十一酸睾酮外用微乳的处方研究和制备

十一酸睾酮外用微乳的处方研究和制备 十一酸睾酮外用微乳的处方研究和制备 ? 136?中国实用医药2011年5月第6卷第14期ChinaPracMed,May2011,V01.6,No.14 十一酸睾酮外用微乳的处方研究和制备 张晓伟刘丹华朱莹孟舒 【摘要】目的对十一酸睾酮微乳的处方和相图进行研究.方法选用肉豆蔻酸异丙酯(IPM)为 油相,通过滴定法绘制伪三元相图,筛选并优化处方.结果确定了最终空白微乳处方为IPM:Cremo- phorEL:Labrasol:水=5:13:7:75(O/W型),十一酸睾酮最大载药量8.2mg/rnl.结论所选择的微乳 处方均可以满足十一酸睾酮用药的,为开发十一酸睾酮新的给药剂型拓展了思路. 【关键词】微乳;十一酸睾酮;伪三元相图 十一酸睾酮(TestosteroneUndecanoate,TU)属雄激素类 药,为睾酮衍生物.目前,市场上使用的十一酸睾酮均以油溶 液形式注射或口服给药:十一酸睾酮油溶液注射液,十一酸睾 酮口服胶丸.这两种给药剂型存在使用不便,患者顺应性差, 口服生物利用度低,副反应大,制剂保存不便等缺点….前 期研究发现,十一酸睾酮脂溶性大,外用时皮肤无法顺利吸收 进入真皮层,因此将十一酸睾酮采用微乳的方式进行处理,提 高其透皮吸收效率. 1仪器与试药 waters600-2487型高效液相色谱仪(美国),布鲁克海文 ZetaPALS型激光粒度分析仪(美国),ZHWY一1102e型恒温培 养震荡箱(上海智城分析仪器制造有限公司),Sigma3-30K型 高速离心机(德国),IKA磁力搅拌器(德国). 十一酸睾酮(TU,武汉远城制药股份有限公司),肉豆蔻酸 异丙酯(IPM,上海亚洲化学品有限公司),CremophorEL(聚氧 乙烯醚35蓖麻油,德国BASF公司),CremophorRH40(聚氧乙 烯40氢化蓖麻油,德国BASF公司),SolutolHS15(聚乙二醇硬 脂酸酯15,德国BASF公司),Labrasol(PEG.8辛酸/癸酸甘油 酯,法国佳法赛公司),乙氧基二乙二醇(TranscutolCG,法国佳 法赛公司),聚甘油双油酸酯(PlurolOleique,法国佳法赛公 司),Tween80,乙醇,甘油和PEG400均为分析纯. 2方法和结果 2.1水相滴定法制备伪三元相图水相滴定法制备四元体 系的伪三元相图的具体方法为:在25~C条件下,将乳化剂 与助乳化剂按一定Km比值混合,用磁力搅拌器充分混合均 匀得混合乳化剂,再与油相分别按9:1,8:2,7:3,6:4,5:5,4 :6,3:7,2:8和1:9的质量比称取置于透明西林瓶中混匀, 电磁搅拌下用水相来滴定上述混合液,记下混合液由澄清变 混浊,由混浊变澄清和形成黏度较大区域的临界点.在滴定 过程中,逐滴滴加水相,当滴加1滴后,混合液状态5min内 都保持不变,即视为达到平衡. 在本试验中,根据试验目的的实际要求,处方初步筛选时 仅考察了由澄清变混浊,由混浊变澄清的过程,对处方进一步 优化时对微乳相,液晶相,凝胶相进行了区分. 2.2微乳处方的筛选由于十一酸睾酮在肉豆蔻酸异丙酯 (IPM)中溶解度较大,且IPM对皮肤有极好的渗透,滋润和软 化作用,所以使用IPM作为油相.进一步,通过水相滴定法 基金项目:辽宁省博士科研启动基金(项目编号:20091036) 作者单位:110031辽宁省沈阳生育科学研究院(张晓伟 刘丹华孟舒);沈阳市食品药品检验所(朱莹) 通讯作者:盂舒E—mail:mengshu888@sina.tom. 确定微乳的其他组分. 2.2.1乳化剂的筛选固定Km值为1:1,以水为水相,IPM 为油相,PEG400为辅助乳化剂,选用Tween80,EL35(Cremo. phorEL),HS15(SolutolHS15)和RH40(CremophorRH40)比 较乳化能力.EL35,HS15,RH40都有较好的乳化能力,但由 于HS15和RH40室温下为半凝固粘稠的物质,取用称量不 易,采用EL35作为乳化剂. 2.2.2助表面活性剂的筛选选取乙醇,甘油,PEG400,聚 甘油-6双油酸酯,乙氧基二乙二醇,Labrasol及部分乳化剂的 混合物作为辅助乳化剂,EL35为乳化剂,以Km:l:1的比例 混合,IPM为油相,水相滴定法绘制伪三元相图(见图1). 结果表明:形成微乳区域最大的是Labrasol和PEG400. 