丙型肝炎防治指南

194 中华肝脏病杂志2004年4月第12卷第4期ChinJ Hepatol，April2004，V0112，No．4 丙型肝炎防治指南 中华医学会肝病学分会、中华医学会传染病与寄生虫病学分会 R钾乡A 丙型肝炎是一种主要经血液传播的疾病，丙型肝炎病毒 (IIcV)慢性感染可导致肝脏慢性炎症坏死和纤维化，部分患者可 发展为肝硬化甚至肝细胞癌(HCc)，对患者的健康和生命危害 极大，已成为严重的社会和公共卫生问题。存卫生部和中华医 学会有关领导的支持下，中华医学会肝病学分会和传染病与寄 生虫病学分鲁组织国内有关专家，按照循证医学的原则．并参 照国内外最新研究成果，制订了我国丙型肝炎防治指南。必须 指出，临床医学的精髓在于根据患者的具体情况发现有的医疗 资源．采取最合理的诊疗。因此，不应将本指南看作为‘ 成不变的金科玉律。现代医学的发展Et新月异，新理论、新观 电、新的诊断技术和新的防治方法会不断出现，本指南将根据 最新的临床医学证据定期进行修改和更新。 一、丙型肝炎的病原学 (一)HcV特点 HCV属于黄病毒科(flavivlridae)，其基因组为单股正链 RNA，易变异，目前可分为6个基因型及不同亚型，按照国际 通行的方法，以阿拉伯数字表示IICV基因型．以小写的英文字 母表示基因亚型(如1a、2b、3c等)。基因l型呈全球性分布， 占所有HcV感染的70％以上。Hcv感染宿主后，经～定时期． 在感染者体内形成以一个优势株为主的相关突变株病毒群，称 为准种(quasispecies)。 (二)Hcv基因组结构特点 HcV基因组含有一个开放读码框(ORF)，编码10余种结 构和非结构(NS)蛋白。NS3蛋白是一种多功能蛋白，氨基端 具有蛋白酶活性，羧基端具有螺旋酶／三磷酸棱苷酶活性，NS5B 蛋白是RNA依赖的RNA聚台酶．均为HCV复制所必需，是抗 病毒治疗的重要靶位。 (j)HcV灭活方法 HCV对一般化学消毒剂敏感I100℃5min或60℃10h、高 压蒸气和甲醛熏蒸等均可灭活病毒。 二、丙型肝炎的流行病学 (一)世界丙型肝炎流行状况 丙型肝炎呈全球性流行，是欧美及日本等国家终末期肝病的 最主要原因。据世界卫生组织统计，全球HCV的感染率约为3％， 估计约1．7亿人感染HcV，每年新发丙型肝炎病侧约3．5万例。 (二)我国丙型肝炎流行状况 全国血清流行病学调查资料显示，我国一般人群抗一HCV阳 性率为3 2％。各地抗HCV阳性率有一定差异，以长江为界，北 方(3．6％)高于南方(2．9％)，西南，华东、华北、西北、中南和 东北分别为2．5％、2．7％、3．2％、3．3％、3．8％和4．6％。抗一HCV 阳性率随年龄增长而逐渐上升，由1岁组的2．0％至50～59岁组 的3 9％。男女间无明显差异。HCV1b和2a基因型在我国较为 常见，其中以1b型为主I某些地区有la、2b和3b型报道I6型 主要见于香港和澳门地区，在南方边境省份也m』见此基因型。 (三)丙型肝炎传播途径 1．HcV主要经血液传播，主要有：(1)经输血和血制品传播。 ·防治指南· 我国自l993年对献血员筛查抗HcV后，该途径得到了有效控制。 但由于抗HCV存在窗口期、抗一HCV检测试剂的质量不稳定及 少数感染者不产生抗HcV，因此，无法完全筛除HCVRNA阳 性者，大量输血和血液透析仍有可能感染1-ICV。(2)经破损的皮肤 和黏膜传播。这是目前最主要的传播力式，在某些地区，因静脉 注射毒品导致HCV传播占60％～90％。使用非一次性注射器和针 头、未经严格消毒的牙科器械、内镜、侵袭性操作和针刺等也是 经皮肤和黏膜传播的重要途径。一些可能导致皮肤破损和血液暴 露的传统医疗方法也与HCV传播有关；共用剃须刀、牙刷、文身 和穿耳环}L等也是HCV潜在的经血传播方式。 