骨髓增生异常综合征的诊断分型与预后判断及疗效标准

作者单位: 300020天津,中国医学科学院 中国协和医科大学血 液病医院 通信作者:肖志坚, Email: zjxiao@ hotmail1 com #国内外学术动态# 骨髓增生异常综合征的诊断分型与预后判断及疗效标准 肖志坚 郝玉书 骨髓增生异常综合征( MDS)是一组起源于造血干细胞 的克隆性疾病,其临床特征现为主要发生于老龄人群的不 明原因的慢性进行性血细胞减少(绝大多数为全血细胞减 少)、骨髓造血细胞增多或正常, 有发育异常的形态学改变、 病程中常易发生致死性感染和出血,转变为急性髓系白血病 ( AML)的危险性很高。现将国际上关于 MDS 的诊断分型、预 后判断及疗效标准作一介绍,并就有关这些标准尚存在有争 议的一些问题做一简要的探讨。 11 MDS 的诊断标准: 1982年 FAB 协作组根据骨髓和外 周血有发育异常形态学改变的基本特征、加上外周血和骨髓 中原始细胞百分比、骨髓中环状铁粒幼细胞百分比、外周血 中单核细胞绝对数及原始细胞中 Auer 小体提出MDS 的分型 标准,将 MDS 分为难治性贫血( RA)、环状铁粒幼细胞性难治 性贫血( RAS)、难治性贫血伴有原始细胞增多( RAEB)、慢性 粒单核细胞白血病( CMML)、转变中的 RAEB( RAEB-t)等五个 亚型。该分型很快为各国血液学工作者所接受。但在 实际应用中亦发现了一些疑问: ( 1) RA 的最低诊断标准是什 么? ( 2)标准中提出 RA的形态学异常 ,常仅限于红系, 但形 态学异常累及2~ 3 系血细胞的 RA情况相当常见,而且预后 与仅累及红系的 RA 有所不同 ; ( 3) 将无贫血的难治性血细 胞减少也纳入 RA 无法解释其减少, 而方案中无相应亚型; ( 4)铁粒幼细胞性贫血是一组异质性疾病, 不应将所有铁粒 幼细胞性贫血都归入MDS; ( 5) Auer小体并不提示不良预后; ( 6) RAEB-t与原发性伴有三系发育异常的 AML是否同一疾 病? ( 7) CMML是 MDS 还是骨髓增殖性疾病( MPD) ? ( 8)低 增生性MDS 是否为一种独立亚型; ( 9)治疗相关性 MDS 与原 发性MDS 有所不同, 方案中未包括前者; ( 10)伴有某些 MPD 特征(如骨髓纤维化)的MDS 应如何确定亚型等。1987 年第 三次MIC分型研讨会关于原发性MDS( pMDS)和治疗相关性 MDS( tMDS)暂行分类建议对 FAB MDS 分型作了重要补充和 完善:提出 tMDS,强调它与 pMDS 不同, 形态学异常, 常累及 多系且程度严重, 临床进展快, 存活时间短, 不易按 FAB 方 案分型;重点概括了 MDS 的细胞遗传学异常, 肯定了 5q-综 合征的特殊性。基于上述,自 1995开始,欧洲血液病理协会 ( EAHP)和血液病理协会 ( SH)联合组成了WHO 造血组织肿 瘤分型指导委员会,成立了 10 个专业委员会, 负责制定各个 肿瘤的分类标准。分类方案完成后, 于 1997年 11 月邀请了 50余位临床肿瘤学和血液学专家组成临床顾问委员会, 着 重对这一新的分型中有争议的问题进行了讨论, 最终达成的 共识报告相继于 1999和 2000 年在四个国际性杂志上发表, 其中髓系肿瘤中MDS 的分型[1, 2]为( 1)难治性贫血: 伴有环 状铁粒幼细胞 ( RARS) , 不伴有环状铁粒幼细胞; ( 2) 难治性 血细胞伴有多系增生异常( RCMD) ; ( 3) RA 伴有原始细胞过 多( RAEB) : RAEB- Ñ :原始细胞比例为 01 05~ 0110; RAEB- Ò : 原始细胞比例为 01 11~ 0120; ( 4) 5q-综合征; ( 5) MDS, 不能 分类。 