胰高血糖素样肽-1类似物利拉鲁肽治疗2型糖尿病的机制与临床评价

·综述讲座· 胰高血糖素样肽．1类似物利拉鲁肽治疗2型糖尿病的机制与临床评价 彭霄霞 ，徐康康 (南京医科大学附属南京儿童医院，南京市 210008) 中图分类号 R977．1 5；R969 文献标识码 A 文章编号 1001—0408(2011)22—2083．04 摘 要 目的：介绍胰高血糖素样肽-1类似物利拉鲁肽治疗2型糖尿病的机制与临床评价。：查阅相关文献，并对其进行分 析归纳、总结。结果与结论：利拉鲁肽能迅速、高效地降低血糖和糖化血红蛋白(HbA。c)水平，保护胰岛B细胞功能，降低患者体 重。利拉鲁肽治疗发生低血糖的概率非常低，是治疗2型糖尿病的新选择。 关键词 胰高血糖素样肽一1；利拉鲁肽；2型糖尿病 胰高血糖素样肽一1(Glucagon—like peptide，GLP．1)是一种 肠促胰岛素，主要 由分布于空肠 、回肠和盲肠的L细胞分泌。 GLP．1通过胃肠一胰岛轴调节餐后胰岛素及胰高血糖素的分 泌，在正常人中这种调节作用可 占餐后胰岛素分泌的 6O％以 上 。GLP一1对胰岛素分泌的即时调节机制包括关闭ATP敏 感性钾离子(KATP)通道 ，降低 Kv通道活性 ，改变膜 电位 ，增 加B细胞对葡萄糖的敏感性；增加 ca2 由贮池释放；增加胰岛 素可释放囊泡数量。同时，GLP．1还可以通过调节胰岛素的转 录水平、稳定胰岛素mRNA、增加转录因子PDX一1 mRNA和蛋 白质、增加胰岛素mRNA水平 ，从而对胰岛素分泌产生长时调 节作用。此长时调节作用在细胞水平现为刺激 B细胞增殖 分化 、抑制糖脂毒性导致的B细胞凋亡 】。GLP．1还可作用于 胰岛A细胞 ，通过强烈抑制胰高血糖素分泌降低餐后血糖。 GLP．1的促胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌作用具有血糖 浓度依赖性，即当血糖浓度恢复正常时，GLP．1的促胰岛素分 泌作用会随之降低，因此外源性给予 GLP一1时不会引起低血 糖发生。 GLP一1的生理作用使之成为糖尿病治疗的新契机。但天 然的GLP．1在体内可被二肽基肽酶(Dipeptidy1 peptidase 4， DDP．4)迅速 降解 ，静脉注射半衰期不足 2 min，极大 限制了 GLP．1在 临床 的应用 。目前 ，研究方 向趋 向于寻找可抵 抗 DDP一4降解的GLP一1衍生物或类似物。 l 利拉鲁肽结构与药动学特征 GLP一1由30个氨基酸组成 ，是胰高血糖素原基因翻译后 的加工产物裂解生成的。利拉鲁肽是将GLP一1第 34位赖氨酸 替换为精氨酸 ，并在第26位赖氨酸残基连接 1个 16碳棕榈酰 脂肪酸侧链合成得到的。利拉鲁肽与天然 GLP一1有97％的同 源性，既保留了GLP一1的生理作用，又因空间位阻效应不易被 DDP一4降解 ，并且酰化的利拉鲁肽可与血清 白蛋 白结合使消 除减慢 。其 f 约为 13 h，仅需每 日1次注射，临床应用优于另 一 个 GLP．1类似物艾塞那肽。艾塞那肽需每 日2次在早、晚餐 后 60 rain内注射，由于艾塞那肽由肾小球滤过清除，故不推荐 用于严重肾损害患者。 2 利拉鲁肽作用机制 利拉鲁肽作为GLP。1类似物，因与GLP—l高度同源而具有 以下药理学作用：(1)血糖浓度依赖性促胰岛素分泌作用 ；(2) 抑制餐后胰高血糖素分泌；(3)降低食欲，减缓 胃排空。此外 ， 利拉鲁肽可促进B细胞增殖、分化，调节 B细胞凋亡基因相关 表达 ，抑制其凋亡，增加体 内胰岛B细胞数量 一1。研究表明， 利拉鲁肽亦能恢复人胰岛B细胞对血糖的敏感性 。 3 利拉鲁肽临床评价 通常治疗 2型糖尿病的一线药物是 口服降血糖药，但 由于 目前 口服降血糖药的不 良反应，尤其是低血糖反应 ，使之并不 适用于所有 2型糖尿病患者 。研究表明 ，利拉鲁肽具有 良好 的糖尿病治疗前景。 在全球 40多个 国家的 5 000多名糖尿病患者中进行的 LEAD(Liraglutide Effect and Action in Diabetes)研究证明，利拉 鲁肽具有保护胰岛B细胞功能的作用，改善B细胞胰岛素分泌 的数量和质量，因此有可能从根本上改变糖尿病的发展进程。 