2性传播：与HCV感染者性交及有性乱行为者感染HcV 的危险陛较高。同时伴有其他性传播疾病者，特别是感染人类 免疫缺陷病毒(HIV)者，感染HCV的信险性更高。 3．母婴传播：抗HCV阳性母亲将HCV传播给新生儿的 危险性为2％，若母亲在分娩时HcVRNA阳性，则传播的危险 性可高达4％～7％I台并HIV感染时．传播的危险性增至20％。 Hcv病毒高载量可能增加传播的危险性。 部分HCV感染者的传播途径不明。接吻、拥抱，喷嚏、咳 嗽，食物、饮水、共用餐具和水杯、无皮肤破损及其他无血液 暴露的接触一般不传播HcV。 三、丙型肝炎的自然史 暴薅于HCV后1—3周，在外周血可检测到HcVRNA。但 在急性HCV感染者出现临床症状时，仅50％～70％患者抗HCV 阳性，3个月后约90％患者抗一HCV阳转。 感染HCV后，病毒血症持续6个月仍未清除者为慢性感染， 丙型肝炎慢性化率为50％～85％。感染后20年，儿童和年轻女性 肝硬化发生率为2％一4％一中年因输血感染者为20％～30％；一般 人群为10％～15％。40岁以下人群及女性感染HCV后自发清除病 毒率较高-感染HcV时年龄在40岁以h、男性及合并感染HIV 并导致免疫功能低下者可促进疾病的进展。台并乙型肝炎病毒 (HBV)感染、嗜酒(50g／d以上)、非酒精性脂肪肝(NASH)、 肝脏高铁载量、台井血吸虫感染、肝毒性药物和环境污染所致 的有毒物质等也可促进疾病进展。 HCv相关的HcC发生率在感染30年后为1％～3％，主要见 于肝硬化和进展性肝纤维化患者，一旦发展成为肝硬化，HcC 的年发生率为1％一7％。上述促进丙型肝炎进展的因素以及糖尿 病等均可促进Hcc的发生。输血后丙型肝炎患者的HCC发生 率相对较高。发生肝硬化和HCc患者的生活质量均有所下降。 肝硬化和Hcc是慢性丙型肝炎患者的主要死因，其中失代 偿期肝硬化晟为主要。有报道，一旦发生肝硬化，l0年生存率 约为8O％，如出现失代偿，l0年的生存宰仅为25％。干扰素 (IFN)Ⅸ治疗后完全应答者(包括完全应答后复发者)的HCC发生 率较低，但无应答者的HcC发生率较高。 四、HcV传播的预防 (、)丙型肝炎疫苗预防 目前尚无有效疫苗可预防雨型肝炎。 万方数据万方数据 叶1华肝脏病杂志2004年4月第12卷第4期ChinJ Hepatol，April2004，Vol12，No．4 (二)严格筛选献血员 严格执行Ⅸ中华人民共和圈献m法》，推行无偿献血。通过 检测血清抗HCV、丙氨酸氨基转移酶(ALT)严格筛选献血员。 应发展HCV抗原的检测方祛，提高对窗口期感染者的检出率。 (三)经皮肤和黏膜途径传播的预防 推行安全注射。对牙科器械、内镜等医疗器具应严格消毒。 医务人员接触患者血液及体液时应戴手套。对静脉吸毒者进行 心理咨询和安全教育，劝其戒毒。不共用剃颁刀放牙具等，理 发用具、穿刺和文身等用具应严格消毒。 (四)性传播的预防 对，白性乱史者应定期检查，加强管理。建议IIcV感染者在 性交时使用安全套。对青少年应进行正确的性教育。 (五)母婴传播的预防 对HcvRNA阳性的孕妇，应避免羊膜腔穿刺，尽量缩短 分娩时间，保证胎盘的完整性，减少新生儿暴露干母血的机会。 五、丙型肝炎的临床诊断 (一)急性丙型肝炎的诊断 1．流行病学史：有输血电、应用血液制品史或明确的HCV 暴露史。输血后急性丙型肝炎的潜伏期为2—16周(平均7周)， 散发性急性丙型肝炎的潜伏期尚待研究。 2．临床表现：全身乏力、食欲减退、恶心和右季肋部疼痛 等．少数伴低热，轻度肝肿大，部分患者可出现脾肿大，少数 患者可出现黄疽。部分患者无明显症状．表现为隐匿性感染。 3．实验室检查：ALT多呈轻度和中度升高，抗一HCV和IICV RNA阳性。HcVRNA常在ALT恢复正常前转阴，但也有ALT 恢复正常而HcvRNA持续阳性者。 