慢性脑供血不足的中西医研究进展

慢性脑供血不足的中西医研究进展 马宏博 司国民 张小艺 中图分类号：R743文献标识码：A文章编号：1004—745X(2007)11—1394—03 【关键词】慢性脑供血不足综述 慢性脑供血不足(CCCI)由日本医学家在20世纪90年代提 出，其不仅是临床常见病、多发病，且为Alzheimer病、血管性痴 呆、Binawanger病、缺血性卒中等多种疾病发生、发展过程的一 个重要环节⋯。CCCI以头晕、头重、肢体麻木反复发作、时轻时 重、无神经系统局灶性定位体征为主要临床特征，多伴有高血压 或眼底动脉硬化，CT、MRI等影像学检查未见器质性脑部病变， 脑循环检查确认脑血流低下；多由椎一基底动脉、头颅内主要动 脉的狭窄及血管痉挛、血压改变致血流动力学异常和血液流变 学异常致微循环血液淤滞等因索引起。现结合文献对其中西医 研究进展综述如下。 1诊断 1991年，日本第16收脑卒中学会正式将其命名为CCCIf：I， 1996年进一步制定了诊断标准”1。2000年日本脑卒中会议确定 了新的诊断标准：(1)头痛、头晕、头抗、肢麻等自觉症状；(2)有 支持脑动脉硬化的所见：伴有高血压病、眼底动脉硬化改变等， 有时可闻及脑灌注动脉的血管杂音；(3)未见大脑的局灶神经体 征；(4)CT／MRI扫描未见血管性器质性脑改变；(5)排除其他痍 病导致的上述自觉症状；(6)年龄在45岁以上；(7)脑循环确认 脑血流低下；(8)DSA或TCD提示脑灌流动脉有闭塞或狭窄改 变I“。 2 现代医学对本病情理机制的认识 研究明，长期CCCI可致大脑皮质萎缩、海马神经元变 性、脑白质疏松、脑胶质细胞增生等病理改变，最终易导致老年 痴呆“】。Tanaka等“1认为，脑缺血缺氧引起的学习记忆功能的损 害，不仅通过单胺水平短暂下调而致中枢神经传递功能障碍，亦 是CCCI引起的组织结构异常的结果。脑缺血引起神经元的损 害主要包括免疫机制、氧化应激、细胞凋亡、内分泌机制等机 制。 2．1 免疫机制免疫参与了缺血性脑损伤的发病过程。神经 元与胶质细胞、胶质细胞与胶质细胞之间相互作用的结果是决 定缺血神经元是否存活的关键“’。CCCI可诱导小胶质细胞活 化，而小胶质细胞在脑白质损害过程中起着重要作用，为脑内免 疫效应细胞，在细胞因子网络中起中枢作用，能产生多种细胞因 子和细胞毒素如蛋白酶、氧自由基、氮介质，参与脑内特别脑白 质内的免疫功能变化，从而引起白质损害⋯，造成一定的脑损 伤。刘之荣等191发现，2个月缺血区内小胶质细胞被广泛活化， 山东省立医院(济南250021) ·综述· 形态多异，白细胞和T细胞太置入侵缺血区脑实质。这些细胞的 活动以皮层明显，海马和白质次之，在血管周围和梗死区显著； 在缺血区半暗带，这些细胞高度集聚，说明其活动与CCCI致脑 损害高度相关。小胶质细胞的活化和星形细胞反应性增生贯穿 于慢性脑血流灌注不足致皮层损害的整个病理过程。从超微结 构上看，小胶质细胞转化为吞噬细胞可以清除坏死的神经元，保 护其周围可存活神经元的完整性。从功能上看，活化的小胶质细 胞通过释放氧自由基、一氧化氮、蛋白酶、炎症细胞因子而行使 细胞毒效应；同时也可通过分泌神经生长因子支持组织修复。目 前尚不清楚小胶质细胞在何种情况下发挥细胞毒效应、何情况 下促进组织愈合“⋯。另有研究表明，CCCI患者存在较为严重的 焦虑、抑郁障碍和细胞免疫功能低下，提示免疫系统与大脑功能 存在相互关系。目前认为，自然杀伤细胞的活性受中枢神经系统 中的5一HT活性调节，当脑循环呈低灌注状态时，可影响脑千、 丘脑的tiE和5一HT通路，使其NE、5一HT古量下降，造成自然 杀伤细胞活性降低⋯】。上述研究均提示，免疫炎症反应在CCC! 脑损害的病理机制中可能起重要作用。 