姜黄素研究进展

http://www.hxtb.org 《化学通报》在线预览版 姜黄素的构效关系及以其为先导物的抗肿瘤化合物研究进展 梁 广1,2 田吉来1 邵丽丽1 杨树林2 李校堃1* （1 温州医学院药学院，温州 325035；2 南京理工大学化工学院，南京 210094） 摘 要 姜黄素具有抗肿瘤、抗炎、抗菌、抗氧化等多种药理作用和确切疗效。近年来国内外科学家以姜黄素为先导 物，、合成和表征了大量的姜黄素结构类似物和衍生物，以全面研究姜黄素的构效关系，并希望开发出更为高 效的姜黄素类新药物。本文着重于介绍近年在抗肿瘤作用上针对姜黄素构效关系及其结构类似物进行的研究工作。 关键词 姜黄素 先导物 构效关系 抗肿瘤 Progress in the Research on SAR and Development of Antitumor Curcuminoids Liang Guang1,2, Tian Jilai1, Shao Lili1,Yang Shulin2,Li Xiaokun1* (1 School of Pharmacy, Wenzhou Medicinal College, Wenzhou 325035; 2 Institute of biotechnology, Nanjing University of Science and Technology, Nanjing 210094) Abstract Curcuminoids were reported to possess antioxidant, anti-inflammatory, antitumor, and antiviral properties. Recently, a number of curcumin analogues have been designed, synthesized and biologically evaluated in order to investigate the structure-activity relationship(SAR), as well as to obtain more effective curcuminoids anticancer drugs. In this paper, the progress of the SAR research of curcuminoids with antitumor activity is summerized. Key words Curcumin Leading compound SAR Antitumor 自由基氧化在很多生命活动中都扮演着重要的角色，与癌症[1~3]、阿尔茨海默[4,5]、帕金森[6~8]、 心血管疾病[9,10]等都有着一定的关系；在食品的加工与储存中，也发现自由基与食物的腐败变质有关。 因此，在传统医药和食品工业中具有抗氧化作用的化合物显得越来越重要[11]。姜黄素(Curcumin)是 从姜科植物的根茎中提取的一种具有抗氧化作用的天然化合物，1870年首次从植物中分离，1910年 鉴定分子结构，随后其结构被化学合成证实。姜黄素可溶于甲醇、乙醇、碱、醋酸、丙酮和氯仿等 有机溶剂，在水中溶解度很低（50 μmol/L）。姜黄素一直被用于食用色素和传统中药，因其较强的 抗氧化活性，在肝病、黄疸、消化不良、尿路感染、风湿关节炎和毒虫叮咬等病症中有一定的疗效。 O O HO OH 1. 姜黄素; R1 = R2 = OCH3 2. 脱甲氧姜黄素; R1 = OCH3, R2 = H 3. 二脱甲氧姜黄素; R1 = R2 = H R1 R2 1 2 3 4 5 6 7 1' 2' 3' 4' 5' 6' 1'' 2'' 3'' 4'' 5'' 6'' 连接桥链芳香环区 芳香环区 近年来，植物化学和药理学研究发现，姜黄素具有抗肿瘤和抗血管生成等作用，其抗肿瘤作用包括 对多种肿瘤细胞的体外生长抑制和诱导凋亡以及在体内抑制肿瘤发生的能力[12]；姜黄素的抗血管生 成作用包括体外抑制血管内皮细胞增殖和体内抑制毛细血管生成和增长[13]。正是因为其抗肿瘤和抗 血管生成作用，以及低分子量、无毒等特点，姜黄素曾被认为是理想的抗癌化学治疗药物之一。然 而，进一步的研究发现，姜黄素在体内的抗肿瘤活性偏低、体内吸收少、代谢过快，生物利用度低， 极大地限制了它的应用。