第二章 中枢神经系统药物

null第二章 中枢神经系统药物 Central Nervous System Drugs第二章 中枢神经系统药物 Central Nervous System Drugs 作用于中枢神经系统，对中枢神经活动起到抑制或兴奋作用，用于治疗中枢神经系统疾病。null第一节 镇静催眠药 第二节 抗癫痫药 第三节 抗精神病药 第四节 抗抑郁药 第五节 镇痛药 第六节 神经退行性疾病治疗药物内容包括：第一节 镇静催眠药 sedative-hypnotics第一节 镇静催眠药 sedative-hypnoticsnull作用：镇静、催眠、抗癫痫、抗焦虑特点：不同剂量产生不同作用镇静药: 使服用者处于安静或思睡状态的药物。 催眠药: 引起类似正常睡眠状态的药物。 null 1、巴比妥类（20世纪初） 2、苯二氮卓类（20世纪60年代） 3、新型镇静催眠药（20世纪90年代）分类：一、巴比妥类（一）基本结构通式：巴比妥酸的5，5-双取代衍生物一、巴比妥类null（二）理化性质：1、弱酸性：溶于氢氧化钠 或 碳酸钠溶液null2、水解性： 酰脲结构易水解，其钠盐水溶液放置易水解放出氨气。水解速度与温度、pH有关 : 10%溶液于35℃贮存时，在一个月内分解达22% 如于1℃贮存，二个月基本无变化 pH↑,水解↑null3、与重金属铜、汞、银形成盐的性质（可用于鉴别）： a.吡啶硫酸铜反应：巴比妥类药物与吡啶-硫酸铜试液反应，显紫色。含硫巴比妥反应后显绿色。 null b. 银盐反应：遇硝酸银试液 ，生成银盐沉淀null（三）构效关系： ①作用的强弱和快慢与解离度、脂水分配系数有关；②作用时间的长短与5，5-取代基的代谢难易有关。2、与脂水分配系数lgP的关系3、代谢方式主要为5位取代基的氧化，氧化的难易决定作用时间 的长短。1、与解离常数pKa的关系解离度与药效的关系（3个要点）：解离度与药效的关系（3个要点）：体内解离度：在生理pH7.4的条件下，弱酸类药物发挥作用应有适当的解离度 分子形式透过生物膜 离子形式产生作用解离度和解离率为什么巴比妥酸无活性？为什么巴比妥酸无活性？巴比妥酸和5-苯基巴比妥酸几乎不能透过细胞膜和血脑屏障 进入脑内的药量极微 无镇静、催眠作用 pKa 未解离百分率 巴比妥酸 4.12 0.05 苯巴比妥酸 3.75 0.02脂水分配系数与药效的关系：脂水分配系数与药效的关系：应有合适的的脂水分配系数 脂溶性 利于透过细胞膜 水溶性 利于在体液中转运 保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位 代谢难易与药物持续作用时间代谢难易与药物持续作用时间代谢部位：肝脏 代谢途径：5位取代基的氧化 易氧化  药物作用时间短 不易氧化  药物作用时间长5位取代基对药效的影响：饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长支链或不饱和时，作用时间短取代基的结构要求取代基的结构要求1)总碳数以4-8为最好，碳数超过8则产生惊厥作用 2) 在酰亚胺氮引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性 若在2个氮原子上都引入甲基，则产生惊厥作用3)将C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加 ,如硫喷妥钠，起效快（四）分类：（五）命名： 化学命名： 以2，4，6（1H，3H，5H）嘧啶三酮为母体通用名：-barbital，-巴比妥、-比妥根据作用时间长短 分为长时、中时、短时、超短时四类。P13（四）分类：null（六）合成：以丙二酸二乙酯为原料二、苯二氮卓类二、苯二氮卓类发展：20世纪60年代发展的一类药物，疗效好，安全 作用：镇静、催眠、抗焦虑的首选药物， 有些也用作抗癫痫药基本结构 发展及常用药物 化学命名 构效关系 代表药物：地西泮主要内容：null（一）基本结构：1，4-苯并二氮杂卓氯氮卓（利眠宁）1960年首先于用于临床。 结构简化后得到地西泮（安定）。氯氮卓（利眠宁）1960年首先于用于临床。 结构简化后得到地西泮（安定）。（二）发展及常用药物地西泮的代谢产物地西泮的取代基改变产物null 在4,5位并入四氢噁唑环，可使作用增强。