IL_4与IL_10联合免疫对趋化因子受体_省略_择性诱导对自然流产模型小鼠胚胎

#论著# IL-4与 IL-10联合免疫对趋化因子受体 CCR3、 CCR5、CXCR3的选择性诱导对自然流产模型 小鼠胚胎丢失率的影响* 姜培娟 1,林其德 1, 赵爱民1** ,鲍世民 2,肖世金 1 ( 1.上海交通大学医学院附属仁济医院妇产科,上海 200127; 2. 中国科学院上海实验动物中心 ) =摘要> 目的:观察 IL-4与 IL-10对趋化因子受体 CCR3、CCR5和 CXCR3的选择性 诱导对自然流产模型小鼠胚胎丢失率的影响, 探讨趋化因子受体 CCR3、CCR5、CXCR3在 诱导妊娠免疫耐受中的作用。方法: 建立自然流产小鼠模型与正常妊娠小鼠模型,观察细 胞因子 IL-4与 IL-10对 CCR3、CCR5、CXCR3的选择性诱导作用,用双标记流式细胞 技术, 正常妊娠模型组孕鼠 ( CBA /J @ BALB /c)、自然流产模型无干预组孕鼠 ( CBA /J @DBA /2)、自然流产模型 IL-4免疫组孕鼠、自然流产模型 IL-4+ IL-10联合免疫组孕鼠 和自然流产模型-生理盐水 ( NS)免疫组孕鼠中外周血 CD4+ T细胞 CCR3、CCR5、CXCR3 等 3类趋化因子受体的达率, 并观察各组孕鼠胚胎丢失率。结果: ( 1)流产模型无干预 组胚胎丢失率显著高于正常妊娠模型组, 差异有统计学意义 (P < 0. 01) , IL-4免疫组、IL-4 + IL-10联合免疫组胚胎丢失率皆明显低于 NS组与流产模型无干预组 (P < 0. 01, P < 0101) ; ( 2)自然流产模无干预组外周血 CD4+ T细胞 CCR3表达水平明显低于正常妊娠 模型组 (P < 0. 01) ,而 CCR5、CXCR3表达率明显高于正常妊娠模型组 ( P < 0. 01); 转输 IL-4、IL-4+ IL-10后 CCR3表达率明显上调、CXCR3表达率明显下降, 均与流产模型无干 预组差异有显著性 (P < 0. 01)。此外, IL-4+ IL-10联合免疫组外周血 CD4+ T细胞上 CCR5表达率也明显低于流产模型无干预组 ( P < 0. 05) , 但 IL-4免疫组与流产模型无干 预组无明显差异 (P > 0. 05)。结论: CD4+ T细胞上 CCR3、CCR5、CXCR3表达异常可能在 自然流产发病中起重要作用,细胞因子 IL-4与 IL-10联合作用可能通过诱导 CCR3高表 达,抑制 CCR5与 CXCR3表达来诱导妊娠免疫耐受,降低胚胎丢失率。 =关键词 > 受体,趋化因子; CD4阳性 T淋巴细胞; 流产, 自然; 细胞因子类;疾病模 型,动物 中图分类号: R714. 21 文献标识码: A 文章编号: 1004- 7379( 2009) 05- 0354- 05 Selective induction of CCR3, CCR5 and CXCR3 expression by I L-4 and I L-10 in flu- ences the spontaneous resorption abortion rate in the CBA /J @ DBA /2 mouse mod- el1J iang P eijuan, L in Q ide, Zhao A im in, et al. D epartm ent of Obstetrics and Gyneco logy, R enji H osp ital, School of M edicine, Shanghai J iaotong University, Shanghai 200127 =Abstract> Objective: To determ ine w hether d ifferen tial regu lation of CCR3, CCR5 and CXCR3 expression on CD4 + T cells by IL-4 and IL-10 in fluences the spontaneous resorp- t ion abo rtion rate in the CBA /J @DBA /2 mousemode.lM ethods: The mouse mode l of sponta- neous abo rtion ( CBA /J @DBA /2) and the norma l pregnant model( CBA / J @ BALB /c) w ere estab lished to observe the influence o f se lect ive induct ion of CCR3, CCR5 and CXCR3 expres- 354 现代妇产科进展 2009年 5月第 18卷第 5期 Prog Obstet Gyneco ,l M ay 2009, Vo l118, No1 5 * * * 上海市自然科学研究基金资助项目 ( No: 07ZR14072) 通讯作者 Ema i:l zam 0526@ yahoo. com. cn sion by IL-4 and IL-10 on the embryo reso rpt ion rate. The chemokine receptors CCR3、CCR5 and CXCR3 expressions on CD4 + T ce lls from b lood w erem easured by doub le- labelFCM meth- od. The samples w ere taken from five d ifferent experimen tal g roups: ( 1 )M ice o f normal preg- nancy( CBA / J @ BALB /c) w ere served as controls. ( 2) No treatment control( CBA / J @DBA / 2) . ( 3)M ice in jected w ith norma l sa line( CBA / J @DBA /2). ( 4) Immun ized w ith IL-4( CBA /J @DBA /2). ( 5) Immunized w ith IL-4 together IL-10( CBA / J@ DBA /2) . Results: ( 1) The em- bryo resorption rate in CBA /J @DBA /2 group w ithout treatmentsw as obviously h igher than that of CBA /J @ BALB /c g roup (P < 0. 01) , and the embryo resorpt ion rate in CBA /J @ DBA /2 group immun ized w ith IL-4 or IL-4 togetherw ith IL-10 w as decreased significan tly as compared w ith that of no treatment control and NS group respectively. ( 2) CCR3 expression w as sign if-i cantly low er on CD4 + T cells in CBA /J @DBA /2 group w ithout treatments than that of CBA / J @ BALB /c g roup ( P < 0. 01 ). Bo th of CCR5 and CXCR3 expressions on CD4+ T cells in CBA /J @ DBA /2 g roup w ithout treatments w ere sign ificantly h igher than that of CBA / J @ BALB /c group(P < 0. 01) . A fter in jected w ith IL-4 or IL-4 togetherw ith IL-10, there w ere a clear up-regulat ion of CCR3 and a sign ificant down-regulation o fCXCR3; on account of CCR5, the m ice in jected w ith IL-4 and IL-10 w as sign ificantly decreased in comparison w ith no trea-t ment contro l (P < 0. 