但是，姜黄素确切的生物活性、相对简单的分子结构，仍不失为一种结构 浙江省重大科技攻关项目(2005C13019)资助 2007-02-01 收稿，2007-11-05 接受。 http://www.hxtb.org 《化学通报》在线预览版 修饰及抗肿瘤药物筛选的优秀的先导化合物[14,15]。目前，以保留其药物安全性、增加抗肿瘤活性和 水溶性为目的的姜黄素类似物研究吸引了很多的药物研发机构和公司[16]。 姜黄素的抑制肿瘤和抗血管生成等活性在一定程度上与其抗氧化活性有关[17,18]。一般来说，抗 氧化活性的化合物包括两种类型：酚醛类和β-二酮类。酚醛类化合物的抗氧化活性主要是由于芳环 上的羟基质子供体可以阻断自由基链式反应，其抗氧化能力取决于酚羟基的数量和分布以及芳环上 其他取代基的性质；β-二酮类化合物的活性主要由中间亚甲基的质子容易失去而产生。姜黄素具有 二-芳基庚二烯酮的基本结构，包含酚醛和β-二酮这两种分子基团。目前，对姜黄素的改造也主要集 中在这两个活性基团上：1，7-位芳香环的改变、环上取代基位置和种类的变化；β-二酮结构的变化、 4-位亚甲基上的取代。另外，在连接桥链的改变、不对称姜黄素类似物以及姜黄素-金属配合物等方 面的研究也颇多。本文将近年来国内外在抗肿瘤姜黄素类似物的设计、合成和药物筛选等方面的有 关研究进行综述，着重介绍以姜黄素为先导化合物的抗肿瘤药物筛选和构效关系（SAR）研究情况 与进展。 1 1，7-位芳香环及环上取代基的 SAR Venkateswarlu等[19]对姜黄素苯环上酚羟基数量和分布的构效关系进行了较系统的研究，设计合 成了20个多羟基姜黄素类似物（化合物4~23）。结果发现多羟基类似物具有较强的抗过氧化和抑制 DPPH自由基的能力。其中4、8、11、12、16、17和19在动物实验中显示出较强的降低Daltons淋巴腹 水瘤细胞发生率的能力。 Ishida等[20]发现二甲基化姜黄素(24)对前列腺癌细胞（PC-3和DU-145）的抑制活性远胜于姜黄素， 甚至比常用的前列腺癌治疗药物hydroxyflutamide(HF)高出四倍以上，而单甲基取代的44则活性大大 降低，说明双-（3，4-二甲氧基苯基）是活性存在的关键。在吸电子基团取代方面，Ishida等[20]研究 了部分氟取代的姜黄素类似物，设计合成了一系列苯环上氟取代的化合物25~33，结果发现只有邻位 氟取代物27有广谱细胞毒性，对所测试的12种肿瘤细胞株都具有一定的抑制作用，其余几种含氟化 合物均无细胞毒性。 Li等[21]设计合成了19个姜黄素类似物（24、34~51），包括不对称类似物和不同苯环取代基类似 物，并用人前列腺癌的两种细胞系LNCap和PC-3表征细胞毒性。其中24是所有化合物中活性最高的， 24和37对两种细胞都显示出强大的活性，41、42和44仅对LNCaP有细胞毒性。 通过以上的构效关系研究表明：(1) 姜黄素类化合物两个苯环上的取代基可以不同，分子结构对 称性并不是其细胞毒性所必须的；(2)苯环是活性必须的，被杂芳环取代后活性消失；(3)C-2＇位被 取代后活性显著降低；(4)C-3＇位被甲基、甲氧基或羟基取代对活性增强有利，大基团取代（11、12 的叔丁基）也增强活性；(5)两侧苯环的C-4＇位被两个甲氧基、两个羟基或者一个甲氧基和一个羟基 取代都可以增强细胞毒性，但稍大的取代基如乙氧基、异丙氧基、苄氧基等取代会使活性降低；(6)C-5＇ 和C-6＇位与C-2＇和C-3＇对应，C-5＇位被羟基、甲氧基和烃基取代都增加细胞活性、C-6＇位甲氧 基取代物37对LNCap和PC-3都有活性；(7)苯环上卤素取代可使活性降低。 2 β-二酮结构及4-位亚甲基的SAR 不饱和七碳β-二酮链结构的变化主要包括酮羰基的氨化和不饱和结构的加氢。 Ishida [20]将姜黄素与组氨酰肼一起回流，把β-二酮结构转化为咪唑环，合成了咪唑类姜黄素类似 物52~54，结果它们的细胞毒性都有所增加，其中52对实验所用的12种肿瘤细胞都有抑制作用，53 和54对1A9细胞毒性较强。Joong等[22]也报道了52~57的合成和体内外活性实验，结果发现52能显著 抑制牛动脉血管内皮细胞的增殖，其IC50达到nmol/L级（520nmol/L），另外的53~57的生物活性也 都比姜黄素高出1个数量级以上。可见β-二酮转化为咪唑环对姜黄素的活性有增强作用，具有很好的 开发前景。 