null 在苯二氮卓环1，2位上并合三唑环，增加了对代谢的稳定性，并可提高其与受体的亲和力。如:小结：苯二氮卓类药物的结构类型小结：苯二氮卓类药物的结构类型母环：1，4苯并二氮杂卓（三）苯二氮卓类药物的构效关系（三）苯二氮卓类药物的构效关系1、均含有1,3-二氢-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮的母核，结构中七元亚胺内酰胺环是产生药效的必要结构。  2、1位N上引入长链烃基可延长作用；3位的一个氢原子可被羟基取代，虽然活性稍有下降，但毒性很低。7位引入吸电子基团（如-NO2 ）能增强生理活性，5位苯环的2′位引入吸电子基团（如-F）可使活性增强。 3、在1,2 位或4,5位并入杂环，例如：在1,2 位并入三唑环或咪唑环，在4,5位并入四氢噁唑环，由于提高了药物对受体的亲和力和药物对代谢的稳定性，生物活性增强。 （四）地西泮酰胺水解-----1,2开环 烯胺水解-----1,4开环（四）地西泮1、性质：遇酸(或碱液)受热易被水解 ---水解性null在胃酸作用下，4，5 开环进入碱性肠道，又闭环 4，5 开环，不影响生物利用度 可逆性水解null如何通过结构修饰增加1，2位的水解稳定性？如何通过结构修饰避免1，2位的水解？在7位和1，2位有强的吸电子基团存在时，水解反应几乎都在4，5位上进行（如-NO2或三唑环等）。 硝西泮、氯硝西泮、三唑仑等的作用之所以强，可能与此有关。2、药物代谢2、药物代谢在肝脏进行 去甲基（NHCH3） C-3的羟基化 1位去甲基及3位羟基化的代谢产物仍有活性 羟基代谢产物与葡萄糖醛酸结合排出 3、药物作用3、药物作用作用靶点：中枢的苯二氮卓受体 发挥安定、镇静、催眠、肌内松弛及抗惊厥作用 ，主要用于治疗神经官能症 较好的抗焦虑和镇静催眠作用，安全范围大 目前已完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药物null三、新型镇静催眠药1、酒石酸唑吡坦2、阿吡坦3、佐匹克隆唑吡坦的介绍唑吡坦的介绍第一个上市的咪唑并吡啶类镇静催眠药 目前已成为欧美国家的主要镇静催眠药 常用酒石酸盐 作用靶点：作用靶点：选择性地与苯二氮卓ω1受体亚型结合 与ω2、 ω3受体亚型亲和力很差 作用特点： 具较强的镇静、催眠作用，剂量小，时间短，对呼吸系统无抑制作用，抗惊厥和肌肉松弛作用较弱 在正常治疗周期内，极少产生耐受性和身体依赖性 本节小结本节小结1，基本结构 2，发展及常用药物 3，化学命名 4，构效关系 5，典型药物：地西泮，异戊巴比妥null癫痫的分类 作用：中枢抑制作用 抗癫痫药的结构类型 典型药物 第二节 抗癫痫药环内酰脲类环内酰脲类null一、苯妥英钠 sodium phenytoin一）化学名：5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮钠盐 null二）理化性质 1、苯妥英的弱酸性 成钠盐制成注射剂 钠盐注射剂不能和酸性药物配伍使用 钠盐水溶液不能与空气长时间接触 2、碱性溶液中水解，放出氨气 应制成粉针剂，用前临时配制 3、成盐反应 与吡啶硫酸铜试液反应显蓝色。 苯妥英钠水溶液与二氯化汞试液反应，生成白色沉淀，但不溶于氨试液中。 三）体内代谢三）体内代谢 主要被肝微粒体酶代谢 主要代谢产物无活性的5-（4-羟苯）-5-苯乙内酰脲 约20%以原形由尿排出 null二、卡马西平 carbamazepine一）结构特点 2个苯环与氮杂环骈合而成的二苯并氮杂卓类化合物。 具有尿素的结构 null二）理化性质 1、结构为一个大的共轭体系，乙醇溶液在一定波长下有最大吸收。 2、光照条件下形成二聚体和10，11-环氧化物（图），变成橙黄色。避光保存。 3、片剂在潮湿环境中硬化（二水合物），溶解↓，吸收↓，药效↓。干燥保存。null三）代谢 在肝脏广泛代谢，代谢物主要自尿排出，一部分自粪便排出 10，11位环氧化物也具有抗癫痫活性四)合成四)合成null三、卤加比（普洛加胺）一) 化学命名4-[[（4-氯苯基）（5-氟-2-羟基苯基）甲叉基]氨基]丁酰胺null二）结构特点： 载体联结前药。二苯基甲叉基增加药物的脂溶性，更易通过血脑屏障进入中枢神经系统。 