05), w hile there w as no sign if icant d ifference betw een the m ice injected w ith IL-4 and the no treatm ent control (P > 0. 05 ). Conclusion: The abnorm al expression o f CCR3, CCR5 and CXCR3 on CD4 + T cells m ay play an important ro le in the pathogenesis o f spontaneous abort ion. The pregnancy immune to lerancemay be induced through selective induc- t ion of CCR3, CCR5 and CXCR3 expression by IL-4 and IL-10. =Key words> Recepto rs, Chemokine; CD4-positive T- lymphocy tes; abo rtion, spontane- ous; Cytokines; D iseasemode,l an imal 现代生殖免疫学认为正常妊娠是一种特殊类型 的外周免疫耐受方式即母胎免疫耐受, 原因不明复 发性自然流产 ( unexp lained recurrent spontaneous a- bortion, URSA )与这种免疫耐受失调有关,但其具体 机制尚不完全清楚,多年来 URSA为难治性不育症。 趋化因子与其受体偶联后表现出一系列调节细胞生 物学活性的功能,参与调节机体的免疫应答,已成为 移植免疫学界关注的热点。研究证实, 母胎界面局 部免疫活性细胞如 NK细胞、T细胞等参与母胎免 疫耐受形成,趋化因子及其受体在母胎界面局部免 疫活性细胞招募和归巢中则起着关键作用 [ 1] , 参与 胚胎种植时母胎界面的免疫反应 [ 2, 3] , 推测趋化因 子受体种类及表达量异常可能导致母胎免疫失衡。 而 IL-4、IL-13等细胞因子可影响趋化因子受体的表 达 [ 4, 5] ,调节趋化因子受体在 Th1 /Th2细胞上的比 例,而后者将影响 Th1 /Th2细胞的分化与功能, 通 过募集不同的 T细胞亚群, 干扰免疫应答。本研究 检测了自然流产模型组、自然流产模型 IL-4干预组 及 IL-4与 IL-10联合干预组孕鼠外周血 CD4+ T细 胞 CCR3、CCR5、CXCR3 3种受体的表达水平, 同时 观察 IL-4与 IL-10对趋化因子受体的调节作用对自 然流产模型小鼠胚胎丢失率的影响, 探讨趋化因子 受体在诱导母胎免疫耐受和导致流产中的作用,为 开拓治疗 URSA新途径提供理论依据。 1 材料与方法 1. 1 材料 1. 1. 1 实验动物 6 ~ 8周龄清洁级雌性 CBA / J和雄性 DBA /2、雄性 BALB / c近交系小鼠, 原鼠种来源于日本国立 遗传研究所,由中国科学院上海实验动物中心遗传室保种提 供,经遗传质量检测符合该品系国际标准。 1. 1. 2 实验试剂及仪器 F ITC标记的 CD4单抗以及相应 同型对照抗体, PE标记的 CCR3单抗及相应的同型对照 PE- IgG购自 eB iosc ience公司, PE标记的 CCR5单抗以及同型对 照 PE- IG2A购自 R&D公司, APC标记的 CXCR3单抗以及其 同型对照 APC- IG2A购自 R&D公司 ,流式细胞仪 ( FACS ca-l ibur)购自 BD公司, 重组小鼠 IL-4与 IL-10蛋白购自 Pepro- tech公司。 1. 2 实验方法 1. 2. 1 动物分组 ( 1)正常妊娠小鼠模型组 ( 17只 ) ( CBA / J @ BALB /c ); ( 2 )自然流产小鼠模型-无干预组 ( 20只 ) ( CBA / J@ DBA /2); ( 3)自然流产小鼠模型- IL-4免疫组 ( 12 只 ), 于交配前及见阴栓之日各腹腔注射 IL-4 200L l ( 01 25Lg ); ( 4)自然流产小鼠模型 IL-4与 IL-10联合免疫组 ( 12只 ), 交配前及见阴栓之日腹腔注射 IL-4与 IL-10 200L l ( 0. 25Lg+ 0. 