http://www.hxtb.org 《化学通报》在线预览版 O OHR1 R2 R3 R4 R5 R10 R9 R8 R7 R6 化合物 R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 活性 4 OH OCH3 OH OCH3 + 5 OH OH - 6 OCH3 OCH3 - 7 N(CH3)2 N(CH3)2 - 8 OCH3 OH OCH3 OCH3 OH OCH3 | | 9 OCH3 OH OCH3 OCH3 OH - 10 Br OH OCH3 Br OH OCH3 - 11 C(CH3)3 OH C(CH3)3 OH + 12 C(CH3)3 OH C(CH3)3 C(CH3)3 OH C(CH3)3 + 13 OCH2Ar OCH2Ar OCH3 OCH2Ar OCH2Ar OCH3 - 14 COOCH3 OH COOCH3 OH - 15 OH OH OH OH - 16 OH OH OCH3 OH | | 17 OH OH OH OH + 18 OH OH OH - 19 OH OH OCH3 OH OH OCH3 + 20 OH OH OCH3 OH OH - 21 OH OH OH OH OH - 22 OH OH OH OH OH OH - 23 COOH OH COOH OH - 24 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 +++ 25 F F - 26 F F - 27 F F ++ 28 F OCH3 F OCH3 - 29 CF3 F CF3 F - 30 OCF3 OCF3 - 31 F F F F - 32 F OCH3 F OCH3 - 33 F F OCH3 F F OCH3 - 34 OH OCH3 OH OCH3 - 35 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 - 36 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 - 37 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 +++ 38 OCH3 OTHP OCH3 OTHP - 39 OCH3 OC2H5 OCH3 OC2H5 - 40 OCH3 O OCH3 O - 41 OCH3 OH OCH3 OCH3 OH OCH3 + 42 CH3 OH CH3 OH + 43 CH3 OCH3 CH3 OCH3 - 44 OCH3 OH OCH3 OCH3 + 45 OH OCH3 OCH3 OCH3 - 46 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 - 47 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 - *+++：活性很高活在所表征的类似物中活性最高;++：高活性;+：有活性;-：没有活性或活性很低 在对姜黄素共轭不饱和β-二酮链还原产物的研究方面，Ishida等[20]通过Pd/C催化加氢得到了 58~65等8种化合物，用前列腺癌细胞系表征其活性，结果发现只有61和62对PC-3细胞有活性，其活 性较HF低18%，他们也考虑了将两个分开的苯环通过桥键连接起来，但是饱和碳链化合物（66~74） http://www.hxtb.org 《化学通报》在线预览版 O O OH 48 (Act:-) CH2OH O HOH2C O O H3CO HO OH CH2OH 49 (Act:-) S O OH H3CO HO 50 (Act:-) H N O OH H3CO HO 51 (Act:-) N N HO OH R1 R2 52 OCH3 OCH3 H 53 OCH3 H H 54 H H H 55 OCH3 OCH3 56 OCH3 H 57 H H R1 R2 R3 R3 O OH R1 R2 R4O OR4 H3CO OCH3 R3 58 59 60 61 62 63 64 65 R1 =O =O OH =O =O OH =O OH R2 =O OH OH =O OH OH OH OH R3 H H H H H H CH3 CH3 R4 H H H CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 O H3CO R2 R1 66~68 C=O 或 C=NOH R1 H3CO R1 OR2 H3CO R3O 69~74 C=O 或 O O S S or R1 O HO OH H3CO OCH3 O O OEt O HO OH H3CO OCH3 OH O OEt75 O RO OR H3CO OCH3 O O OEt 78, R = THP 76, R = H S, EtOH F O RO OR H3CO OCH3 OH O OEt 79, R = THP 77, R = H PPTS, EtOH 得到的仍然是阴性结果[20,23]，说明共轭不饱和β-二酮链的加氢会使姜黄素类似物的细胞毒性下降或 消失。 β-二酮结构中4位亚甲基上的氢原子非常活泼，而且由于姜黄素结构的高度共轭，脱去质子后的 负电荷高度分散，碳负离子较稳定，容易发生亲核取代反应。因此，4位亚甲基的改造也倍受关注。 Ohtsu等[23]发现4-乙氧基羰基乙基姜黄素(75，ECECur)不仅显示出比HF更强的拮抗前列腺素受体 作用（anti-AR），而且在抑制其他肿瘤细胞方面也显示出较强的生物活性，是一种很有开发前景的 治疗前列腺癌和其他某些疾病的化合物。然而，75的结构存在烯醇式和酮式两种互变异构，会影响 药物的临床应用。因此，Li等[24]通过合成化合物76~79，鉴定了烯醇式和酮式异构体在anti-AR中的 贡献大小。其中，由于不饱和双键的共轭诱导，77和79应该属于烯醇式结构；76和78则由于C4位亚 甲基上的氢被氟取代而仅存在酮式结构。anti-AR实验显示79的活性最高，77次之，76和78则无活性。 因此推测姜黄素的烯醇式异构体是唯一的anti-AR活性形式。其主要原因可能是烯醇式中的苯环和共 http://www.hxtb.org 《化学通报》在线预览版 轭的连接链处于同一个平面上，而酮式结构则偏离一个平面。根据SAR，C4位的结构改造应偏向于 稳定的烯醇式结构类似物。 进一步，Li等[24]设计出5个烯醇式结构的类似物80~84，其中80展示出强大的抗前列腺癌活性； 对比80和82，可以看出酰胺代替酯基会降低anti-AR活性。 3 连接桥链的SAR 姜黄素的连接桥链为1,6-庚二烯-3,5-二酮，部 分药物设计工作者将目光瞄准了连接桥链的伸长 或缩短，主要变化有1,4-戊二烯-3-酮类(85)、α，β- 不饱和酮-2-丁酮类(86)、1,3-二炔基-杂芳环类(87) 和1,3-二酮-丙烷类(88)等，设计和改造思路如下： OCH3 OHHO H3CO O O O O H3CO HO OCH3 OH HO H3CO O OCH3 OH OCH3 OH H3CO HO HO H3CO O OCH3 OH 8785 88 86 85 86 桥联结构 88 桥联结构 保留 β-二酮部分 :杂芳连接基 早在1992年，Markaverich等[25]就证实1,4-戊二烯-3-酮类类似物85a和85b能显著抑制乳腺癌细胞 的增殖，同时85c在体内实验中也可以抑制口腔癌细胞的生长。随后，Artico等[26]研究了85a、85b的 体外广谱细胞毒性，发现这两个化合物的活性比姜黄素还强，同时，他们也发现85a和85b具有抑制 整合酶和灭活疱疹病毒的活性。[27] 3' 4' 5' 6' 1' 2' 1 2 3 4 5 O RR A 3' 4' 5' 6' 1' 2' O RR X B 化合物 活性 化合物 活性 85a R=3’-OCH3,4’-OCH3 +++ 85e X=C,R=3’-OH,4’-OH + 85b R=3’-OCH3,4’-OH +++ 85j X=C,R=2’-OH ++ 85d R=2’-OH + 85k X=O,R=2’-OH ++ 85e R=3’-OH - 85l X=O,R=4’-OH + 85f R=4’-OH - 85m X=NMe,R=2’-F + 85g R=2’-F - 85n X=NH.HOAc,R=2’-F +++ 85h R=2’-OCH3 - 85i R=2’-OAc - 活性表示含义同前 Brian等[28]设计合成了11个单羰基连接的姜黄素类似物85d~85n，并测试他们的广谱抗肿瘤细胞 活性，发现85j、85k和85n显示出显著的细胞毒性，尤其是针对白血病细胞系和内皮细胞增殖。