WHO MDS分型标准与 FAB 标准的主要不同有: ( 1)明确 提出 RA 骨髓细胞发育异常仅限于红系; ( 2)增设 RCMD, 以 包括同时有粒系和 (或) 巨核系发育异常的难治性贫血, RCMD包括伴有多系增生异常的 RARS 和伴有多系增生异常 的 RA; ( 3)将 RAEB 再分为两亚型; ( 4)增加 5q-综合征亚型, 特指那些原发性单独 del( 5q)染色体异常、难治性贫血、低分 叶巨核细胞和骨髓原始细胞< 0105 的患者; ( 5)将 MDS 和 AML 骨髓原始细胞的分界降低为 0120,取消了 RAEB-t亚型。 确定各系发育异常的定量形态学标准为: ¹ 红系: 计数 100 个有核红细胞, 巨幼样变和(或) 核出芽和(或 )多核细胞 \ 0103, 或核碎裂细胞 \0105; º 粒系: 计数 100 个中性粒细 胞, 胞质内无颗粒和(或)少颗粒和(或)假 Pelger-H™et异常和 (或)假 Pelger-H™et 异常相似的低分叶或高分叶核细胞 \ 0103; » 巨核系:至少计数 25 个巨核细胞, \ 0101 的细胞为 小巨核细胞。小巨核细胞的定义是直径< 25 Lm 或面积< 800Lm2,有 1~ 3 个小细胞核, 胞质已充满颗粒(胞质成熟)或 多个分散核的巨核细胞。也有作者将红系发育异常定义为 计数 25 个红系细胞,有形态改变者\01 50, 或将粒系发育异 常定义为有形态改变的细胞\0110。我国学者还提出淋巴 细胞样小巨核细胞在诊断 MDS 中的特殊意义, 这种小巨核 细胞在瑞特染色光镜下有一定识别特征, 但有时不易确认, 单克隆抗体免疫组织化学染色观察方为可靠。由于 5q-综合 征已作为一个独立亚型, 因此染色体核型分析应作为 MDS 的检查常规。 最近有两组作者分别将原来按 FAB分型标准确诊的患 者重新按WHO标准进行了分型诊断, 结果表明WHO 标准各 亚型内的异质性比 FAB 标准小得多 , 而且与预后的相关性 更好,这将对临床治疗策略的制定更具有指导性[ 3,4]。WHO 标准也受到了一些质疑和有待商榷的问题, 如: ( 1) RA 的最 低诊断标准究竟是什么? 有红系发育异常形态学表现排除 #846# 中华内科杂志 2002年 12月第 41卷第 12期 Chin J Intern Med, December 2002, Vol 41, No. 12 了其他原因的贫血患者就可以诊断为 RA? 如果是这样 RA 就可能成为不明原因贫血患者诊断的/ 垃圾桶0; ( 2)以前骨 髓原始细胞< 01 20但因有 Auer 而确诊为FAB 标准的RAEB-t 的患者是诊断为 WHO 的现有亚型 MDS 还是急性白血病 ( AL) ? ( 3) CMML究竟是属 MDS 还是MPD。迄今仍有两种不 同的意见, WHO分型委员会认为现在无证据来确定将 CMML 归属MDS 亦或 MPD, 但有人认为 CMML 包括两组患者, 一组 归属MDS,另一组归属MPD; ( 4)如何诊断MDS, 不能分类型? ( 5) RAEB-t与 AML在治疗反应方面还是有所不同,取消该亚 型是否合适。 21MDS 的预后判断标准: 随着治疗手段的日渐增多, 一 个简便有效的预后判断标准对及时准确地制定个体化治疗 策略显得更为重要, 1997 年国际 MDS 预后分析研讨会 ( International MDS Risk Analysis Workshop) , 在详尽分析了 816 例原发性MDS 患者的资料后, 遴选出骨髓原始细胞百分比、 染色体核型和外周血细胞减少系列数这三个预后意义最强 的参数, 制定出一个国际预后积分系统( IPSS) [ 5] (表 1) , 将 MDS 分为低危、中危Ñ、中危 Ò和高危等 4 个危变组。按此 积分系统这 816例患者低危、中危- Ñ、中危- Ò、高危组中位 生存期分别为 517、315、112、014 年, 25%患者演变为 AML 的 中位时间分别为914、313、111、01 2年。IPSS 对MDS 提示预后 和指导治疗的作用在随后不同作者的研究中得到了肯定。 迄今, IPSS 已基本取代了以前的各种预后判断系统而被各国 血液学工作者广泛接受, 有的作者甚至认为 IPSS 是一种临 床分型[3]。 表 1 MDS的国际预后积分系统 参数 分 值 0 0. 5 1. 0 1. 