25Lg); ( 5)自然流产小鼠模型-生理盐水 ( NS) 免疫组 ( 11只 ) ,交配前及见阴栓日腹腔注射 NS 200L l。各 组鼠龄及体重无显著差异, 各组雌雄小鼠均按 2: 1交配, 自 合笼日起每天 8: 00和 14: 00分别观察 1次, 如见阴栓即确 定为怀孕第一天。 1. 2. 2 观察胚胎丢失率 参照赵爱民等 [ 6]和熊苗等 [ 7]胚 胎丢失判定方法,丢失之胚胎为体积明显缩小, 胎儿-胎盘单 位有明显出血、组织变性或坏死。本课题组将胚胎体积缩小 355 现代妇产科进展 2009年 5月第 18卷第 5期 P rog Obste t Gyneco,l M ay 2009, Vo l1 18, No15 的标准量化, 即小于同胎龄胎鼠胎盘单位平均体积减 2个标 准差定义为体积明显缩小。胚胎丢失率计算: 丢失率 = [丢 失胚胎数 /(丢失胚胎数 +存活胚胎数 ) ] @ 100%。观察时 间为妊娠第 12~ 14天。 1. 2. 3 外周血 CD4+ T细胞上 CCR3、CCR5、CXCR3表达的 测定 用流式细胞仪双标法检测外周血 CD4+ T细胞表面 ( F ITC-CD4 + PE-CCR3, F ITC-CD4 + PE-CCR5, F ITC-CD4 + APC-CXCR3) CCR3、CCR5、CXCR3的表达,妊娠第 12~ 14天 从眶下静脉丛采血, 采集孕鼠外周血,存入预先肝素化的 EP 管内, 充分混匀抗凝备用。分别取 A、B、C、D 4个流式专用 离心管, B管加入 F ITC-CD4单抗 ( 0. 25Lg) + PE-CCR3单抗 ( 0. 25Lg), C管加入 F ITC-CD4单抗 ( 0. 25Lg) + PE-CCR5单 抗 ( 1. 0Lg), D管加入 F ITC-CD4单抗 ( 0. 25Lg ) + APC-CX- CR3单抗 ( 0. 5Lg), A管为阴性对照,各管分别加入 100L l新 鲜抗凝全血, 混匀,避光孵育 30m in, 然后加入红细胞裂解液 裂解, 1500r /m in离心 5m in, 弃上清, PBS洗涤两次, 1500r / m in离心 5m in弃上清, 各管加入 1%多聚甲醛溶液 200L l固 定, 上机检测。 1. 3 统计学处理 用 SPSS11. 0统计软件分析, 孕鼠胚胎丢 失率比较用 V 2检验, 各组 CD4+ T细胞表面 CCR3、CCR5、 CXCR3受体表达比较用 t检验, 结果用 €x ? s表示, P < 0. 05 为差异有统计学意义。 2 结 果 2. 1 孕鼠胚胎丢失率 IL-4免疫组、IL-4 + IL-10 联合免疫组胚胎丢失率皆明显低于 NS组与流产模 型无干预组 (P < 0101) , 与正常妊娠模型组相比胚 胎丢失率差异无统计学意义 ( P > 0. 05); NS组与流 产模型无干预组的差异无统计学意义 (P > 0. 05) ; 流产模型无干预组胚胎丢失率显著高于正常妊娠模 型组 (P < 0101)。见表 1。 表 1 各组孕鼠胚胎丢失率 组别 n 胚胎总数 ( n ) 胚胎丢失 [ n (% ) ] 正常妊娠小鼠模型组 17 108 4( 3. 7) 自然流产小鼠模型 无干预组 20 151 27 ( 17. 9)* 生理盐水免疫组 11 86 14( 16. 3) IL-4免疫组 12 87 1( 1. 1) $ IL-4与 IL-10联合免疫组 12 93 3( 3. 2) $ * P < 0. 01 v s正常妊娠小鼠模型组 $P < 0. 01 vs无干预组、生理盐水免疫组 2. 2 外周血 CD4+ T 细胞表面 CCR3、CCR5、CX- CR3表达率 见表 2。流产模型无干预组孕鼠 CD4 + T细胞表面 CCR3明显低于在正常妊娠模型 组的表达 (P < 0. 01) , IL-4免疫组、IL-4+ IL-10联合 免疫组 CCR3表达率与流产模型无干预组差异有显 著统计学意义 (P < 0. 01) , NS组与流产模型无干预 组的差异无统计学意义 (P > 0. 05) ; CCR5在流产模 型无干预组的表达显著高于正常妊娠模型组 (P < 0. 01) ,而与 NS组之间的差异无统计学意义 ( P > 0105) , IL-4+ IL-10联合免疫组外周血 CD4+ T细胞 表面 CCR5表达率明显低于流产模型无干预组 (P < 0. 