有上述l+2+3或2+3者可诊断。 (二)慢性丙型肝炎的诊断 1．诊断依据：Hcv感染超过6个月，或发病日期不明、无 肝炎史．但肝脏组织病理学检查符台慢性肝炎．或根据症状、～体 征、实验室及影像学检查结果综合分析，亦可诊断。 2．病变程度判定：病变程度判断可参考中华医学会传染病 与寄生虫病学分会、肝病学分会联合修订的《病毒性肝炎防治 》(2000年，西安)中羌于肝脏炎症和纤维化分级、分期的 诊断。HCV单独感染极少引起重型肝炎，HCV重叠HBV、 HTv等病毒感染、过置饮酒或应用肝毒性药物时，可发展为重 型肝炎。HCV感染所致熏型肝炎的l临床表现与其他嗜肝病毒所 致重型肝炎基本相吲，可表现为急性、亚急性和慢性经过。 3 慢性丙型肝炎肝外表现：肝外临床表现或综台征可能是 机体异常免疫反应所致，包括类风湿性关节炎、眼口干燥综台 征(sjogrensyndrome)、扁平苔薛、肾小球肾炎、混台型冷球 蛋白血症、B细胞淋巴瘤和迟发性皮肤卟啉症等。 4．肝硬化与HCC：慢性HcV感染的最严重结果是进行性 肝纤维化所致的肝硬化和Hcc。 5．混台感染：HcV与其他病毒的重叠、台并感染统称为混 合感染。我国HCV与HBv或HIV混合感染较为多觅。 6 肝脏移植后Hcv感染的复发：丙型肝炎常在肝移植后 复发。且其病程的进展速度明显快于免疫功能正常的丙型肝炎 患者。一旦移植的肝脏发生肝硬化，出现并发症的危险性将高 于免疫功能正常的肝硬化患者。肝移植后丙型肝炎复发与移植 时T{cvRNA水平致移植后免疫抑制程度有关。 六、丙型肝炎的实验室诊断 (一)J『『【清生化学榆测 ALT、天冬氨酸氨基转移酶(AsT)水平变化可反映肝细 胞损害程度，但ALT、AST水平与HcV感染引起的肝组织炎症 195 分度和病情的严重程度小一定平行；急性丙型肝炎患者的ALT 和AST水平一般较低，但也自较高者。急|生丙型肝炎患者的血 清白蛋白，凝血酶原恬动度和胆碱酯酶活性降低较少，但在病 程较长的慢性肝炎、肝硬化或重型肝炎时可明显降低，其降低 程度与疾病的严重程度成iF比。 慢性丙型肝炎患者中，约30％ALT水平正常，约40％ALT 水平低于2倍正常值上限。虽然走多数此类患者只有轻度肝损 伤，但有部分患者可发展为肝硬化。ALT水平下降是抗病毒治 疗中出现应答的重要指标之一。凝血酶原时间可作为慢性丙型 肝炎患者病情进展的监测指标，但迄争尚无一个或一组血清学 标志可对肝纤维化进行准确分期。 (二)抗HCV检测 抗Hcv酶免疫{杰(EIA)适用于高危人群筛查，也可用 于HCV感染者的初筛。但抗HCV阴转与否不能作为抗病毒疗 效的考核指标。用第三代EIA法检测丙型肝炎患者，其敏感度 和特异度可达99％，因此，不需要用重组免疫印迹法(RIBA) 验证。但一些血液透析、免疫功能缺陷和自身免疫性疾病患者 可出现抗Hcv假阳性．因此，HCVRNA检测有勘于确诊这 些患者是否合井感染HCV。 (三)HCVRNA检测 在HCV急性感染期，在血浆或血清中的病毒基因组水平可 达到105～107拷城／ml。在HCV慢性感染者中，HCVRNA水平 在不同个体之闻存在很大差异．变化范围在5×l04～5×l06拷 贝／ml之间?但同一名患者的血液中HcVRNA水平相对稳定。 1．HCVRNA定性检测：对抗HcV阳性的HCV持续感染 者，需要通过HCVRNA定性试验确证。HCVRNA定性检测的 特异度在98％以上，只要一次病毒定性检测为阳性，即可确证HCV 感染．但一次检测阴性并不能完全排除HCV感染，应重复检查。 2．HCVRNA定量检测：定量聚合酶链反应(qPCR)，分枝 DNA(bDNA)，实时荧光定量PCR法均可检测HCVRNA病毒载 量。国外HCVRNA定量检涮试剂盒有PcR扩增的CobasV20、 SuperQuant、LCxHCVRNA定量分析法等．