发生较年轻病人多见。 3 CVT的诊断 3.1 神经影像 诊断的关键是影像学检查发现阻塞血管有血栓形成～磁共振静脉造影,MRV,能发现不显影的血管。在急性血栓形成超早期～由于流动假象使MRI受到限制～可引起假阳性和T1、T2加权像缺乏高密度信号。在发病最初3，5d～血栓形成的静脉窦在T1加权像表现等密度信号～T2加权像表现高密度信号～很难与正常静脉相区别。MRV与其他血管造影技术一样～受到一定限制～因在阻塞或发育不良的静脉窦～尤其是横窦之间不能做出明显的区别～甚至联合应用MRI和MRV～诊断仍有一定困难～尤其是孤立的皮层静脉血栓形成。如果非 对照增强的CT或MRI不能发现特征性的症状～有时仍然需要常规血管造影,8,。 某些研究发现血栓形成时低密度受磁灵敏度的影响～与颅内出血信号相似。在最初MRI扫描时～CVT部位90%表现为T2低密度～84%为T1高密度。T2序列的显著敏感性的主要在最初3d～T2序列的低信号高于90%～而T1序列的高信号仅为70%。 而在皮层静脉血栓形成部位～甚至在MRV没有发现阻塞的情况下～应用T2序列,97%,比T1序列(78%)易于检出液体衰减反转恢复(FLAIR)～ 3种序列检出病例的比例分别是97%～78%和40%。虽然MRI序列,T1、T2、FLAIR或T2加权,没有100%敏感性和特异性～但他们与MRV结合能提高诊断率～因此～对能进行MRI的病人并非总要进行血管造影。 3.2 MRI和弥散加权成像,DWI, 脑成像对诊断CVT常显示非特异性损害～如出血、梗死、水肿、单纯出血、梗死或混合型～甚至在30%病人可显示正常。有报道DWI的改变包括的范围较广～有各种类型的异常报道～但缺乏大样本的系列和非选择性的病例研究。最常见的类型是混杂信号密度伴有正常或表观弥散系数,ADC,增加～符合血管源性脑水肿。仅有1项研究证实ADC在多数病人降低～提示细胞中毒性脑水肿。最少见的类型是完全恢复时弥散减少～在大多数伴有癫发作病人T2加权像无脑实质损害～DWI和ADC与动脉梗死有不同类型～主要提示血管源性脑水肿～少数为细胞中毒性脑水肿～这种不同解释了为什么静脉梗死有时比动脉梗死预良好,9,。 二聚体检测 由于CVT症状表现不一～在诊断上有一定兼容性～非侵入性、廉价、方便的检查能在急诊科完成。某些研究检测 二聚体浓度～因为在下肢深静脉血栓形成病人二聚体低于500ng/ml有较高的阴性预测值～实际上～最近发生CVT的大多数病人 二聚体浓度均升高～提示二聚体较低不可能做出CVT的诊断。然而～对二聚体浓度较低而伴有脑部症状的病人～应例行头颅MRI检查。对最近发生孤立性头痛病人～二聚体检查阴性也不能排除CVT～但不将二聚体作为常规的筛查性检查,10,。 4 治疗 4.1 急性期治疗 欧洲神经协会联合会,ENSC,关于CVT的治疗已经公布～急性期主要是肝素治疗和其他血管再通程序。肝素治疗CVT的目的是:?防止血栓进展,?对凝血酶原疾病的基本治疗,?预防机体其他部位静脉血栓形成或预防肺栓塞,?预防CVT复发。但对应用肝素存在争议～认为肝素使静脉梗死的自然倾向成为出血。指南～对抗凝无禁忌证者:?根据体重皮下注射低分子量肝素全程治疗或静脉滴注肝素进行剂量调整,活化部分凝血酶原时间大于正常值的2倍,。?局部静脉溶栓。?机械取栓,11,。 有3项小样本随机临床试验对肝素治疗CVT的安全性和效果进行检验～德国的试验将静脉应用未分级肝素与安慰剂比较～显示肝素具有的明显益处。荷兰对60例病人应用固定剂量的低分子肝素与安慰剂的作用进行比较～2组之间没有明显的统计学意义。印度对57例女性经MRI或血管造影诊断为产褥期窦静脉血栓形成病人～静脉使用未分级肝素与安慰剂的效果进行比较～显示抗凝治疗比安慰剂有明显的益处。3项试验的Meta分析显示肝素治疗死亡或残疾的相对危险明显降低。目前多数神经学家认为在诊断确立后尽可能早的使用肝素治疗～甚至在有出血性梗塞的情况下也可应用,12,。 对CVT溶栓治疗的系统回顾没有提供支持性证据～包括全身或局部溶栓。可能的偏见是作者对试验结果差很少报道或者是这类文章被杂志编辑拒绝～不是盲性的治疗评估导致对试验结果评价的偏见。