[word格式] 曼氏血吸虫虫卵抗原对自身免疫性疾病保护机制的研究进展

[word格式] 曼氏血吸虫虫卵抗原对自身免疫性疾病保护机制的研究进展 曼氏血吸虫虫卵抗原对自身免疫性疾病保 护机制的研究进展 中国免疫学杂志2008年第24卷 曼氏血吸虫虫卵抗原对自身免疫性疾病保护机制的研究进展 郑雪平胡学强(中山大学附属第三医院神经内科,广州510630) 煮R-号MH2C~不管注射途径是静脉注射还是皮下或腹 III 2筹Ij…r川…,r-日儿J’H’I?一… . 旦中喜l薷, 妻.曼同蕃决定的::9年’C ookei?及!胖型嘉诸’羞Th尿病(N?D)小鼠或直接虫卵均能降N . OD/J,磊美:.D生的 郑雪平等曼氏血吸虫虫卵抗原对自身免疫性疾病保护机制的研究进展第1期 卵是如何诱导Th2反应的还不清楚,但是可能与其 内在的本质有关,即避免直接诱导DC成熟及IL一12 的产生?.研究明血吸虫虫卵表面的高度糖基 化是向Th2极化反应的原因,虫卵抗原能使DC处 于不成熟状态或修饰的成熟表型,主动向抗原特异 性Th2反应发展?引.虫卵抗原被去糖基化或用高 碘酸处理后,就失去了诱导Th2反应的能力?.用 单克隆抗体在血吸虫虫卵上发现几种碳水化合物, 这些碳水化合物在诱导宿主的免疫偏移和抗炎性细 胞反应方面起了重要作用. 可溶性虫卵抗原(SEA)是从虫卵中提取的复杂 混合物,这种混合物代表了卵内各种细胞分泌的胞 浆分子,包含结构抗原和分泌抗原.由于Th2反应 在产卵早期就出现,因此,很可能是虫卵的分泌产物 (而不是结构成分)诱导Th2反应?.用高碘盐处 理的SEA使之去糖基化也能明显消除其诱导Th2 反应的能力,因此,SEA含有虫卵的所有抗原成分, 在没有佐剂的情况下,SEA就有强的抗原性,诱导显 着的Th2免疫反应.其中,Lacto—N—fucopentaose III(LNFPIII)是SEA碳水化合物的主要成分?J. 2.3SEA与DC的相互作用DC本身就足以诱发 SEA特异性的Th2反应,不需要SEA与其他细胞的 相互作用,因此,分析DC与SEA的相互作用可以阐 明SEA是怎样诱导Th2反应的. DC上的Toll样受体(TLR)使得DC能识别一 系列的病原体相关分子模式(PAMPs),不同的 PAMPs会诱导DC表达不同的TLRs,从而介导不同 的免疫反应.目前已发现DC上的11种TLRs,研究 表明SEA抑制Thl反应是通过与DC上的TLR2或 TLR4相互作用,抑制TLR的信号,引起ERK磷酸 化,使c.Fos稳定性增加,从而抑制IL.12的产 生】.另一种机制可能是:SEA通过与DC.SIGN 相互作用而抑制DC的功能,DC.SIGN是一种C型 凝集素家族成员,作为DC识别受体的一种方式,通 过它DC能够识别和摄取外来的糖聚合物,如LNF— PIIIJ.不同病原体使得DC产生不同的免疫反应 还可能与其处理抗原的方式不同有关.Cervi等ll 研究DC对不同抗原的处理方式,将SEA和细菌的 Proprionebacteriumacne$(Pa,能诱导Thl反应)与 DC共同混合培养,用显微共聚焦发现这两种抗原通 过不同的途径被摄取,并且进入不同的细胞内室,因 此,抗原在细胞内的聚集部位不同可能说明这两种 抗原诱导的免疫反应不同.SEA对DC的成熟状态 报道不一,MacDonald等[2研究发现SEA处理的 DC表现为不成熟的DC表型,CD40,CD80,CD86或 OX40L的表达没有上调,仅MHCII类分子的表达 轻微增加.Pearce认为SEA处理的DC一定是接 受了某种成熟信号诱导Th2反应而不是对SEA产 生耐受,因为不成熟DC不能活化Th细胞而是通过 给Th细胞提供一种不完全活化的信号诱导Th细胞 耐受,并且这种成熟信号是通过CIM0一CIMOL传导 的. 2.4SEA诱导Th2反应的信号转导机制初始的 CIMT细胞分化成Thl和Th2细胞需要依赖于控 制转录因子T.bet和GATA3表达的细胞内信号事 件,以及表达IL-4和IFN.-y细胞的相互作用,IL-4和 IFN.-y通过控制转录因子T.het和GATA3的表达来 控制Thl和Th2细胞的分化.关于DC诱导向Th2 细胞分化的信号途径目前知之甚少,但重要的是, DC产生IL.12家族的能力下调,因为IL.12家族是 IFN.-y和Thl反应的强大诱导剂.血吸虫虫卵诱导 的Th2极化需要DC产生Th2极化因子,如IL-4, MCP1,OX40L等. IL.4在控制Th2反应中起了中心作用.初始 的CD4T细胞发育成Th2细胞需要GATA3蛋白的 表达,IL.4能诱导STAT6的活化以及GATA3的转 录,其他的信号途径如CD28,OX40也能诱导GA— TA3的表达,GATA3的表达又诱导转录因子c—MAF 的表达,c.MAF是IL.4基因特异性的激活剂,这就 形成了一个IL.4诱导GATA3表达和Th2细胞分化 的正反馈环路.同时,GATA3的诱导又能通过增加 IL一4的表达,抑制Thl的转录因子T—bet,从而抑制 Thl细胞的分化J.但是,有趣的是,血吸虫感染 时IL.4/IL.4R/Stat6信号途径似乎不是细胞向Th2 分化的必要条件,但在稳定和放大Th2细胞群中起 了重要作用.TCR介导的Ras—ERKMAPK途径通 过抑制泛素.