但bDNA的Versant HCV，RNA2．0和3．0定量分析法应用驶为广泛。国内的实时 荧光定量PCR法已获得国家食品药晶监督管理局(SFDA)的 正式批准。不同HcVRNA定量检测法可用拷贝／ml和Iu／ml 两种表示方法，两者之间进行换算时．应采用，_fj=同检测方祛的 换算公式，如罗氏公司CobasV2．0的IU／ml与美国国立遗传学 研究所的SuperQuant拷贝数／ml换算公式是：IU／ml=0．854。 拷贝数／ml+0．538。 Hcv病毒载量的高低与疾病的严重程度和疾病的进展并无 绝对相关性．但可作为抗病毒疗效评估的观察指标。在HCV RNA检测中，应注意可能存在假阳性和假阴性结果。 (四)HCV基因分型 HcvRNA基因分型方法较多，国内外在抗病毒疗效考核 研究中，应用Simmonds等1～6型分型怯最为广泛。HCVRNA 基因分型结果有助于判定治疗的难易程度及制定抗病毒治疗的 个悴化方莱。 七、丙型肝炎的病理学诊断 病理组织学检查对丙型肝炎的诊断、衡繁炎症和纤维化程 度、评估药物疗效以及预后判断等力面至关重要。急性丙型肝 炎可有与甲型和乙型肝炎相似的小叶内炎症及汇管区各种病变。 但也可观察到其他的一些组织学特征，如：(1)单棱细胞增多症 样病变，即单个核细胞浸润于肝窦cp，形成串珠状，(2)肝细胞 大泡性脂肪变性；(3)胆管损伤伴汇管区太量淋巴细胞提澜，甚 至有淋巴滤泡形成。胆管细胞损毁，小叶间胆管数量减少．类 万方数据万方数据 96‘ 。!兰!堂堕量变!!坚!!旦篁!!堂苎!塑!!!：!!里!!!!!!：!!!!!!!竺：!!!!!：!!：4 似于自身免疫性肝炎一(4)常见界面性炎症。 陧性丙型肝炎肝组织中常可观察到}r=管医淋巴滤泡形成， 胆管损伤、小叫内肝细胞脂肪变性、小叶内库普弗细胞或淋巴 细胞聚集，这些较为特征性的组织学表现，对1一嗄性丙型肝炎 的诊断有一定的参考价值。 肝组织炎症程度的分级、纤维化程度的分期诊断口J参照《病 毒性肝炎防治方案》中病理学诊断标准。对于科研或评估治疗药 物的疗效，可根据不同需求，选用国内外各种半定量计分方法。 八、抗病毒冶疗目的和鲥物 (一)抗病毒治疗的日的 抗病毒治疗的目的是清除或持续抑制件内的HcV，以改善 或减轻肝损害、阻止进展为肝硬化、肝功能衰竭或I{CC．并提 高患者的生活质量。 (_)抗病毒治疗的有效药物 IFNq是抗HCV的有效药物，包括普通IFNⅨ、复台IFN和 聚乙-醇(PEG)化干扰素d(PEGIFNⅨ)。后者是在IFNd分 子上交联无活|生、无毒性的PEG分子，延缓IFNu注射后的吸收 和体内清除过程，其半衰期较长，每周1敬给封即可维持有效ⅡI【药 浓度。复台IFN9¨g相当于普通IFNn3MU。PEGIFN“与利 巴韦林联台应用是目前最有效的抗病毒治疗方案。其次是普通 IFNct或复台IFN与利巴韦林联台疗法，均优于单用IFNa。国 外最新临床试验结果显示，PEGIFNd 2a(180岖)或PEG-IFN d 2b(15“g／kg)每周1次皮下注射联合和巴韦林口服治疗48 间的疗效相似，持续府毒学应答(SVR)率可达54％～56％。普通 IFNot(3MU)肌肉注射每周3次联台利巴韦林治疗48周的SVR率稍低，为44％～47％；单用PEG册IFN2a或普通IFNa精疗48 周的SVR率分*Ⅱ仅为25％～39％和12％一19％。我国的临床试验结果表明。PEG卅IFN2a(180岖)24周单药治疗慢性丙型肝炎 的总SVR率为41．5％，其中基因1型患者为35．4％，非1型患者 为66 7％。因此，如无利巴韦林的禁忌证，均应来用联台疗’法。 九、抗病毒治疗的适应证 只有确诊为血清HcVRNA阳性的丙型肝炎患者才需要抗 病毒治疗。 ( ) “般丙型肝炎患者的治疗 】． 