2．2 自由基机制氧化应激是脑缺血损伤的重要机制。研究 已证实，神经细胞对氧自由基损伤非常敏感。自由基连锁反应主 要攻击灰质的神经元等富舍脂质的脑组织，使神经元死亡；尤其 是此反应可使初始缺血损伤不严重的神经元发生坏死。线粒体 是细胞内氧自由基产生最多的场所，也更易遭受自由基损伤，引 起记忆功能下降。CCCI发病均在中年以后，患者一方面清除自 由基酶系统活力下降，使自由基产生多于清除；另～方面在脑缺 血过程中通过各种途径产生大量自由基。过量的自由基攻击神 经细胞膜．导致膜脂质过氧化，从而造成神经元损伤。在脑缺血 的情况下，许多促氧化剂和抗氧化酶参加了氧化应激反应导致 的神经元损伤“”。NO在脑缺血中有双重作用：来自nNOS和i． NOS活化过度生成的NO有神经毒性，而eNOS产生的NO通过 维持局部脑血流量而具有保护作用“n“1。 2．3 凋亡机制细胞凋亡又称细胞程序性死亡，其过程有其 复杂的分子机制，受细胞自身基因调控。在CCCI的病理过程中 存在细胞凋亡，表现为神经细胞核染色质断裂、聚集，进而固缩， 校膜崩解．细胞浆凝聚、固缩并空泡化。细胞膜包裹形成凋亡小 体而被巨噬细胞或小胶质细胞吞噬。没有炎症发生。已有大量研 究证实缺血性脑损伤的神经元死亡与细胞凋亡关系密切，提示 脑缺血的神经细胞损伤不仅有坏死，而且与凋亡密切相关，特别 是脑缺血后的迟发性神经元死亡，细胞凋亡为其主要的死亡方 式⋯l“o 万方数据 中国中医急症2007年11月第16卷第ll期JETCM．Nov．2007．Vol16，No11 2．4 内分泌机制 CCCI脑缺血特别是脑梗死患者常存在甲 状腺激素代谢异常，一般表现为低B综合征，且脑脊液中I"T3和 丌j均下降“，I。高义等“sI研究血管性痴呆与甲状腺轴功能的关 系，结果表明，血管性痴呆者血清B、n、F1j水平较不伴有痴呆 的脑血管病者及对照组明显降低，且F1j降低程度与痴呆程度 密切相关，提示甲状腺激素可能参与血管性痴呆的发生。王群等“” 验证了甲状腺激素对于认识功能的改善，从而反证了甲状腺激 素在CCCI中的作用。 近年来，缺血性脑血管病与雌激素水平的关系受到广泛关 注。许多动物实验提示。雌激素对脑缺血性损伤有保护作用。但 雌激素对其是否有治疗作用目前尚无定论。雌激素的神经保护 作用机制还不十分清楚，可能的机制包括对抗自由基引起的损 害．防止细胞内Ca2+超载，抑制介导的必奋性氨基酸毒性，抑制 神经细胞凋亡⋯】。 2．5 其他诸多研究表明，在缺血状态下，脑血管内皮细胞、 神经元和胶质细胞中的NF—KB被澈活，促使黏附分子、细胞因 子等的表达升高，因此NF—KB被认为是血管内皮细胞和神经 细胞受损的始动机制之一。中枢神经系统内NF—KB激活的刺 激信号包括两种：一种为周围的刺激信号，包括细胞因子、氧化 荆、病毒、免疫刺激剂、脂多糖和紫外线等；另一种是中枢神经系 统内特异性信号，如去极化、神经递质谷氨酸、阿片样物质、生长 因子和不同的神经毒性刺激等“”。关于NF—KB激活对脑具有 保护作用还是毒性作用，目前意见尚不统一。大多数研究者认 为。NF—KB激活有促进细胞死亡的作用，但也有研究发现 NF—KB具有神经保护作用。动物脑细胞中存在大量的血小板 活化因子(PAF)，神经元、内皮细胞有相应的PAF受体以及信号 传递系统。在脑缺血及脑损伤时。脑细胞中PAF吉量明显增加， 其不仅能激活血小板、多形核白细胞(PMN)及内皮细胞，引起血 小板、PMN聚集、黏附及释放5一FIT、自由基、白三烯、前列腺素 等血管活性介质及细胞因子，导致膜损害、血管通透性增加；此 外．PAF还能通过激活磷酯酸肌醇等通路，产生促发脑细胞损害 的“第二信使”物质。如三磷酸肌醇、二酰基甘油及其它脂质介 质，并通过其问的相互作用损害脑组织㈨。