从稳定性上考虑,最终选择Labrasol作为处方的助乳化剂. 2.2.3Kin值的筛选以IPM为油相,EL35为乳化剂,La. brasol为助乳化剂,Km值越大,微乳区域越大,同时凝胶区域 也随EL35的含量增加而变大;制备得到的微乳稳定性也随 Km值的增加而增大.所以宜选择较大的Km值以便获得较 大的微乳区域和较好的稳定性. 2.3微乳处方的优化和分析以IPM为油相,EL35为乳化 剂时,Labrasol为助乳化剂,透明微乳化区域随Km的增大而 变大,Kin分别为6:1,4:1,2:1时,微乳区(a+a2),透明凝 胶区(b),浑浊凝胶区(C)如图所示. 分别从图2的a和a2区选择几个空白处方进行进一步考 察,测定各空白处方的粒径,粘度,和最大载药量.由于部分 样品具有非牛顿流体特征,触变特性,使用旋转粘度计测定粘 度时,统一在25~C,21号转子,转速为0.5r/min的条件下测 定.按以上各空白处方制备后,加入过量的十一酸睾酮,30? 空气浴恒温震荡平衡48h后,3000r/min离心10min取上清 液,稀释后参考中国药典采用HPLC法测定十一酸睾酮含量, 计算最大载药量. 测定结果见下表: 其中1,3号为双连续型微乳;4,6号为W/O型微乳;7 , 9号为O/W型微乳,载药量与油相用量成正比.选择7号 处方为O/W型的最佳处方,即IPM:EL35:Labrasol:水=5: 13:7:75,其平均粒径为34.3nm,最大载药量为8.2mg/ml, 能满足临床要求. 2.4十一酸睾酮微乳的制备将1.5g十一酸睾酮于5g IPM内充分溶解搅拌,可适当加热助溶,放置冷却至室温后, 加入13gEL35和7glabrasol进行混匀,持续搅拌下,缓慢加 入75ml蒸馏水,得到带有淡蓝色乳光透明液体,即十一酸睾 酮微乳.水相加入过程中,如体系发生凝固,需加大搅拌力 度,减缓水相加入速度. 中国实用医药2011年5月第6卷第14期ChinaPracMed.May2011.Vo1.6.N0.14 0?fl25I】5On175I{'? V帆1ER 己 聚}f油-6双 WATI~R PE(;400 WATERWATER PEG400:己孵=l:lPEG400:乙乙:孵l:l 图125~C下助乳化剂对相图的影响 WATER 图2空白微乳处方优化的伪三元相图 表1不同处方微乳的粒径,粘度,和最大载药量 表1Particlesize.viscosityandTUloadingabilityofdifferentmien)emulsionformulations ? 137? 3讨论 微乳作为新的药物载体,具有热力学稳定性,吸收迅速完 全,能增强疗效,降低毒副作用,其口服,注射,鼻腔给药,透皮 给药均有很大潜力.本文使用非离子型表面活性剂Cre— mophorEL作为乳化剂,与其他离子型乳化剂相比具有生物 相容性好,毒性低,溶血作用小的优点,能与大多数药物配伍; ? 138?中国实用医药2011年5月第6卷第14期ChinaPracMed,May2011.Vo1.6,No.14 油相使用性质稳定,毒性小,无刺激的IPM,其同时具有很好 的渗透,软化,滋润作用,可促进药物吸收;助表面活性剂使用 了PEG.8辛酸癸酸甘油酯代替具有较大刺激性的醇类.十 一 酸睾酮为脂溶性药物,外用透皮吸收时选用O/W型微乳有 利于达到缓释和促透目的.7号处方粒径小,载药量最大,能 够满足临床要求.从伪三元相图上看,该微乳体系有足够大 的W/O微乳区和O/W微乳区,适合制备质量稳定的微乳. 参考文献 [1]GuY,LiangX,WuW,eta1.Multicentercontraceptiveefficacy trial0finjectabletestosteroneundecanoateinChinesemen.JClin EndocrinolMetab,2009.94(6):1910.1915. [2]潘国梁,贾晓斌,魏惠华,等.药用微乳伪三元相图的几种制备 方法比较研究.中国药房,2006,17(1):21-23. 『31KawakamiK,YoshikawaT.MorotoY,eta1.Microemulsionformu— l~ionforenhancedabsorptionofpoorlysolubledrugs.I.Prescrip— tiondesign.JControlRelease,2002,81(1-2):65-74. 