急性丙型肝炎：IFNa治疗能显著降低急性丙型肝炎的 慢性化率，因此，如检测到IIcVRNA阳性．即应开始抗病毒 治疗。目前对急性丙型肝炎治疗尚无统一方案，建议给予普通 IFNⅨ3MU，隔Ft1次肌肉或皮下注射，疗程为24周，应同 时服用利巴韦林800—1000rag／d。 2．慢性丙型肝炎：(1)ALT或AST持续或反复升高，或肝 组织学确叫显炎症坏死(G≥2)或中度以上纤维亿(S≥2)者， 易进展为肝硬化，应给予积极治疗。(2)ALT持续正常者大多数肝 脏病变较轻，应根据肝活检病理学结果决定是否治疗。对已有明 显纤维化(S2、S3)者，无论炎症坏死程度如何，均应给干抗病 毒持疗·对轻微炎症坏死且无明显纤维化(S0、s1)者，可暂不 治疗．但每隔3～6个月应检测肝功能。(3)ALT水平并不是预测患 者对IFNd应答的重要指标。既往曾报道．用普通IFNa治疗AI,T 正常的丙型肝炎患者无明显效果，因而不主张应用lFN口治疗。但 最近有研究发现，用PEGIFNq 2a与利巴韦林联合治疗ALT正 常的丙型肝炎患者，其病毒学应普率与ALT升高的丙烈肝炎患者 相似。因此，对j二ALT止常或轻度升高的丙型肝炎患者，只要HcV RNA阳性．也可进行治疗．但尚需积累更多病例作进一步研究。 3．丙型肝炎肝硬化：(1)代偿期肝硬化(CMidPughA级) 患者，尽管对治疗的耐受性和效果有所降低，但为使病情稳定、 延缓或阻止肝功能衰竭和Hcc等并发症的发生，建议在严密观 察F给予抗病毒治疗。(2)失代偿期肝硬化患者，多难咀耐受IFN n治疗的不良反应，有条件者应行肝脏移植术。 4．肝移植后丙型肝炎复发：HCV相=j乏的肝硬化或HCC患 者经肝移植后，I{cV感染复发率很高。IFNd治疗对此类患者 有 定效果．但有促进对移植肝排斥反矗的町能，可在有经验 的专科医生指导和严密舰察下进行抗病毒治疗。 (二)特殊丙型肝炎患者的治疗 1． 儿童和老年人：有关儿童慢性内型肝炎的治疗经验尚不充 分。初步临床研究结果显示，IFNd单一治疗的SVR率似高于成 人，对药物的耐受性也较好。65岁或70岁以上的老年患者原则上 也应进行抗病毒治疗，但一般对治疗的耐受性较差。因此，应根 据患者的年龄、对药物的耐受胜．并发症(如高血压、冠心病等) 及患者的意愿等因素全面衡量，以决定是否给予抗病毒治疗。 2 酗酒及吸毒者：慢性酒精中毒及吸毒可能促进HCV复 制，加剧肝损害，从而加速发展为肝硬化甚至HCc的进程。由 于酗酒及吸毒患者对于抗病毒治疗的依从性．耐受性和svR率 均较低，因此，治疗丙型肝炎必须同时戒酒及戒毒。 3．合并HBV或HIV感染者：台并HBv感染台加速慢性丙 型肝炎向肝硬化或HCC的进展。对于HCVRNA阳性／HBv DNA阴性者，先给予抗HCV治疗，对于两种病毒均呈括动性 复制者，建议首先以IFNa加利巴韦林清除HCV，对于治疗后 HBVDNA仍持续阳性者可再给予抗HBV治疗。对此类患者 的治疗尚需进行深人研究，以确定最佳治疗方案。 台井HEV感染也可加速慢性丙型肝炎的进展，抗IIcv治 疗主要取决于患者的cD一+细胞计数和肝组织的纤维化分期。免 疫功能正常、尚无即刻进行高活性抗逆转录病毒治疗 (HAART)指征者，应首先治疗HCV感染t正在接受HAART 治疗、肝纤维化呈s2或s3的患者，需同时给予抗HCV治疗。 但要特别注意观察利巴韦林与抗一HIv核苷类似物相互作用的可 能性，包括乳酸酸中毒等。对于严重免疫抑翩者(CD一+阳性淋 巴细胞<2x1 08／L)，应首先给予抗H1v治疗，待免疫功能重 建后，再考虑抗HCV治疗。 4． 慢性肾功能衰竭：对于慢性丙型肝炎伴有肾功能衰竭且 未接受透析者，不应进行抗病毒治疗。已接受透析且组织病理 学上尚无肝硬化的患者(特别是准备行肾移植的患者)，可单用 I FNd治疗(应注意在透析后给药)。