5 2. 0 骨髓原始细胞 < 0. 05 0. 05~ 0. 10 - 0. 11~ 0. 20 0. 21~ 0. 30 染色体核型* 好 中等 差 - - 血细胞减少系列数 0/ 1系 2/ 3系 - - - 注: * 好:正常, -Y, 5q- , 20q-;差:复合染色体异常 ( \3种异常) 或 7号染色体异常;中等:其他异常; 危变评定:低危: 0分;中危Ñ : 0. 5~ 1. 0分;中危Ò : 1. 5~ 2. 0分; 高危: \2. 5分 31MDS 的疗效判断标准: 为了治疗MDS 新药临床 实验和为审批提供参考, 最近一个国际工作小组提出一个 MDS 标准化疗效标准如下。 改变疾病自然病史: ( 1)完全缓解( CR) : 骨髓: 重复检查 骨髓示原始细胞< 0105, 各系细胞比例正常且无发育异常 形态学改变; 当红系细胞比例小于骨髓有核细胞 0150 时,原 始细胞百分比按所有有核细胞来确定; 当红系细胞为 01 50 或以上时,原始细胞百分比按非红系细胞来确定。血象(绝 对值至少保持 2个月) : Hb > 110 g / L(脱离输血及红细胞生 成素治疗) ; 中性粒细胞绝对数 \115 @ 109/ L (脱离髓系刺激 因子治疗) ;血小板\100 @ 109 / L(脱离促血小板生成药物治 疗) ; 原始细胞 0; 无发育异常形态学改变。 ( 2) 部分缓解 ( PR) : 其他条件均达到 CR标准(凡治疗前有异常者) , 但骨 髓原始细胞仅较治疗前减低 50%或以上或转变为较治疗前 更轻的 FAB 亚型。( 3) 病情稳定: 未获 PR 但至少 2 个月内 病情无进展。( 4) 失败: 治疗期间死亡或病情进展, 表现为 细胞减少加重、骨髓原始细胞( % )增高或进展为较治疗前更 重的 FAB 亚型。( 5) CR 或 PR后复发, 有下列一项或一项以 上:骨髓原始细胞( % )回升至治疗前水平; 粒细胞或血小板 数较达最佳疗效时下降 50%或以上; Hb 至少下降 20 g/ L 或 依赖输血。( 6)病情进展: 原始细胞< 01 05的患者, 原始细胞 增加> 0150 或以上,以至达到 0105或以上; 原始细胞 0105~ 0110 的患者,原始细胞增加> 0150 或以上, 以至达到 0110 或 以上; 原始细胞 0110 ~ 0120 的患者,原始细胞增加> 0150 或 以上以至达到 0120 或以上; 原始细胞 0120~ 01 30 的患者, 原 始细胞增高增加> 0150 或以上以至达到 01 30 或以上; 下列 一项或一项以上: 粒细胞或血小板数最佳疗效时计数下降 0150 或以上,Hb 下降至少 20 g/ L 或依赖输血。( 7)病情转 化: 转化为AML。( 8)生存和无进展生存。 细胞遗传学疗效(用常规细胞遗传学技术需分析 20 个 中期分裂象) :显效: 原来有异常者无可检出的细胞遗传学异 常; 轻效:异常核型减少 50%或以上。 生活质量:使用诸如 FACT 问卷评定: 体力方面, 功能方 面, 情感方面,社交方面, 精神方面。 血液学进步( HI) (进步在脱离细胞毒药物治疗的情况 下须至少维持 2 个月) : 应按有效的细胞系列分个加已描述 (如HI-E; HI-E+ HI-N; HI-E+ HI-P+ HI-N) : ( 1)红系( HI-E) : 显效: 治疗前Hb < 110 g/ L 的患者治疗后升高 20 g/ L 以上; 依赖红细胞输注的患者治疗后脱离红细胞输注。轻效:治疗 前Hb < 110 g/ L的患者治疗后升高 10~ 20 g/ L; 依赖红细胞 输注的患者治疗后输注量减少 50%。( 2)血小板 ( HI-P) : 显 效:治疗前血小板< 100 @ 109/ L 的患者治后升高 30 @ 109/ L 或以上; 依赖血小板输注的患者治疗后脱离血小板输注而 血小板计数保持稳定。轻效: 治疗前血小板 < 100 @ 109/ L 的患者治疗后升高 50%或以上,且血小板计数净增值> 10 @ 109/ L 但< 30 @ 109/ L。