LEAD研究包括 6个 Ⅲ期临床试验 ，对利拉鲁肽单药治疗 和与其他 口服降糖药合用的疗效进行了广泛的评价。研究证 实，利拉鲁肽与其他降糖药相 比，不仅能有效保护胰岛B细胞 功能 ，延缓 2型糖尿病的进展，而且能够迅速 、高效、持久地降 低糖化血红蛋白(HbA C)，极少发生低血糖 ，同时还有降低体 重、降低收缩压的作用。 3．1 利拉鲁肽单药治疗 一 项早期随机双盲安慰剂对照交叉的Ⅱ期临床试验 表明，2型糖尿病患者接受利拉鲁肽6 gg·kg 治疗 1周，其 24 h 血糖水平 曲线显著下降 空腹血糖水平降低 胰岛 B细胞功能 改善 ，内生糖分泌减少 。另有一项研究表明，193例2型糖尿 tion monitoring in a secondary care hospital in South India fJ]． r Cf P armacol，2008，65(2)：210． [1 1] Sauer BC，Hepler CD，Cherney B，et a1．Computerized indicators of potential drug—related emergency department and hospital admissions[J]Am J Manag Care，2007，13 (1)：29． [12】 Alexopoulou A，Dourakis SP，Mantzoukis D，et a1．Ad一 ★药师 。研究方向：医院药学。电话 ：025—83117269。E—mail： njxujing@163 com ≠≠通讯 作者 ：副主任药 师。研究 方向 ：医院药学 。电话 ：025— 83117223。E—mail：xkkang@sina．tom 中国药房 2011年第22卷第22期 VCrSC drug reactions as a cause of hospital admissions：a 6-month experience in a single center in Greece[J]．Eur J Intern Med，2008，19(7)：505． [13] MjiSmdal T，Boman MD，Hagg S，et a1．Adverse drug re- actions as a cause for admissions to a department of inter- nal medicine[J]．Pharmacoepidemiol Drug Saf,2002，1l (1)：65． [14】 Wasserfallen J，Livio F，Buclin T，et a1．Rate，type，and cost of adverse drug reactions in emergency department admissions[J]．EurJIntern Med，2001，12(5)：442． (收稿 日期 ：201O—O7一l3 修回日期：201卜03—19) ChinaPharmacy 2011 Vo1．22 No．22 ·2083 · 病患者随机接受利拉鲁肽0．45～0．75 mg·d 或安慰剂，为期 12 周，结果显示，与安慰剂组相比，应用利拉鲁肽最高剂量组的患 者HbA c水平下降O．75％，空腹血糖水平下降32 mg·dL_。，利 拉鲁肽 0．45 mg·d 组患者体重下降 1．2 k 。此研究也发现利 拉鲁肽治疗组患者收缩压较安慰剂组下降3～7 mmHg，收缩 压也有降低趋势。 vi【gb0ll等I 。报道165例2型糖尿病患者参与的随机双盲平 行安慰剂对照研究显示，利拉鲁肽齐Il量为0．65、1．25、1．9 mg·d。。。． 应用 14周 ，患者HbA c水平下降呈剂量依赖性(P<0．000 1)。 与安慰剂组相 比，利拉鲁肽 1_9 mg·d 组患者 HbA c下降 1．75％，空腹血糖水平下降61 mg·dL-。，患者体重与基线相 比 下降 3．0 kg。Vilsboll等 的另一项研究评价了利拉鲁肽对胰 岛B细胞功能的影响。利拉鲁肽剂量为0．65、1．25、1．9 mg·d_。， 为期14周。