由于肾功能不全的患者可 发生严重溶血，因此，一般不应用利巴韦林联台治疗。 卜抗病毒治疗的禁忌证见表1。 十一、抗病毒治疗应普的类型投影响因素 (一)抗病毒治疗应答的类型 依据所观察的指标不同，可分为生化学应答、病毒学应普 及组织学应答。 1．生化学应答：ALT和AsT恢复正常。 2．病毒学应答：(1)早期病毒学应答(EVR)：指治疗l2周 时血清HCVRNA定性检测酮性(或定量检测小于最低检测 限)．或定量检测降低2个对数级(Log)以上。有早期EvR者易获 得SVR，无EVR者不易获得SVR，因此EVR可作为预测8VR的指 标。(2)治疗结束时病毒学应答(ETvR)：即治疗结束时定性检测 HCVRNA为阴性(或定量检测小于最低检测限)。(3)SVR：即治 疗结束至少随访24周时，定性检测HcvRNA阴性(或定量检测 小于最低检测限)。(4)无应管(NR)：指从未获得EvR、ETvR及 SVR者。(5)复发(relapse)；指治疗结束时定性检测HCVRNA为 阴性(或定量检测小于最低检测限)，但停药后HCVRNA又变为 阳性。(6)治疗中反弹(breakthrough)：治疗期间曾璃tiCVRNA载 量降低或阴转，但尚未停药即出现HcvRNA载量上升或阳转。 万方数据万方数据 中华肝脏病杂志2004年4月第12卷第4期ChinJ Helxttol，April2004．Vol12．No．4 衰1抗丙型肝炎病毒治疗药物的禁忌证 绝对禁忌证 相对禁忌证 干扰素n妊娠 甲状腺疾病 精神病史(如严重抑郁症) 视网膜病 未能控制的癫痫 银屑病 未戒断的酗酒／吸毒者 既往抑郁症史 未经控制的自身免疫性疾病 未控制的糖屎病 失代偿期肝硬化 未控制的高血压 有症状的心脏病 治疗前粒细胞<1．0×109／L 治疗前血小板<50×l09／L 器官移植者急性期(肝移植除外) 利巴韦林妊娠 未控制的高血压 严重心脏病 未控制的冠心病 肾功能不拿 Jli【红蛋白<100g／L 血红蛋白病 血红蛋白<80g／L 3． 组织学应笞：是指肝组织病理学炎症坏死和纤维化的改 善情况，可采用国内外通用的肝组织分级(炎症坏死程度)，分 期(纤维化程度)或半定量计分系统来评价。 (二)抗病毒治疗应答的影响因素 慢性丙型肝炎抗病毒疗效应菩受多种因素的影响。下列因 素有利于取得SVR：(1)HcV基因型2、3型l(2)病毒水平<2× 106拷贝／n1】一(3)年龄<40岁t(4)女性}(5)感染HCV时间短，(6) 肝脏纤维化程度轻·(7)对治疗的依从性好，(8)无明显肥胖者；(9) 无台并HBV及HIV感染者，(10)治疗方祛：以PEGIFNq与利 巴韦林联合治疗为最佳。 十二、慢性丙型肝炎治疗方案 治疗前应进行HCVRNA基因分型(1型和非l型)和血中 HCVRNA定量，咀决定抗病毒治疗的疗程和利巴韦林的剂量。 (一)HCVRNA基因为1型，或(和)HCVRNA定置≥2x 1 06拷贝／mI者，可选用下列力案之一： 1．PEGlFNⅡ联台利巴韦林治疗方案：PEGIFNd一2a l80ug，每周1次皮下注射，联合口服利巴韦林1000mg／d，至 12周时检测HCVRNA：(1)如HCVRNAF障幅度<2个对数级， 则考虑停药，(2)如HcVRNA定性检测为阴转．或低于定量法 的最低检测限，继续治疗至48周；(3)如HCVRNA未转阴，但 下降≥2个对数级，则继续治疗刊24周。如24周时HCVRNA 转阴，可继续治疗到48周；如果24周时仍未转阴，则停药观察。 2．普通IFNd联台利巴韦林治疗方案：IFNd 3～5Mu， 隔日1次肌肉或皮下注射，联台v4服利巴韦林1000mg／d，建议 治疗48周。 3． 不能耐受利巴韦林不良反应者的治疗方案：可单用普通 IFNⅡ、复台IFN或PEG—IFN，方祛同上。 (二)HcVRNA基因为非1型，或(和)HCVRNA定量<2 ×l06拷贝／ml者，可采用以下治疗方案之·： 1．PEG—IFNⅡ联合刺巴韦林治疗方案：PEGlFNⅨ一2a 180¨g，每周1次皮下注射，联合应用刊巴韦林800mg／d，治疗 24周。 2．普通lFNq联台利巴韦林治疗方案：IFNa 3MU每周 3次肌肉或皮下注射，联台应用利巴韦林800～1000mg／d，治疗 24～48周。 3．不能耐受利巴韦林不良反应者的治疗方案：可单用普通IFN d或PEGIFNn。 197 牲：(1)国外文献报道，PEGIFNd 2b(1．0～1．5¨g／kg) 与PEG—IFN口一2a(180ug)每周1次皮下注射．联合利巴韦 秫n服48周，两种方法治疗丙型肝炎的SVR宰相似，前者在我国 也即将被批准上市·(2)在采用普通IFN“治疗时，有人采用所谓 “诱导疗法”，即每天肌肉注射IFNa 3～5Mu，连续t5～30d． 然后改为每周3次，国外研究表明，患者对这一方案的耐受性降 低，且能否提高疗效尚不肯定一(3)利巴韦林用量参考：体重> 85kg者，1200rag／dl65～85kg者1000mg／d}<65k窟者， 800mg／d。有文献报道，利巴韦林的有效剂量为>10．6{119／kg 体重。 (三)对于治疗后复发或无应答患者的治疗 对于初次单用IFNd治疗后复发的患者，采用PEG—IFN a 2a或普通IFNq联台利巴韦林再次治疗，可获得较高SVR 率(47％，60％)l对于初次单用IFNa无应答的患者．采用普 通lFNd或PEGIFNd 2a联台利巴韦林再次治疗，其SVR 率较低《分别为12％一15％和34％～40％)。对f初次应用普通 IFNn和和巴韦林联台疗法尤应管或复发的患者，可试用PEG IFNq一2a与利巴韦林联台疗括， 十三、抗病毒治疗的不良反应及处理方法 (一)IFNq的主要不良反应 为流感样症候群、骨髓抑制、精神异常、甲状腺疾病，食欲 减退、体重减轻、腹泻、皮疹，脱发和注射部位无菌性炎症等。 1．流感样症候群：表现为发热、寒战、头痛、肌肉酸痛、 乏力等，可在睡前注射IFNd，，或在注射IFNa同时服用非甾 体类}肖炎镇痛药．以碱轻流感样症状。随疗程进展，此类症状 逐渐减轻或消失。 2．骨髓抑制：一过性骨髓抑制主要表现为外周血白细胞和血 小板减少。如中性粒细胞绝对数≤0．75×109／L．血小板<50 ×L09／L，应降低IFNq剂量I1～2周后复查，如恢复．则逐新 增加至原量。如中性粒细胞绝对数《0．50x109／L，血小板<30 x109／L，则应停药。对于中性粒细胞明显降低者，可用粒细胞 集落刺激因子(G—csF)或粒细胞巨嘴细胞集落刺激因子(GM CSF)治疗。 3．精神异常：可表现为抑郁、妄想症、重度焦虑和精神病。 其中抑郁是IFNⅡ治疗过程中常见的不良反应，症状可从烦躁 不安到严重的抑郁症。因此，使用IFN口前应评估患者的精神 状况，治疗过程中也要密切观察。抗抑郁药可缓解此类不良反 应。对症状严重者，应及时停用IFNd。 4．IFNa可诱导自身抗体的产生：包括抗甲状腺抗体、抗 棱抗体和抗胰岛索抗体。多数情况下无明显临床表现，部分患 者可出现甲状腺疾病(甲状腺功能减退或亢进)、糖屎病、血小 板减少、溶血性贫血、银屑病、白斑、类风湿性关节炎和系统 性红斑狼疮样综台征等，严重者应停药。 5．其他少见的不良反应：包括肾脏损害(间质性肾炎，肾 病综台征和急性肾功能衰竭等)、心血管并发症(心律失常、缺 血性心脏病和心肌病等)、视丽膜病变、听力下降和闻质性肺炎 等，发生上述反应时，应停止治疗。 (二)利巴韦林的主要不良反应 利巴韦林的主要不良反应为溶血和致畸作用。 1．及时发现溶血性贫血：需定期做血液学检测，包括血红 蛋白、红细胞计数和网织红细胞计数。在肾功能不全者可引起 严重溶血，应禁用利巴韦林。