根据 单羰基类似物的结构修饰和所观察到的抗癌和抗血管生成活性的关系，他们认为：（1）在体外实验 中，对称的α，β-不饱和单羰基类似物比相应的β-二酮类似物活性强；（2）芳环邻位取代可以增强类 似物的活性（如85d、85j、85k、85m、85n）；（3）杂环酮连接可以增强生物活性（如85k~n）。最后， O H3CO OCH3 H3CO OCH3 O R 80, R=CO2Et; 81, R=CO2CH3; 82, R=CONHEt; 83, R=CN; 84, R=CH2OH H http://www.hxtb.org 《化学通报》在线预览版 根据动物体内试验显示，85n的抗癌活性和安全性都要高于卡铂，是一个非常值得临床研究和继续开 发的抗肿瘤化合物。Robinson等[29]也设计合成了一些此类类似物85o~85s，都具有较强的抑制内皮细 胞增殖的活性。 单烯酮类似物86是通过简化姜黄素的二酮连接链药效团而设计的，Robinson[29,30]等设计合成了 63种单烯酮类类似物，并用血管内皮细胞增殖抑制来表征其活性，结果仅发现86a~86e等6个化合物 活性较强。 活性a 3mg/ml 6mg/ml 活性a 3mg/ml 6mg/ml 85o O 96.6 97.7 86a OCl Cl CH3 98.2 98.1 85p O 94.4 97.7 86b OCl Cl 92.9 97.5 85q N N O 92.9 96.7 86c O 92.8 94.4 85r O OH OCH3 HO H3CO 90.1 96.0 86d O 92.2 94.7 85s OCl Cl Cl Cl 87.1 90.4 86e N O 89.1 96.9 a : 姜黄素类似物的血管内皮细胞增殖的抑制百分数 Ho等[31]改进了单烯酮类类似物，他们在86的右端苯环间位加上氨基，并用不同的酰氯酰化，这 等于在刚性平面结构的基础上增加了一个相对柔性的尾巴，同时酰胺基的存在可以增加分子的生物 亲和性，结果所合成的13种单烯酮类似物86f~86r中，绝大部分对B16、Vero、U87和SiHa细胞展示出 强烈的细胞毒性，对人脐静脉血管内皮细胞(HUVEC)增殖的抑制活性都超过姜黄素10倍以上，为姜 黄素类似物的设计提供了一个优秀的研究位点；其中86n、86q和86r的活性最强，非常值得进一步研 究开发。 X X X X X X X X X X X X X X X O X X X X X O H H3C O + NaOH, EtOH Stir ~4h 86: X = H, Cl, F, OCH3, CF3, OH, NH2, CH3, CH(CH3)2, NO2,苯基, OBn, and CH2COOH; C and E的环为苯，1-萘，2-萘，2-吡啶，3-吡啶， 5-苯并[1,3]二间氧杂环戊烯，2-呋喃，2-吡咯和9-蒽 E C D E O O R1 R R' 87a~87t O HO H3CO N O : 烷基、氧芴基或芳杂基 S O Cl Cl 86r86q86n O O BrR R' 87h R = R' = NO2 87j R = NO2; R' = OCH3 87m R = NH2; R' = OCH3 86 C 1,3-二酮-丙烷连接链也被研究得较多，Ishida等[20]设计合成了21种1,3-二酮-丙烷类姜黄素类似物 87a~87t，结果发现大部分都具有一定的抗肿瘤活性，其原因可能是分子结构中仍然包括酚醛部分和 β-二酮部分，β-二酮部分也由于苯环的共轭容易以烯醇异构式存在。与七碳链的类似物不同的是，芳 环上一端是强吸电子基团、一端是供电子基团的化合物也可能具有较高的细胞毒性，如87j是这21个 化合物中活性最高的，高于氨基类似物87m和双硝基类似物87h，进一步分析表明87j是一个强的亲 电化合物，可能与富电的DNA分子作用而抑制细胞增殖。 http://www.hxtb.org 《化学通报》在线预览版 Chan等[32]认为姜黄素的平面结构和酚醛基团决定着其优良的生物活性，因此他们设计了一系列 利用炔键和芳环固定平面结构的类似物及其还原后的衍生物（88a~88j），结果发现这种同样刚性平 面结构的类似物也拥有很高的生物活性，大部分衍生物对HUVEC增殖的IC50值都低于姜黄素，其中 88i、88c和88a活性最高，88i的IC50是姜黄素的7倍左右。