1项研究报道,13例CVT病人给予局部溶栓治疗～6个月时结果是5例死亡和5例病人生活不能自理。 4.2 症状性治疗 ENSC指南对CVT的症状性治疗包括抗癫治疗和颅内高压治疗2个方面。急性期抗癫药物适用于急性癫发作病人、有局部脑实质损害和局部神经缺失病人。癫预防适用有急性癫发作和局部出血性损伤的病人。颅内高压治疗对视觉损害者考虑腰穿,如果无脑实质损害,、口服乙酰唑胺和手术治疗,腰部脊髓腔腹腔分流术～脑室腹腔分流～视神经减压,。意识障碍或脑疝给予渗透性疗法、镇静或过度通气及偏侧颅骨切除术治疗,11,。 症状性治疗没有进行医学循证～单纯颅内高压病人在肝素治疗前发生视乳头水肿可能威胁视力时～需腰穿排出脑脊液～头痛和视力很 快改善。在颅内压严重升高时～其他推荐的方法是抬高床头～使用甘油和甘露醇治疗以及镇静剂、过度换气和监测颅内压～没有应用类固醇的指征～甚至在脑实质损害的病人也不推荐使用。在继发于同侧半球损伤的脑疝病人～给予去骨瓣减压有时能获得较好的功能恢复。 癫发作的病人应接受抗癫药物治疗～因为他们有新发癫的高度危险。相反～病人迟发性癫的危险较高～急性期癫的发生较低。 4.3 长期治疗 4.3.1 口服抗凝药物:急性期后～应用口服抗凝药代替肝素～目的是预防CVT的复发～防止其他静脉的血栓形成和肺栓塞。CVT复发少见而且很难证实～尤其在第1次CVT后没有进行MRA进行随访的情况下,其他血栓形成事件如深静脉血栓形成和肺栓塞占病人的5%～随着循证医学证据增加～推荐深静脉血栓形成病人口服抗凝药物6，12个月～使国际比值,INR,介于2，3之间～对遗传性或获得性血栓形成倾向的病人～包括抗磷脂抗体者需要口服抗凝药物的时间更长。 4.3.2 抗癫药物:CVT病人有11%发生癫～在急性期有癫发作或有出血性脑实质损害的病人最可能发生。对这些病人应给予抗癫药物以预防癫复发～但最佳的持续治疗时间不清楚。CVT病人严重视力丧失罕见～视神经开窗用于缓解压力或预防视神经萎缩。虽然CVT病人整体预后良好～但近50%的存活者表现抑郁或焦虑～轻度认知缺失可影响病人回归到从前的日常活动水平。妊娠和围产期是CVT重要的危险因素～对有CVT的女性以后妊娠的危险已在5项中研究进行评估～共有855例CVT女性参与～ 88%妊娠者进入正常分娩～其他诱发或自发性流产～没有CVT复发～仅有2例发生深静脉血栓形成～因此～对CVT～甚至与妊娠有关的CVT也不应该禁止怀孕～对分娩后推荐给予预防性抗凝血药物～但没有可应用的循证医学的证据,13,。 5 结果 最近对CVT回顾性资料的Meta分析发现～15%的CVT病人死亡或生活不能自理。30d死亡的相关因素是意识损害、心理障碍、深静脉血栓形成、右侧半球出血和后颅凹损伤～急性死亡的主要原因是小脑幕切迹疝、继发于大的出血性损伤、多部位损伤或弥漫性脑水肿。其他 急性死亡的原因包括癫持续状态、医学并发症和肺栓塞。23%的病人入院后发生病情加重～精神状态恶化或局部缺失或新发症状如癫发作～急性期后病死率明显与原发疾病有关～如癌症等。 长期预后不良的危险因素是CNS感染、癌症、深静脉血栓形成、颅内出血、入院时格拉斯哥昏迷分级评分,9分～精神疾病、年龄,37岁或男性病人。这些预测因素证实为独立相关～但研究结果没有公布。整体结果明显好于动脉卒中～近2/3病人恢复良好没有后遗症。但在老年癌症患者预后较差～随访终结后49%病人死亡或生活不能自理～因这些病人血栓形成事件的危险增加～对这些病人需要抗凝治疗6个月以上。 在伴有颅内出血的亚组病人～有大脑深静脉或者右侧窦血栓形成伴有运动缺失的老年男性～6个月时死亡或生活不能自理的危险增加～这些病人成为新的治疗策略的靶向。 6 结论 目前～CVT是用MRI较易诊断的疾病～甚至在仅有轻度或非特异症状的病人也能识别～肝素治疗一般预后良好～感染的原因少见～尤其在西方国家。对本病的病理生理和治疗～仍然有许多没有解决的问题。因为这是一种少见疾病～研究需要国际化协作～抗凝和纤溶系统新基因多态性的鉴别和他们在CVT中的作用正在研究治疗之中～对于那些经肝素治疗仍发生病情恶化的病人～给予局部溶栓和去骨瓣减压应进一步验证。