当Hb降至≤100g／L时应碱量。 Hb≤80g／L时应停药。 2．致畸性：男女患者在治疗期间及停药后6个月内均应采 取避孕措施。’ 万方数据万方数据 中华肝脏病杂志2004年4月第12卷第4期ChinJ IIepatol，April2004．Vol12．No4 3．其他不良反应：刹巴韦林还可引起恶心，皮肤千燥，瘙 2 痒、咳嗽和高屎酸m症等。 十四、丙型肝炎患者的监测和随访 3 (一)对接受抗病毒治疗患者的随访监测 1 治疗前监测项目：治疗前应检测肝肾功能、血常规、甲 状腺功能、血糖及屎常规。开始治疗后的第1个月府每周榆查1次 血常规，吼后每个J1检查1次直至6个月，然后每3个月检盎1次。 2 生化学榆测：治疗期间每个月检杏AT T，治疗结束后6 十月内每2个月检测1次。即使患者HcV未能清除，也应定期 复查ALT。 3 病毒学榆膏：治疗3个月时测定HcVRNA；在治疗结 束时及结束后6个日也应检测HcVRNA。 4． 不良反应的监测：所有患者在治疗过程中每6个月、治疗 结束后每3～6个月检测甲状腺功能，如治疗前就已存在甲状腺功 能异常，则应每月检查甲状腺功能。对于老年患者，治疗前应做 心电闭检查和心功能判断。应定期评估精神状态，尤其足对表现 有明显抑郁症和有自杀倾向的患者。应停药井密切防护。 (二)对f无治疗指征或存在禁忌证厦不愿接受抗精毒治疗 患者的随|方 1．肝脏活检：显示无或仅为轻微损害者，肝病进展的可能 性小，但仍应每24周进行1次体检并检测ALT。必要时可再做 肝活检。 2．生化学检查：对ALT持续正常且束进行肝活检者，每24 周进行1投体检并检测ALT。 3．肝硬化患菁的随访：如已发展为肝硬化，应每3～6个月 检测甲胎蛋白(AFP)和腹部B超(必要时cT或MRI)，以早 期发现IICc。对于Hcc高危患者(>50岁，男性，嗜酒、肝 功能不垒或已有AFP增高)，更应加强随i方。另外．对肝硬化患 者还碰每l～2年行t消化道内镜或食管x线造影检查，以观察 有无食管胃底静脉曲张。 f五．提高丙型肝炎患者对治疗的依从性 患者的依从性是影响疗效的一个重要因素。医生应在治疗 =H=始前向患者详细解释本病的自然病程，并说明抗病毒治疗的 必要性、现有抗病毒治疗的疗程、疗效及所需的费用等。还应 向患者详细介绍药物的不良反应及其预防和减轻的方法．以盟 定期来医院检查的重要性，井多给患者关心、安慰和鼓励，队 取得患者的积极配合，从而提高疗效。 参考文献 l AlbertiA，BenvegnuL ManagementofhepatitisCJ Hepatol， 2003，38(suppl1)：S1014一S118 4 5 6 7 BoothJCL，O’GradyJ．NeubergerJ Clinicalguidelinesoilthemarl— agementofhepatitisCGut，2001，49(supplT)j1一i12 CammaC，BrunoS，Schepis F，etal Retreatmentwithinterfeton plusrihavirinofchronichepatitisCnon，responderstointerfeton monotherapy：ameta—analysisofindividualpatientdataGut，2002， 51：864—869 ChanderG．SulkowskiMS．JenckesMW．eta1．Treatmentofchronic hepatitisc：asystemicreviewHepatology，2002，36(5suppl1)： S135一S144 DiCiommoV，RussoP，RavaL．etal 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