类风湿关节炎治疗药物合理使用的临床思维 赵强李玮严小敏 【摘要】类风湿关节炎是一种慢性全身性炎症性疾病,目前r多采用西药,中医,针灸等疗法.笔者 以药物治疗的临床思维为基础,就类风湿关节炎的各类治疗药物及其合理应用情 况进行分析,归纳,以 期促进临床合理使用. 【关键词】类风湿关节炎;治疗药物;合理使用;临床思维 类风湿关节炎(RA)若不积极有效地治疗,大多数患者可 造成不同程度的残疾j.现代临床西药治疗RA主要采用非 甾体抗炎药,抗风湿病程改善药(包括免疫抑制剂,生物制 剂,细胞毒药物等),糖皮质激素和植物药制剂等…,总体上 治愈率低,副作用大.在如何合理使用这些药物的临床思维 上应考虑以下几方面. 1治疗RA的基本药物 1.1非甾体抗炎药(NSAIDs)这类药物镇痛,抗炎作用迅 速,是改善关节炎症的常用药,但不能阻止病情发展,停药后 症状复发,必须与抗风湿病程改善药同服.常用的NSAIDs 有阿司匹林,双氯芬酸,布洛芬等.长期应用需加用抗酸药或 胃黏膜保护药.由于这类药物之间联合应用可增加毒副作 用,宜单独使用.若一种药不能耐受或无效可更换另一种药 物亦会有治疗作用.使用该类药物应注意以下几点:?初步 治疗的关节肿痛显着者,应当选择作用强,起效快的药物,如 双氯灭痛,消炎痛等;症状减轻后选择作用弱些,安全性高,作 用时间长些的药物,如美洛昔康,布洛芬缓释胶囊等;完全缓 解后及时停药;~)NSAIDs的治疗效果与个体因素有关,初次 用药很难决定那一种药物更好一些,可足量使用5,7d后, 根据疗效决定是否换药.但要切忌同时使用两种或两种以上 的NSAIDs;?把握好禁忌症和安全性.由于使用NSAIDs往 往需要较长的用药时间,有时病情完全缓解需要数月时间. 凡是罹患慢性胃肠道疾病,肝肾疾病,血小板异常和有过敏史 的患者,必须谨慎使用该类药物.老年人宜选用半衰期短的 NSAIDs,对有溃疡病史的老年人宜选用选择性COX-2抑制剂 以减少胃肠道的不良反应.如果服药时间较长,应在用药前 和用药后的每个月中检查一次血,尿,便常规及肝肾功能等指 标;?NSAIDs会增加心梗及心衰患者的死亡率和住院率j, 需警惕. 1.2抗风湿病程改善药这类药物能改变RA病理过程,但 起效较NSAIDs慢,临床症状的明显改善大约需1,6个月. 作者单位:723000陕西省汉中市中心医院药剂科 药物副作用较多,但大多数患者可耐受,一般采用多种药物小 剂量合用以增效减毒.常用的有甲氨蝶呤,来氟米特,环孢 素,硫唑嘌呤,依那西普等.一般首选甲氨蝶呤(MTX),并将 它作为联合治疗的基本药物.针对MTX的毒性可用甲酰四 氢叶酸来对抗.加拿大的Katchamart等对有关MTX单药或 联合其他DMARDs治疗内风湿关节炎的随机对照实验数据 进行荟萃分析,结果表明,对于那些既往无DMARDs治疗史 的RA患者,MTX单药治疗的收益比更佳,对于MTX单药治 疗无效的内风湿关节炎患者,来氟米特联合MTX能显着增加 疗效,但也会升高胃肠道和肝脏的不良事件发生率.在所有 的MTX联合治疗组中,MTX联合环孢素或硫唑嘌呤的治疗 组发生药物不良事件所引起的停药率是最高的. 1.3糖皮质激素该类药物具有强大的抗炎作用,长期服用 低剂量的糖皮质激素(口服强的松每日10mg以下)能有效 控制RA患者的病情和关节破坏.若伴有心,肺,眼或神经系 统受累,可予强的松大剂量(3O一40mg/d),症状控制后递 减,然后以每日?10mg维持.若予关节腔内注射激素,可控 制症状,改善关节功能,效果优于全身给药,还能有效避免激 素长期应用的不良反应J. 1.4植物药制剂如雷公藤多苷,青藤碱,白芍总苷等,一般 都需与其他抗类风湿药联合使用. 2合理选择联合治疗 所谓联合药物治疗即2种或多种传统RA药物联合或与 不同剂量糖皮质激素的联合应用.使用类别各异快慢不同和 毒性不等的药物进行联合治疗可最大限度地发挥药物的协同 作用,达到提高疗效,减少剂量和降低毒性之目的.但目前针 对联合药物治疗的疗效仍存在争议.联合用药优越性的 最终确立,仍需要大量优秀,控制良好的临床试验来支 持,寻求高效低毒,阻止病情进展的新药,新方法,仍是摆在医 学界面前的一个需要不断探索的课题. 3掌握病情实施个体化治疗 同一种疾病处于不同的阶段所采取的措施不一样.对于 RA患者,临床医生要去分析处于疾病的哪个阶段,是在活动