神经营养因子啪。3川 是一类对神经有特异性的蛋白质，NGF、BDNF和GDNF是神经 营养因子家族中的重要成员。与前述各种因子不同，此类因子对 神经细胞具有营养保护作用。NGF可明确促进和维持神经细胞 分化、生长和存活；可促进Pc-z细胞释放乙酰胆碱；阻止损伤后 基底前脑胆碱能神经元退化进而改善认知功能。BDNF是脑内 分布最广泛的神经营养因子，不仅有促进和维持神经细胞分化、 生长和存活作用。还可影响中枢神经系统的凋亡．其机制与神经 保护作用(抗凋亡)的信号通路有关。GDNF能促进胆碱能神经 元标记基因的表达．促进胆碱能神经元分化，保护受损的基底前 脑胆碱能神经元，抑制迟发性神经元死亡。 3 中医学对本病的认只 中医学认为，本病应归属于“眩晕”、“头痛”、。失眠”等病证 范畴。患者多为老年人．表现为头重、头胀、眩晕、失眠多梦、耳鸣 心悸等症状，与情志失调、饮食不节、劳倦过度及年老内伤虚损． 脏腑功能减退等因素有关，以阴阳失调、肝肾阴虚、肝阳上亢、脑 窍失养为主要病机。因肝肾之阴渐亏，精血衰耗，水不涵术，木少 舾养则肝阳亢盛，体内阴阳平衡失调，气机升降失职，痰湿内阻， 浊阳上逆，产生风、火、痰、赛等病理变化。本病多病程日久，瘀血 阻络，所谓“久病多必兼癀”。所以在疾病的辨治过程中，应在辨 病的基础上辨证，抓住疾病的主要病理．解决肝阳上亢及血瘀这 两个主要矛盾，使脑窍得养。治疗上主要采用平肝潜阳、活血化 瘀⋯J。 历代医家有“无虚不作眩”、。无瘀不作眩”之说。有人Ⅲ1认 为，其病在脑，损及血管，多源于气虚帅血无力成瘀而致。瘀血停 阻脑腑，清窍失养，脑髓不足故见头晕、头痛、肢麻及记忆力减退 等症状。本病证属本虚标实，故治宜益气活血为主。另有人“”认 为，本病主要病机为血虚肝亢、瘀结络阻，脑失所养．治疗当以养 血平肝、活血通络为主。 有人⋯1认为，本病多在高血压病、高脂血症及脑动脉硬化 的基础上发展而成，三者多有面赤烘热、烦躁失眠、口干舌燥、便 干溲黄及舌红脉数等表现，属中医学“热证”范畴，放而提出本病 的主要病机为火热与血瘀，并治以清热泻火、通腑化瘫。 4续语 综上所述，目前对CCCI的研究相对较少，其诊断还不够完 善，CCCI致脑损伤机制的研究不够深入，有待进一步加强。这也 许与其本身难于与其他疾病截然区分开．以及其后期又与其他 疾病相互伴发有关，故而增加了研究的难度。目前，尚无针对性 的药物防治CCCI，中药及其复方制剂具有多途径、多靶点的作 用特点，在防治缺血性疾病中具有一定优势，但现在开展中药对 CCCI影响的研究较步。如果能够在CCCI阶段给予一定的干预 措施，应该能在某种程度上减少脑血管病的发生．其具体机理尚 需进一步深入研究。 ●考文t I TomeJCAlzheimers’·diseale：howdoesitnl|t【J】．DisJAlzheimers Dis,2002．4：497—512 2大友荚一，脑梗塞上慢性脑循环不全症(脑动脉硬化盎)【J】．脑E 神经，1991．43：803 3 杨任民．椎基底动脉短暂缺血发作、椎基底动脉供血不足与慢性脑 供血不足【J】．临床神经病学，2002，15(4)：247—249 4贝敢平．主缩．内科疾病诊断标准【M1．北京：科学出版社，2001： 857 5 韩进升．于丽冰．丽珠脑力隧治疗慢性脑供血不足【J】．实用医技 杂志，2004．11《11)：2347—2348 6 TanahkWadaN．OgewaN．ChroniccerebralhypoperfusioniⅡduc∞ transientreversiblemonoaminesicchangesintheratbrain[J】．Nem rochemRes，2000，25：313 7 uuB．Ginsber$MD．BustuR。da1．