05), IL-4单纯免疫组与流产模型无干预组差异 无统计学意义 (P > 0. 05); CXCR3在流产模型无干 预组的表达明显高于正常妊娠模型组 (P < 0. 01 )、 IL-4免疫组 (P < 0. 01)及 IL-4+ IL-10联合免疫组 (P < 0. 01) , 而与 NS组差异无统计学意义 (P > 0105)。 表 2 5组孕鼠外周血 CD4+ T细胞 CCR3、CCR5、CXCR3的表达 (% , €x ? s ) 组别 n CCR3 CCR5 CXCR3 正常妊娠小鼠模型组 10 1. 2190 ? 0. 27719 1. 2390 ? 0. 63611 0. 9200 ? 0. 55853 自然流产小鼠模型 无干预组 13 0. 3738 ? 0. 35750* 3. 0900 ? 1. 56027* 2. 4715 ? 0. 90739* 生理盐水免疫组 10 0. 6950 ? 0. 68604 3. 6130 ? 1. 32652 1. 9430 ? 0. 84008 IL-4免疫组 10 2. 0360 ? 0. 69436v 2. 5310 ? 1. 35948 1. 3510 ? 0. 52632v IL-4与 IL-10联合免疫组 10 1. 8160 ? 1. 09471v 1. 9400 ? 0. 85039# 1. 0940 ? 0. 71679v * P < 0. 01 vs正常妊娠小鼠模型组; #P < 0. 05, v P < 0. 01 vs自然流产无干预组 3 讨 论 根据 CD4+ T细胞分泌的细胞因子和功能, 将 Th细胞分为 Th l和 Th2两个亚群,现 Thl /Th2平衡 失调将导致病理免疫反应已得到广泛认同。Th细 胞在妊娠免疫耐受形成机制中起重要作用, Th1、 Th2型细胞因子异常及平衡失调与流产的发生有 关, 正常妊娠中,母胎界面是 Th2型细胞因子占主导 地位,而 URSA患者体内 Thl /Th2型细胞因子平衡 失调,表现为 Th l型细胞因子占优势从而导致流产 发生 [ 8] ,主动免疫治疗可以逆转这一现象而使妊娠 成功 [ 9]。细胞因子能通过调节 Th l/Th2模式诱导耐 受形成 [ 10] , 研究表明, IL-4能诱导骨移植免疫耐受。 356 现代妇产科进展 2009年 5月第 18卷第 5期 Prog Obstet Gyneco ,l M ay 2009, Vo l118, No1 5 IL-4和 IL-10均为 Th2细胞因子,能促使静止性 Th0 细胞向 Th2方向分化, 抑制 Thl效应, 增强 Th2效 应,促进耐受形成, Rab inov itch等 [ 11]在有关免疫抑 制的研究中发现, IL-4和 IL-10联合应用有协同作 用,但 IL-4和 IL-10是否能诱导妊娠免疫耐受以及 通过何种方式调节 Th1 /Th2平衡诱导耐受尚不明 确。 趋化因子是一类在淋巴细胞募集过程中发挥关 键作用,分子量 8 ~ 12kD的蛋白质超家族, 根据半 胱氨酸残基的排列基序可将趋化因子分为 CXC、 CC、C、CX3C 4个亚家族。趋化因子受体是一类介 导趋化因子行使功能与 G蛋白相耦连并具有 7次 跨膜结构的受体,其表达是趋化因子发挥作用的重 要决定因素,近年研究发现,趋化因子受体在分化的 Th亚群 Th1 /Th2上表达不同,对不同趋化因子发挥 免疫应答,从而导致 Th1 /Th2细胞在特定的组织环 境出现选择性 [ 12]。趋化因子及其受体在趋化 T细 胞的同时还能直接或间接地影响 T细胞分化为 Th1 与 Th2, 趋化因子的受体类型和表达量的差异是调 节 Th1/Th2活化和极化状态的重要因素, 而其表达 又可受体内细胞因子的影响,趋化因子受体与细胞 因子之间存在交互调节作用, 对 Th l/Th2细胞分化 与功能起重要的调控作用。目前研究表明, Th1细 胞主要表达 CXCR3与 CCR5[ 13 ] ,而 CCR3选择性在 分泌 IL-4的 Th2细胞上表达 [ 14] , 循环中 CD4+ T细 胞产生细胞因子的能力由其表达的趋化因子受体限 定。我们有理由推测, 这 3类受体的表达异常可能 会使得募集到母胎界面的淋巴细胞发生变化, 出现 Th1 /Th2平衡紊乱,导致复发性流产发生, 表达正常 时则有可能诱导母胎免疫耐受,而体内细胞因子对 Th1 /Th2平衡的影响极有可能是通过调节趋化因子 受体实现的。 