null前药： 前体药物（简称前药)是一类体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用释放出活性物质（即原药，又称母药）以发挥药理作用的化合物。 三）作用三）作用作用于GABA(氨基丁酸）受体发挥作用 对癫痫、痉挛状态和运动失调均有良好的治疗效果 口服吸收迅速 内容小结内容小结1：苯妥英钠 2：卡马西平 3：前药null又称强安定药或神经阻滞药，抗精神分裂症药 不影响意识 -控制兴奋、躁动及幻觉、妄想等症状 -激活精神，改善退缩、淡漠等症状 第三节 抗精神病药null 具有不同程度的镇静作用 同时具有药物选择性对抗和治疗作用 不产生成瘾性 药物作用特点作用机制作用机制精神分裂症可能与患者脑内多巴胺（DA）过多有关 本类药物能阻断中脑-边缘系统及中脑-皮质通路的DA受体，减低DA功能 null 按化学结构分类： 分类典型药物 氯丙嗪 、氯氮平null（一）氯丙嗪结构及命名 理化性质 体内代谢 合成 结构修饰及改造null一）结构和命名N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐null1、还原性：吩噻嗪母环，易被氧化,变色，变质 二）理化性质注射液中加入抗氧剂可阻止变色 对氢醌 连二亚硫酸钠 亚硫酸氢钠 维生素C等 注射剂的抗氧化：用抗氧剂 null 2、光化毒反应 如何避免光化毒反应？ null 3、 鉴别反应： 本品水溶液遇氧化剂时氧化变色 加硝酸后可能形成自由基或醌式结构而显红色三）体内代谢三）体内代谢在肝脏经 微粒体药物代谢酶氧化 体内代谢极其复杂 在尿中存在20多种代谢物 可检测的代谢物有100多种 硫原子氧化，苯环羟基化，侧链去N-甲基和侧链的氧化等代谢过程代谢过程侧链去N-甲基 侧链的氧化四）盐酸氯丙嗪合成四）盐酸氯丙嗪合成null五）结构修饰及改造null氟奋乃静庚酸酯和癸酸酯氟奋乃静庚酸酯和癸酸酯药效两周药效四周氟奋乃静的长效药物氟奋乃静的长效药物侧链醇羟基与长链脂肪酸成酯—前药 改变脂溶性，延长作用时间 供肌注 适用于拒服药、以及需长期治疗的患者 （二）氯氮平　Clozapine（二）氯氮平　Clozapine一）结构特点一）结构特点属二苯并氮杂卓类抗精神病药 二）作用二）作用广谱抗精神病药，作用强 临床用以治疗多种类型精神分裂症 锥体外系反应轻 ，非经典的药物 对其它药物治疗无效的病人也可能有效三）作用靶点三）作用靶点阻断多巴胺受体的作用，弱 对中枢神经系统的多种受体有作用四）治疗毒性（由代谢物引起）四）治疗毒性（由代谢物引起）在微粒体或中性粒细胞和骨髓细胞中产生硫醚类代谢物，引起毒性 使用时需监测白细胞数量 五）药物代谢五）药物代谢口服吸收好， 肝脏首过代谢 生物利用度 50% 在体内经N-氧化，N-去甲基，等广泛代谢 本节内容小结本节内容小结1、重点药物 盐酸氯丙嗪 （结构、命名、性质、代谢） 氯氮平（结构、特点、代谢毒性） 2、其它抗精神病药物（自学） 抑郁症属精神失常的一种抑郁症属精神失常的一种表现 情绪异常低落 常有强烈的自杀倾向 自主神经或躯体性伴随症状第四节　抗抑郁药 Antidepressants发病率逐年增高抑郁症的机制抑郁症的机制可能与脑内神经递质浓度的降低有关 去甲肾上腺素（NE） 5-羟色胺（5-HT） 抗抑郁药分类抗抑郁药分类按作用机制 去甲肾上腺素重摄取抑制剂（三环类抗抑郁药） 单胺氧化酶抑制剂（MAOIs） 选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（SSRIs）主要内容 盐酸丙咪嗪 氟西汀 SNRI类抗抑郁药：文法拉辛 盐酸丙咪嗪 　Imipramine Hydrochloride盐酸丙咪嗪 　Imipramine Hydrochloride乙撑基替代吩噻嗪的硫结构与化学名结构与化学名N，N-二甲基-10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂卓-5-丙胺盐酸盐发现发现1940s 合成的二苄亚胺化合物之一 动物试验 --作镇静的临床试验 临床观察，发现对抑郁症病人有效 以后被用作抗抑郁药 稳定性稳定性本品固体及水溶液稳定 加速试验中发生降解 代谢途径代谢途径在肝脏代谢 生成活性代谢物去甲丙咪嗪(地西帕明） 盐酸丙咪嗪和去甲丙咪嗪均可进入血脑屏障null作用作用本品适用于治疗 内源性抑郁症 