Sequentialanalysis0fsubacute∞d chronicneuronal．蚋noc州candmicregllalallerafionsdtertransient globalisesemiainn血iJ]．ActsNeump幽,tBell．1998，95：511—523 8 Guutadi砖gelC．Mi咄嘣ikNicollni^，etul．P佩ogl舢din2lyntheeis infidderentiullyaffectedbyremctlveultroBenintemtedialesincultured ratnlicmgllaandraw264．7caff5{J]．FehLett．1997．413：314 9 刘之荣，卞晓红，李露斯．等环孢霉素^防治慢性脑灌注不足致脑 损害的机制研究【J】现代康复，2001．5(6)：49—48 lo刘之荣．卞晓红，李露斯，等．太鼠慢性脑灌注不足皮层小胶质细胞 和星形细胞的反应【J】．现代康复，2001，5(6)：62—63 ll刘芳．卢瑞庭．马丽慢性脑供血不足伴焦虑、抑郁患者细胞免疫功 能测定【J】中国心理卫生杂志，2003，17(2)：106 12ChaaPH．Reactiveoxygenmdi“ain“删I％anddImpinthe ischenucbⅢ·f】1．JCereh，BleedFlowMetab．2001。21：2 万方数据 13l、lumagamiY，ZubrowAll，hlidaraoP，eta1．umdfreei，utiealgeneration 1日dBriancellmembraneB．1tmtionfollowingnittieoxidesyntlu,seinhi- bJlionduringcerebralhypoxi^inthenewbornpidet[J】．JNeurexhem， 1997，69(4)：1542 14I|、lamlK，Mo¨k∞tc，spri嘴‰iV，eta1．The髓．1eetiveinhibitor0f nettromlnitricoxideBynthase．7一nitrieind_0wle．iedllcelldelayedn棚· Ⅲ“山ma∞duetoforebmlniAel№miainrm【J】．Slake，1998，29(6)： 1248 15Chlm'i肌t—Mad蛐g岫C，Mn。学dⅡLIt8p嗍A。耐柚，A坤叫。幽and nee咖h血erreve憎iblefocali神hemia：皿in酊mDNAfmsmenl抵 ¨dy幽[J】．JcembBIcⅢlFlowM。tab，1996．16(2)：186 16B一味即M．Shob—d^眦8edn棚蛳mmayeomaliteellu肿suiei&[J1． scierme．1998．281：1303 17王群，高晓，方忠耀．20例脑梗塞脑脊液甲状腺激素代谢初步研究 【J】．中国神经精神疾病杂志，1996，22(4)t236—237 18高义，蒲传强，王玉敏，等．老年人血管性痴呆与甲状腺轴功能关系 的研究【J]．中华老年医学杂志，201)1，20(1)：29—31 19王群．李永军，陆兵勋．甲状腺激素对慢性脑缺血大鼠认知功能障 碍的改善作用[J】．第一军医大学学报，2005，25(I)：106—108 20卢宏．姜晓蕊．王建平，等．17一B雌二醇对血管性痴呆大鼠神经生 长因子、脑源性神经营养因子和腔质细胞源性神经营养因子表达的 影响fJ】．国外医学-脑血管疾病分册，21105，13(5)：245—347 2l崔睿．Nf—KB与脑缺氧、缺血再灌注损伤【J】．国外医学·麻醉学 与复苏分册．2002．23(5)：264—266 22王伟．脑缺血病理损害过程中的活性介质一P^F【J】．