( 3)中性粒细胞( HI-N) : 显效: 治疗前 中性粒细胞绝对数 ( ANC) < 11 5@ 109/ L 的患者治疗后至少 100%或绝对值增高 > 01 5 @ 109 / L。轻效: 治疗前 ANC < 115@ 109/ L 的患者治疗后 ANC 较治疗前至少升高 100% , 但 绝对值增高< 015 @ 109/ L。( 4)血液学进步后进展/复发: 下 列一项或以上: 粒细胞或血小板较达最佳疗效时下降 50% 或以上; Hb 下降至少 20 g/ L 或依赖输血。为了肯定一种疗 效( CR, PR,HI) , 所有相关的疗效标准必须根据在治疗后一 段适当的时间(如 1个月或更长)至少相隔 1 周的至少 2 次 连续的测定来确定。 该标准仍使用 FAB MDS 分型, 而未采用WHO MDS 分 型。该工作组认为 MDS 的特点是慢性临床过程, 以及很多 患者常并未转化为 AML而遭受由慢性血细胞减少所导致的 病苦和死亡。因此 MDS 临床治疗实验的目的应是延长患者 #847#中华内科杂志 2002年 12月第 41卷第 12期 Chin J Intern Med, December 2002, Vol 41, No. 12 的生存期, 其疗效标准应反应两组不同的目标:改变自然病 史和缓解疾病相关合并症以改善生活质量。这一疗效标准 已开始被最近开展的MDS临床治疗实验所采纳[6]。 WHO MDS 分型标准、IPSS 及国际工作组 MDS 疗效标准 为MDS 研究提供了共同语言, 但正如各该工作组所说明的 那样这些标准并非为不可改进的/金标准0 ,它们仍是开放性 的。随着对 MDS 的认识特别是其细胞生物学、细胞遗传学 和分子生物学特征认识的加深可能需要补充和修订。为了 便于国际交流,我国也应积极推行这些标准, 但在我国很多 医院诸如细胞生物学(如细胞培养)、细胞遗传学(如常规染 色体核型分析)及分子生物学(如造血细胞克隆性分析)等检 测尚未能开展,这一方面要创造条件尽快开展起来, 另一方 面应加强合作,互相支持、互相弥补,尽可能争取我国的MDS 资料与国际上有可比性, 为 MDS 的诊治研究做出我们应有 的贡献。 参 考 文 献 1 Harris NL, Jaffe ES, Diebold T , et al . World Health Orgnization classif ication of neoplast ic diseases of the hematopoietic and lymphoid t issues: report of the clinical advisory committee meeting- Airlie House, Virginia, November 1997. J Clin Oncol, 1999, 17: 3835-3849. 2 Bennett JM . World Health Organization classificat ion of the acute leukemias and myelodysplastic syndrome. Int J Hematol, 2000, 72: 131- 133. 3 Germing U, Gattermann N, Strupp C, et al. Val idation of the WHO proposals for a new classificat ion of primary myelodysplast ic syndromes: a retrospect ive analysis of 1600 pat ients. Lek Res, 2000, 24: 417-426, 983-992. 4 NÊ sslinger T, Reisner R, Koller E, et al . Myelodysplastic syndromes, from French-Americam-British to World Health Organization: comprison of classif ication on 431 unselected pat ients from a single inst itute. Blood, 2001, 98: 958-965, 2935- 2941. 