而且，刚性平面的炔基类似物活性都高于相 应的还原后的柔性烷链类似物，可见，姜黄素的刚性平面结构确实是生物活性所必须的，使用其它 的刚性连接链也可以增强活性。 HO H3CO X OH OCH3 HO H3CO X OH OCH3 化合物 骨架 (F) 88a 88c 88e 88g 88i 姜黄素 IC50(μg/mL) 2.2 2.0 7.2 >50 1.5 10.7 X 化合物 骨架(G) 88b 88d 88f 88h 88j IC50(μg/mL) 12.6 9.3 10.8 >50 9.9 N N N NS OTf - OTf - F G 4 结语 我国姜科植物资源丰富，中药姜黄、郁金、莪术等都含有大量的姜黄素，姜黄素在抗肿瘤方面 的确切活性以及它结构简单，易于合成和改造的优点，给我们提供了一个良好的药物开发先导物。 深入研究姜黄素，开发姜黄素类药物具有重要意义。 目前，对姜黄素的结构改造中，研究者们已经得出了很多有价值的结论，尤其是对苯环上的取 代基种类和位置、β-二酮部分、4位亚甲基取代、中间连接链的伸缩和变化以及分子整体的平面性等 药效团对药理活性的影响和贡献，可以用于指导姜黄素类新药物的进一步研究开发。在对姜黄素SAR 和药物筛选的研究中，北卡罗莱纳州立大学天然产物实验室为首的研究团队总共设计合成和表征了 近300个类似物。但是，该类研究中的活性测试都是用的体外方法，未触及姜黄素类化合物的药代学 和药动学。而姜黄素在体内代谢速度过快和生物利用度问题一直是阻碍其进一步开发的绊脚石之一。 因此，在以后的姜黄素构效关系研究中，考虑其药代和药动学，引入定量构效关系(QSAR)会使得该 类研究更加事半功倍。 最近的研究发现姜黄素对HIV整合酶具有较好的抑制作用，而且国外公司正在以姜黄素为先导 化合物，通过计算机辅助药物设计，筛选可能用于新的HIV治疗靶点的抗艾滋病类药物[33]。在抗肿 瘤方面，也有越来越多的研究机构借助计算机的分子模拟和分子对接技术研究姜黄素对肿瘤细胞上 某些靶点的作用，但是姜黄素对各种肿瘤细胞的确切受体蛋白尚有多种说法，在分子生物学水平上 研究和确证姜黄素对体内各受体蛋白、酶和信号通道的影响，是目前姜黄素类药物高通量开发的基 础所在。 参考文献 [1] V Eyb，D Kotyzova，J Koutensky．Toxicology Letters，2006，164(１)：S193~S194． [2] G Krishnendu，K Parag，B Aditi et al．Free Radical Biology and Medicine，2006，41(6)： 911~925． [3] P Suman，C Tathagata，C Sreya et al．Biochem. Biophys. Res. Commun.，288(3)：658~665． [4] R Charles．Eur. J. Pharm.，545(1)：51~64． [5] M C Greg，P L Giselle，Y Fusheng et al．Neurobiology of Aging，26(1)：133~136． [6] K Remy，J D Brian．Free Radical Biology and Medicine，2006，41(1)：65~76． http://www.hxtb.org 《化学通报》在线预览版 [7] D Sheril，L L Janice，D Amichand et al．J. Inorg. Biochem.，2004，98(2)：266~275． [8] T H Leu，LS Shu，Y C Chuang et al．Biochem. Pharma.，2003，66(12)：2323~2331． [9] L Pari，P Murugan．Pharmacological Research，49(5)：481~486． [10] X H Sun，CL Gao，W D Gao et al．J Chromatogr A，962(2)：117~125． [11] K I Priyadarsini，K M Dilip，G H Naik et al．Free Radical Biology and Medicine，2003，35(5)：475~484． [12] T Kawamori，R Lubet，VE Steele et al．Cancer Res.