目前有关趋化因子受体表达模式改变能否诱导 母体对胚胎耐受以及如何通过干预手段实现的迄今 未见报道。本实验显示, 自然流产无干预模型组孕 鼠胚胎丢失率明显高于正常妊娠模型组孕鼠胚胎丢 失率, 进一步证实 CBA /J @DBA /2是研究 URSA免 疫发病机制与防治手段较理想的模型。我们的研究 发现通过腹腔注射 IL-4或 IL-4+ IL-10能对 CCR3、 CCR5、CXCR3进行选择性诱导,可显著降低自然流 产模型组孕鼠的胚胎丢失率,提示这 3类受体表达 的极化状态改变能诱导妊娠免疫耐受, 探讨其机理 将为治疗 URSA提供新的途径。 本研究通过检测外周血 CD4+ T细胞 CCR3、 CCR5和 CXCR3 3种受体的表达率, 发现自然流产 无干预模型组外周血 CCR3表达明显低于正常妊娠 模型组,提示正常妊娠需要 CCR3上调, CCR3上调 不足可能与难以形成 Th2优势, 与胚胎被母体排斥 有关;而检测 CCR5、CXCR3的结果经统计表明呈现 较高的一致性,自然流产无干预模型组明显高于正 常妊娠模型组,提示孕鼠体内 Th1型趋化因子受体 表达上调为 Th1细胞在母胎界面的募集,逐步形成 Th1细胞优势提供条件, 而后者分泌干扰素-C、IL-2 等, 对着床、滋养细胞生长、胚胎发育等产生危害,进 而导致胚胎丢失。本研究结果表明, 受到不同种胚 胎父系抗原刺激后, 雌性 CBA /J小鼠 CD4+ T细胞 表面的趋化因子受体表达模式发生了改变, 即在正 常妊娠模型组, CCR3表达率明显上调, CCR5、CX- CR3明显下调,而无干预自然流产模型组, 趋化因子 受体表达却出现了相反的极化特征即 CCR3下调、 CCR5和 CXCR3上调。我们认为, 这种变化可能在 诱导妊娠免疫耐受和导致流产的机制上起重要作 用。以往研究表明, Th1 /Th2细胞分别表达不同的 趋化因子受体,可与不同的趋化因子结合发挥趋化 作用,活化的 Th1或 Th2细胞再分泌趋化因子,诱导 更多的 Th1或 Th2细胞聚集, 由此产生级联放大作 用, 发挥免疫效应,最终形成 Th1或 Th2偏离, 这种 结果正是正常妊娠的 "Th2偏离现象 ",流产是 "Th1 偏离现象 "的有力佐证。本实验通过转输 Th2型细 胞因子 IL-4、IL-4+ IL-10, 结果显示转输 IL-4、IL-4+ IL-10可实现对趋化因子受体的选择性诱导: IL-4单 纯免疫时可以明显上调 CCR3、下调 CXCR3, 但对 CCR5下调程度不明显,而 IL-4与 IL-10联合免疫有 协同作用,可诱导自然流产孕鼠体内趋化因子受体 出现更为统一的 Th2型极化转变 ( CCR3上调, CCR5与 CXCR3下调 ) , 而该两个模型组孕鼠胚胎 丢失率皆明显降低。我们认为, 通过 IL-4与 IL-10 联合免疫可以对趋化因子受体进行选择性诱导, 促 成趋化因子受体 Th2型转变而诱导母胎免疫耐受。 由于免疫细胞靶向迁移的每个特定阶段都依赖单个 或多个趋化因子及其受体的相互作用,作为对淋巴 细胞的迁移、募集和归巢起决定作用的趋化因子及 受体是免疫细胞参与反应的初始阶段,基于本实验 的研究结果我们认为 CD4+ T细胞上趋化因子受体 的类型和表达量发生 Th1极化改变即 CCR3下调、 CCR5和 CXCR3上调有利于 Th1细胞偏离的变化, 是流产发生的始动因素; 而通过转输细胞因子 IL-4 与 IL-10,通过对趋化因子受体表达模式进行 Th2型 357 现代妇产科进展 2009年 5月第 18卷第 5期 P rog Obste t Gyneco,l M ay 2009, Vo l1 18, No15 扭转而调节了 Th1 /Th2的平衡,诱导了母胎免疫耐 受从而降低胚胎丢失率。这一结果将有利于深入探 讨趋化因子受体在 URSA治疗中的可行性,为开拓 治疗 URSA的新途径提供理论依据。 