胰岛B细胞功能评估采用静脉葡萄糖耐量试验和 精氨酸刺激试验。试验结果表明，利拉鲁肽可改善 1相胰岛素 分泌，增加葡萄糖敏感性，也可改善胰岛素原／胰岛素比值。 Garber等 报道 746例饮食和锻炼控制或曾接受 口服降 糖药半数最高剂量的2型糖尿病患者随机接受利拉鲁肽 1．2、 1．8 mg·d 或格列美脲 8 mg·d ，为期 52周。结果显示，利拉 鲁肽各治疗组HbA c水平均有不同程度下降，1．2 mg·d 组下 降0．84％，1．8 mg·d 组下降 1．14％，格列美脲组下降0．51％，差 异有统计学意义(尸≤O．001 4)。对于试验前从未接受过药物治 疗的患者利拉鲁肽各治疗组HbA C水平下降程度更显著，利拉 鲁肽 1．2 mg·d 组下降 1．19％，1．8 mg·d 组下降1．60％；格列 美脲组下降O．88％，差异有统计学意义(P值分别为 O．023 4和 0．000 1)。高剂量利拉鲁肽(1．8 mg·d )治疗组约有50．9％的 患者达到美国糖尿病协会的HbA c<7．O％的目标，而格 列美脲组仅27．8％患者达标。与基线相比，利拉鲁肽治疗组患 者空腹血糖水平下降程度较格列美脲组大(P<0．05)。与格列 美脲治疗组相比较，利拉鲁肽1．Bmg·d 治疗组的患者餐后血 糖水平下降幅度显著 =D．038)。此外，此研究亦观察到利拉 鲁肽组患者体重下降2．5 kg，而格列美脲组患者体重增加1．1 kg —O．000 1)。由于利拉鲁肽能够 良好地控制血糖并抑制 患者体重增加，其对2型糖尿病患者生活质量的提高具有积极 意义。 3．2 利拉鲁肽联合治疗 3．2．1 利拉鲁肽联合磺酰脲类药物。LEAD．1是一个为期26 周安慰剂对照双模拟随机临床试验㈣，研究对象为 1 041名血 糖控制不佳的 2型糖尿病患者(平均HbA c水平为8．4％)，随 机分入利拉鲁肽(0．6、1．2、1．8 mg·d )+格列美脲2～4 mg·d ⋯ ．组 或夏格到酮 4mg +格列姜脲2～4 mg·d 组 ，或女慰 剂+格列美脲 2～4 mg·d 组。格列美脲和罗格列酮的剂量均 为试验参与国家推荐的最高剂量。 结果显示，与安慰剂组患者比较，利拉鲁肽各剂量组患者 HbA C水平及空腹血糖水平均显著下降(尸6 mmol·L ，则每周增加 O．5 mg直 至最高剂量2 mg·d_。；格列美脲起始剂量为2 mg·d～，若空腹 血糖>6mmol·L-。，则在2周内增加至4mg·d～；二 甲双胍剂 量为2 g·d～，每日2次。5周后，除二甲双胍单药组，其余各组 患者HbA c水平均较基线明显下降，利拉鲁肽+二甲双胍组 HbA。C降低最显著。与格列美脲+二甲双胍组比较，利拉鲁肽+ 二甲双胍组空腹血糖下降明显，患者体重亦有明显下降，2组 间差异有统计学意义(P<0．05)。 一 项LEAD一2临床试验也评价了2药联合应用的疗效和 耐受性 。研究对象为1 091例曾接受 口服降糖药疗效不佳的 2型糖尿病患者(平均HbA c水平为8．4％)，随机分入利拉鲁肽 (0．6、1．2、1．8 mg·d-')十二甲双胍2 g·d 组 ，或格列美脲4 mg· d +二甲双胍2 g·d 组，或安慰剂+二甲双胍2 g·d-l组。研 究发现与安慰剂组比较，利拉鲁肽各剂量组患者HbA C水平显 著下降(尸<0．000 1)，约28．0％～42．4％的患者HbAtc<7．0％， 而安慰剂组及 10．8％的患者HbA。C达标。接受利拉鲁肽治疗 的患者体重表现出剂量依赖性下降(体重下降范围为 1．8～2．8 )，而格列美脲组患者体重则增加 1,0 。 3．2．3 利拉鲁肽联合二甲双胍及罗格列酮。LEAD．4临床试 验评价了利拉鲁肽联合二甲双胍及罗格列酮的治疗效果 。 试验纳入了533例曾接受过口服降糖药的2型糖尿病患者，随 机分组人利拉鲁肽 1．2 mg-d 组 、1．8 mg·d 组与安慰剂组。 所有的患者同时接受罗格列酮8 mg·d 和二甲双胍z g·d 治 疗，为期26周。结果显示，与安慰剂组相比，利拉鲁肽2剂量 组患者HbA c水平、空腹血糖水平下降明显(P题

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