，1999：597~601． [13] BB Aggarwa，A Kumar，A C Bharti et al．Anticancer Res.，2003，23：363~398． [14] W F Chen，S L Deng，B Zhou et al．Free Radical Biology and Medicine，2006，40(3)：526~535． [15] J P Bowen，T P Robinson，T Ehlers et al．Int. Appl.，2001，17：1387~1393． [16] A N Nurfina，MS Reksohadiprodjo，H Timmerman et al．Eur. J Med.Chem.，1997，32(4)：321~328． [17] S V Jovanovi，C W Boone，S Steenken et al．J.Am.Chem.Soc.，2001，123(13)：3064~3068． [18] B L Ross，R V Melinda．Org. Lett.，2000，18(2)：2841~2843． [19] V Somepal，S R Marellapud，V S Gottumukkal．Bioorganic & Medicinal Chemistry，2005，13：6374~6380． [20] I Junko，O Hironor，T Yoko et al．Bioorg.&Med. Chem.，2002，10：3481~3487． [21] L Li，S Qian，K N Alexander et al．Bioorg.&Med. Chem.，2006，49(13)：3963~3972． [22] S S Joong，H K Dong，J J Hye et al．Bioorg.&Med. Chem.，2002，10：2987~2992． [23] O Hironori，Z Y Xiao，I Junko et al．J.Med.Chem.，2002，45：5037~5042． [24] L Li，S Qian，C Y Su et al．Bioorg.&Med. Chem.，2006，14：2527~2534． [25] B M Markaverich，T H Schauweker，R R Gregory et al．Cancer Res.，1992，52：2482~2488． [26] M Artico，S R Di，R Costi et al．J.Med.Chem.，1998，41：3948~3960． [27] EI Subbagh，SM Abu，MA Mahran et al．J.Med.Chem.，2000，43：2915~2921． [28] K A Brian，M F Eva，C D Matthew et al．Bioorg.&Med. Chem.，2004，12：3871–3883． [29] P R Thomas，E Tedman，BH Richard et al．Bioorg.Med.Chem.Lett.，2003，13：115~117． [30] K Tutsuya，H Shu，H Takashi．Biochemical Pharmacology，1997，54：819~824． [31] B W Ho，WS Shin，L Seokjoon et al．Bioorg.Med.Chem.Lett.，2005，15：3782~3786． [32] M A Chan，WS Shin，B W Ho et al．Bioorg.Med.Chem.Lett.，2004，14：3893~3896． [33] S Shishir，M A Hesham，L Raymond et al．Biochemical Pharmacology，2005，70(5)：700~713． 梁广 1980 年 12 月生于湖南长沙 2002 年毕业于北京化工大学应用化学系 本科 2005 年毕业于昆明贵金属研究所金属药 物研究室硕士 现系南京理工大学化工学院博士研究生 现从事天然药物化学与药理学研究 Email: cuiliang1234@163.com 李校堃 1964 年 2 月生于吉林长春 1996 年获中山医科大学微生物专业博 士学位 现系温州医学院教授 , 博导 , 吉林大 学,南京理工大学博导 从事生物药物与天然药物研究与应用 开发 Email: proflxk@163.com