参 考 文 献 [ 1] Robertson M J. Ro le of chem ok ines in the b io logy of natu- ra l killer ce lls[ J]. J Leukoc B io ,l 2002, 71: 173-183 [ 2] Tsuda H, M ich im ata T, H ayakaw a S, et a .l A Th2 chem o- k ine, TARC, produced by trophob lasts and endom etr ia-l g land ce lls, regu la tes the infiltration o fCCR4+ T lym pho- cy tes into hum an dec idua l a t early pregnancy [ J]. Am J Reprod Immuno,l 2002, 48: 1-8 [ 3] H annan NJ, Jones RL, Cr itch ley HO, e t a.l Coexpression o f fracta lk ine and its recepto r in norm a l hum an endom e- trium and in endom e trium from use rs o f progestin-only contraception suppo rts a ro le for fracta lk ine in leukocyte recru itm ent and endom etr ia l remode ling[ J]. J C lin Endo- cr ino lM etab, 2004, 89: 6119-6129 [ 4] E lgueta R, Sepulveda FE, V ilches F, e t a.l Impr inting o f CCR9 on CD4 T ce lls requ ires IL-4 signa ling on m esen- te ric lymph node dendritic cells [ J]. J Imm uno,l 2008, 180: 6501-6507 [ 5] Creery D, W e issW, G razian-i bower ing G, e t a.l D ifferent-i al regu la tion o f CXCR4 and CCR5 expression by inter leu- k in ( IL )-4 and IL-13 is assoc iated w ith inh ib ition o f chem otax is and hum an immunode fic iency v irus ( H IV ) type 1 replication but not H IV entry into hum an mono- cy tes[ J]. V ira l Imm uno,l 2006, 19: 409-423 [ 6] 赵爱民, 林其德, 鲍世民, 等. 自然流产小鼠模型的胚 胎丢失率 [ J].上海实验动物学杂志, 1999, 19: 216-220 [ 7] 熊苗, 林其德, 鲍世民,等. 过继转移 FasL基因修饰的 树突细胞对小鼠自然流产模型胚胎丢失的影响 [ J]. 现代妇产科进展, 2007, 16: 893-897 [ 8] Nan CL, Le i ZL, Zhao ZJ, e t a.l Increased Th1 /Th2( IFN- gamma / IL-4) cy tok inemRNA ratio of rat embryo s in the pregnant mouse uterus[ J]. J Reprod Dev, 2007, 53: 219- 228 [ 9] 林其德, 王希鹏. 原因不明复发性流产与母胎界面免 疫耐受 [ J]. 中国实用妇科与产科杂志, 2007, 41: 145- 147 [ 10] P latt JL. N ew directions for org an transplanta tion [ J]. Na ture, 1998, 392: 11-17 [ 11] Rabinov itch A, Suarez-P inzon WL, Sorensen O, et a.l Com bined therapy w ith inte rleuk in-4 and inter leuk in-10 inhibits autoimmune diabe tes recurrence in syngene ic islet- transplan ted nonobese d iabetic m ice. Analysis of cy tok