5 Greenberg P, Cox C, LeBeau MM, et al. International scoring system for evaluat ing prognosis in myelodysplast ic syndromes. Blood, 1997, 89: 2079-2088. 6 Cheson BD, Bennett JM , Kantarjian H, et al. Report of an international working group to standardize response criteria for myelodysplastic syndromes. Blood, 2000, 96: 3671-3674. (收稿日期: 2001-12-27) (本文编辑:李敬东) 作者单位: 100029首都医科大学附属北京安贞医院呼吸内科(徐 秋芬、高明哲、梁瑛) ,医学影像科(吕飙) ,病理科 (武迎) #病例报告# 气管内非霍奇金淋巴瘤一例 徐秋芬 高明哲 梁瑛 吕飙 武迎 患者男, 72 岁。因咳嗽 10 余年, 间断气喘 2 个月, 于 2001年 7月 23日入院。患者有长年吸烟史, 10 余年来经常 咳嗽、咳痰, 冬季明显,曾多次住院治疗, 诊断为慢性支气管 炎、阻塞性肺气肿(慢阻肺)。近 2 个月因住家院内粉刷楼房 墙体,闻到涂料气味后出现气喘而入院。诊为慢阻肺、支气 管哮喘? 入院体检: 口唇紫绀, 呼吸极度困难, 呈重度喘息 状,神志恍惚, 双肺布满哮鸣音, 心率 120 次/ min。胸部 X线 示双肺纹理粗重。诊断重度支气管哮喘? 阻塞性肺气肿, 立 即进入呼吸重症监护室( RICU )抢救, 经抗炎、平喘治疗后缓 解。自测峰流速( PEF)变异率> 20%。以后多次因接触异味 喘息发作,应用氨茶碱、地塞米松等药物后缓解。治疗期间 患者自觉咽部发堵,有哽噎感, 痰不易咳出,局部雾化不能缓 解,耳鼻喉科检查未发现异常, 但症状持续存在, 且日益加 重。做胸部 CT 及 MRI 检查, 发现主气管内块状肿物, 纤维 支气管镜检查:距声门 5~ 6 cm 处气管左侧壁有一呈菜花样 突向管腔的肿物,诊断: 气管肿瘤。于 9 月 24 日行气管肿物 切除术,病理诊断: 非霍奇金淋巴瘤( NHL) ,气管后淋巴结病 理为正常淋巴组织。 讨论 本患者符合原发于主气管内的 NHL: ( 1)全身无 浅表淋巴结肿大, ( 2)血象细胞计数正常,骨髓检查未发现异 常, ( 3)无纵隔淋巴结肿大, ( 4) X 线及纤维支气管镜检查证 实气管内肿瘤存在, ( 5)术后有病理学依据。对于本患者延 误诊断的原因有以下几点: ¹ 缺乏特异性症状: 早期症状隐 匿,以后主要表现为咳嗽、咳痰、憋气、喘息等非特异性症状, 易被误诊为其他呼吸系统常见病。º X 线胸片检查,只注意 肺部病变: 常规前后位 X 线胸片对于含气的支气管肺组织 对比度好, 易于发现病变,但对含气管的纵隔结构 ,由于大血 管、心脏、淋巴组织等软组织重叠,其结构显示不清, 病变不 易发现, 故未及时继续进行 CT 或纤维支气管镜检查, 延误了 诊断。» 对原发于气管内肿瘤所致的气喘特点认识不足, 未 给予足够重视。通过回顾该例诊治过程应汲取如下经验及 教训: ( 1)对以哮喘样表现就诊的老年患者, 应常规做胸部 CT、痰瘤细胞学检查, 病情允许时做纤维支气管镜检查。( 2) 对患者的咽部哽噎感、刺激性咳嗽,或痰不易咳出的/ 哮喘0 患者, 应仔细检查,警惕气管内肿物的可能。 (收稿日期: 2002-03-05) (本文编辑:李敬东) #848# 中华内科杂志 2002年 12月第 41卷第 12期 Chin J Intern Med, December 2002, Vol 41, No. 12