反应性抑郁症 更年期抑郁症 也可用于小儿遗尿 氟西汀　氟西汀　Fluoxetine 百忧解 结构与化学名结构与化学名N-甲基-3-苯基-3-（4-三氟甲基苯氧基）丙胺盐酸盐 立体结构和代谢立体结构和代谢含手性碳原子 用外消旋体，S体的活性较强 本品在胃肠道吸收，在肝脏代谢成活性的去甲氟西汀，在肾脏消除 在体内S体的代谢消除较慢 作用与机制作用与机制选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（SSRI） 提高5-羟色胺在突触间隙中的浓度，从而改善病人的情绪 用于抗抑郁，选择性强 与三环类抗抑郁药相比 疗效相当 较少抗M受体的副作用和较少心脏毒性 同类药物同类药物结构差异较大，似无共同的结构 但作用机制相似，临床用途和氟西汀类似 尚未见该类药物构效关系的研究 null第五节 镇痛药 Analgesics疼痛疼痛剧烈疼痛 使病人感觉痛苦 危及生命 血压降低， 呼吸衰竭， 甚至导致休克 作用于身体的伤害性刺激,在脑内的反映 保护性警觉机能 许多疾病的常见症状作用分类作用分类阿片受体激动剂 阿片受体部分激动剂 （混合型激动-拮抗剂） 阿片受体拮抗剂 来源分类阿片生物碱类：盐酸吗啡 合成镇痛药：盐酸哌替啶 null一、阿片生物碱类盐酸吗啡（Morphine Hydrochloride） 结构特征：1、五个环组成的刚性分子 2、两个羟基 3、一个叔胺 4、5个手性碳（5、6、9、13、14） 5、B/C环呈顺式。C/D环呈反式，C/E环呈顺式， null性质：1、酸碱两性2、吗啡及其盐的水溶液不稳定，放置过程中，受光催化易被空气中的氧氧化变色，生成毒性大的双吗啡或称伪吗啡null如何防止吗啡注射液的氧化？3、吗啡被铁氰化钾氧化后再与三氯化铁试液反应，生成亚铁氰化铁（普鲁士蓝）显蓝绿色，可待因无此反应，可供鉴别。 4、生物碱反应：吗啡与生物碱显色剂甲醛硫酸试液反应即显紫堇色；与钼硫酸试液反应显紫色，继变为蓝色，最后变为棕绿色。 null5、脱水重排反应：吗啡与盐酸或磷酸加热反应，经分子重排生成的阿扑吗啡，具有邻二酚结构，更易被氧化，在碱性条件下被碘氧化后，有水和醚存在时，水层呈绿色，醚层呈红色，中国药典用此反应对盐酸吗啡中的杂质阿扑吗啡作限量检查。  作用：吗啡为μ阿片受体强激动剂，镇痛作用强。但是，不良反应多，成瘾性强，滥用危害极大。需按国家颁布的《麻醉药品管理条例》管理。 null二、半合成镇痛药吗啡结构中官能团的改变：1）成醚：C3位甲醚化，得到可待因，镇咳作用2）酰化：C3，C6位二乙酰化，得到海洛因，成瘾性、毒性大大↑4）引入C14位羟基，作用↑。如双氢吗啡酮引入C14位羟基， 得到羟基吗啡酮，作用↑ ，成瘾性不增加。null5）N上甲基被取代：null6）高效镇痛药：埃托啡和二氢埃托啡 null三、全合成镇痛药1）吗啡喃类吗啡结构中基本骨架的改变--得到四个结构类型 null2）苯并吗喃类喷他佐辛　Pentazocine部分激动剂 作用 型受体 大剂量时有轻度拮抗吗啡的作用 用于镇痛 效力为吗啡三分之一 为哌替啶的三倍 副作用小，成瘾性小 喷他佐辛　Pentazocine又名镇痛新null3）哌啶类盐酸哌替啶　盐酸哌替啶　Pethidine Hydrochloride 杜冷丁（Dolantin）结构和命名结构和命名1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐 1-Methyl-4-phenyl-4-piperidine- carboxylic acid ethyl ester hydrochloride 发现发现先作阿托品样药物研究（解痉） 发现较强的镇痛作用 1939年作镇痛药引入临床 理化性质理化性质水解性 （酯） 在酸催化下 易水解 在pH 4时最稳定，短时间煮沸不致破坏 肝脏代谢肝脏代谢主要代谢方式---水解、去甲基 产物：哌替啶酸、去甲哌替啶和去甲哌替啶酸 与葡萄糖醛酸结合经肾脏排泄 null4）氨基酮类为阿片受体激动剂 镇痛效果比吗啡、哌替啶强 左旋体镇痛作用20倍 于右旋体 适用于各种剧烈疼痛 显著镇咳作用 成瘾性小---临床上用于海洛因成瘾的戒除治疗本节内容小结本节内容小结1，镇痛药的分类 2，吗啡的结构改造和修饰 3，合成镇痛药的结构类型和代表药物 4，典型药物：吗啡、哌替啶、美沙酮等