蛋白酶体途径稳定GATA3蛋白,促使 GATA3介导的Th2细胞因子基因的染色体重构,引 起向Th2细胞转化. TLRL启动信号传导途径引起许多基因的表 达,使得DC通过分泌细胞因子来启动局部的炎症 反应(如TNF一,IL一6,IL.12,IL.18).SEA能抑制 TLR的信号,SEA作用于DC的信号途径是通过活 化ERK,ERK信号在没有p38参与时能诱导c.Fos 的稳定性,抑制IL.12的产生.Thomas等?也发现 LNFPIII刺激的DC只诱导ERK的磷酸化,JNK和 p38的磷酸化不明显.Kane等27发现SEA能明显 降低LPS刺激的p38,JNK和ERK的磷酸化以及 NF—KB的活化,LPS能通过与TLR相互作用活化巨 噬细胞和DC,使NF—KB移人核内,激活促炎症转录 ? 92? 程序.因此,SEA可能通过间接抑制Thl反应的极 化信号而放大Th2反应的信号途径.最近研究还发 现曼氏血吸虫虫卵诱导的Th2反应需要DC表达内 源性的NF.KB来调节MAPK途径[283.SEA诱导 Th2反应的信号转导途径比较复杂,可能是多条信 号转导途径共同作用的结果. 3调节性T细胞的作用 近年来,调节性T细胞在免疫反应中的作用越 来越受到关注.调节性T细胞的种类很多,目前研 究较多的是胸腺产生的CD4CD25T细胞(Treg), Treg能以抗原非特异性的方式主动抑制效应性T 细胞反应,在维持外周免疫耐受中起重要作用.体 外研究发现Treg以细胞接触依赖的方式抑制效应 性T细胞的增殖,而体内研究比较复杂,TGF-B和 IL.10被认为是Treg发挥作用的两种调节性细胞因 子_29』.McKee等一研究证实Treg细胞参与曼氏血 吸虫感染Th2反应的极化及Thl反应的抑制,并且 IL-10参与这一过程.但是,Baumgart等研究认 为Treg能抑制急性虫卵诱导的Th2型细胞因子的 产生,并且这种抑制功能不依赖于IL一10的存在. 他们发现Treg/效应性T细胞的比例在急性和慢性 血吸虫感染的炎症部位或淋巴器官中没有变化. 总之,曼氏血吸虫虫卵抗原由于其自身的内在 特点能活化Th2反应的细胞转导信号,同时抑制 Thl反应的细胞信号转导,促使DC诱导免疫反应 向Th2极化或产生调节性T细胞,减轻炎症反应的 发生.深入研究曼氏血吸虫虫卵抗原中具有保护作 用的抗原成分和结构,将是未来自身免疫性疾病药 物开发的诱人靶点.但是,这一段路还需要很长的 时间,因为Th2反应本身就是致病因素,其潜在的治 疗副作用还有待于进一步深入研究. 4参考文献 lWickelgrenI.Wieldingwormsatasthmaandautoimmunity[Jj.sci— ence,2004;305(5681):171—178. 2SewellDL,ReinkeEK,HoganLHeta1.ImmunoregulationofCNS autoimmunitybyhelminthandmycobacterialinfections[J].Immunol Lett,2002;82(1-2):101一l10. 3PearceEJ.MKaneC.SunJeta1.Th2responsepolarizationduring infectionwiththehelminthparasiteSchistosomamansoni[J].Immu— nolRev.2004:201(1):l17—126. 4CookeA.TonksP,JonesFMeta1.InfectionwithSchistosomaman— s帆iDreventsinsulindependentdiabetesmellitusinnon—obesediabet— icmice『J1.ParasiteImmunol,1999;21(4):169—176- 5SewellD,Qingz,ReinkeEeta1.Immunomodulationofexperimen— talautoimmuneencephalomyelitisbyhelminthovaimmunization[J]. 中国免疫学杂志2008年第24卷 IntImmunol,2003;15(1):59-69. 6LaFlammeAC,RuddenklauK,BackstromBTeta1.Schistosomia— sisdecreasescentralnervoussysteminflammationandaltersthepro- gressionofexperimentalautoimmuneencephalomyelitis[J].InfectIm— mun,2003;71(9):4996—5004. 7AraujoMI,HoppeBS,MedeirosMJeta1.Schistosomamansoniin- fectionmodulatestheimmuneresponseagainstallergicandauto?-im?? 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