inemRNA express ion in the graft[ J]. T ransplanta- tion, 1995, 60: 369-374 [ 12] Sa llusto F, Lanzavecch ia A, M ackay CR. Chem okines and chemok ine recepto rs in T-cell prim ing and Th1 / Th2-m ediated responses[ J]. Imm unol Today, 1998, 19: 568-574 [ 13] Turner JE, S teinm etz OM, Stahl RA, e t a.l T a rgeting of Th1-associated chemok ine receptors CXCR3 and CCR5 as therapeutic stra tegy for inflamm atory d iseases [ J]. M in iRevM ed Chem, 2007, 7: 1089-1096 [ 14] Ruth JH, Lukacs NW, W arm ington KS, e t a.l Express ion and partic ipation of eo tax in dur ing m ycobacte rial ( type 1) and sch istosom al ( type 2) antig en-e lic ited g ranu lom a form ation[ J]. J Imm uno,l 1998, 161: 4276-4282 (收稿日期 2008-11-21) 第一作者简介:姜培娟 ( 1979-)女,上海交通大学医学院附属 仁济医院妇产科硕士研究生、住院医师。主要研究方向: 母 胎免疫耐受机制及相关疾病发病机制及治疗。 #消 息# 第四届新西兰-中国及亚太地区微创妇科论坛即将举办 为促进国内外妇科微创技术的交流,在享誉国内外的妇科内镜专家, 澳大利亚 Felix Wong教授的倡导和亲自组织下, 由 5中国微创外科杂志6编辑部、微创妇科论坛专家委员会、妇科内镜培训专家协会联合主办的第四届新西兰-中国及亚太地区 微创妇科论坛 ( 4 th New Zea land-Ch ina-Asia Pac ific Fo rum onM inim a lly Invasive Gynecology)将于 2009年 8月 29日至 9月 2在新 西兰奥克兰大学举办。此次论坛得到了国际妇科内镜协会 ( Internationa l Soc iety o f Gyneco log ic Endo scopy, ISGE)和亚太地区妇 科内镜协会 ( A sia PacificA ssoc ia tion o f Gyneco log ic Endo scopy, APAGE)的大力支持。将有来自中国、中国香港、中国台湾、澳大 利亚、新西兰和其他亚太地区 (韩国, 日本 )国家的妇科微创专家参会。会议主题是创新和先进的妇科微创技术, 旨在通过技 术和设备的创新达到完美的内镜外科技术。 会议主要内容: ( 1)综合性: 内镜手术的的循证医学;内镜手术的障碍; 内镜手术并发症的预防与处理;无气腹腹腔镜 手术; 创新的妇科内镜手术方法;不孕症的内镜手术治疗;新阴道成形术; 宫腔镜手术新趋势。 ( 2)肿瘤学: 腹腔镜下广泛性子 宫切除术的适应证。 ( 3)女性盆底外科 :腹腔镜下盆底修复及尿失禁矫正手术。 ( 4)子宫内膜异位症和子宫肌瘤:子宫内膜异 位症病因学研究最新进展; 药物治疗与手术治疗的比较; 子宫内膜异位症的手术治疗; 盆腔和痛经的处理; 腹腔镜子宫肌瘤剔 除术的新趋势。论坛还将通过专题讲座、手术演示等进行重点交流。参会的优秀论文将优先在5中国微创外科杂志6上发表。 联系电话: 010- 82266604; 82266602; 传真: 010- 82025751; Em ai:l fux ianbo802@ 163. com 来信请寄: 北京大学第三医院5中国微创外科杂志6编辑部傅贤波教授, 邮政编码: 100191 注: 信封或电子邮件主题注明 "新中论坛 " 358 现代妇产科进展 2009年 5月第 18卷第 5期 Prog Obstet Gyneco ,l M ay 2009, Vo l118, No1 5