国外医学· 神经病学神经外科学分册．1995，22(5)：237—241 23姜晓蕊，卢宏，冯建玉17一B雌二醇对血管性痴呆太鼠BDNF表达 的影响fJ]实用神经疾病杂志，2005，8(2)：39—41 24姜晓蕊，卢宏，冯建玉17一毋雌二醇对m管性痴呆大鼠NGF表达 的影响[J】．实用诊断与治疗杂志．2005．19(2)：1015—1∞ 25陈国成，刘燕婉，韦嘏敏，等．平肝健脑汤治疗慢性脑供血不足70 倒【J】．中西医结台心脑血管病杂志，20嘶，4(3)：271—2"／2 26范维大．补阳还五汤加减治疗脑供血不足92例疗效观察[J】瑚南 中医药导报，2003，9{1)：28—29 27李达仁养血清脑颗粒治疗慢性脑供血不足的疗效观察【J1．中药 材，2003，26(9)：689—691 28范玉新，韩咏竹，任明山，等护脑索胶囊治疗24倒慢性脑供血不 足临床观察f盯实用中西医结合杂志．1997．10(7)：607—608 (收稿日期2007—02一09) 龙胆泻肝汤加减治疗倒经30例 吴江临 中图分类号：11271．11+4文献标识码：B文章编号：11104—745X(2N17)11—1396—01 【关键词】倒经龙胆再肝汤 倒经是指行经前l～2d或正值经期或经后出现规律性、周 期性衄血，甚至吐血．称为倒经或逆行经。笔者2001)年1月一 21)06年2月采用龙胆泻肝汤加减治疗本病30例，取得满意效 果。现如下。 1资料与方法 1．I 一般资料30例均系门诊患者，年龄14—25岁，以17— 23岁患者居多；病程3个月至6年。主要表现为经期提前、量 少、色黑．经前或经期鼻衄，与遇情志影响衄血较多，有血块，经 前烦躁易怒、头晕、便秘、尿黄、舌红苔黄、脉弦数等。 1．2 治疗方法予龙胆泻肝汤加减：龙胆草159，黄芩159，生 栀子159，丹皮109，生地黄259，藕节509，白茅根509，大黄59， 牛膝209。据病情酌加枳壳、麦冬、当归、川芎等。每日1剂。水煎 分3次温服。每月经前1周服药3—5剂，3个月1疗程。若鼻衄 血量多者，可用纱布条涂满白及粉、血余炭、乌贼骨粉填塞鼻腔， 6—12h抽出纱条；若仍出血可再次填塞，以达到加快止血的目 的。 2疗效观察 2．1 疗效标准治愈：月经来潮，未见鼻衄，诸症消失，1年内 云南省双江县民族中医院(双江677300) ·II缶床报道· 未复发。显效：月经来潮，鼻衄似有似无。诸症明显减轻。无效：治 疗1年后鼻衄无好转，其余症状无改善者。 2．2 治疗蛄果本组30例，服药3个月治愈12侧，服药半年 至12个月内治愈10饲，1年内显教3例，4例因间断性服药无 效，总有效率86．67％。 3讨论 倒经主要是由肝阳亢盛，血热上逆，肝阳亢盛，冲气较盛，血 海满盈，血为热迫，随冲气上逆，不得下行，故月经量少或经行不 畅或经问不行，反而衄血。倒经是为出血急症，治疗时必须以止 血为第一要务，急则治其标，在使用内服药物同时，对衄血较多 者，可用纱布条涂满白及粉、血余炭、乌贼骨粉填塞鼻腔，以达到 快速止血的目的。三种药物均有快速收敛止血之功效。龙胆泻肝 汤中主药龙胆草、黄芩、栀子清上焦热；配合丹皮、生地黄清热凉 血；藕节、白茅根清热止吐衄；使用少量大黄人血分．行血破血， 不但泻血热，而配牛膝又能引血下行．有釜底抽薪之妙。全方清 热平肝、凉血降逆，不但吐衄可止，而且经血自调。另外要注重调 理情绪，切忌动怒，饮食保持清淡，不宜过食辛辣油腻之品，以免 伤津损液。 (收稿日期2007—05—24) 万方数据 慢性脑供血不足的中西医研究进展 作者： 马宏博， 司国民， 张小艺 作者单位： 山东省立医院,济南,250021 刊名： 中国中医急症 英文刊名： JOURNAL OF EMERGENCY IN TRADITIONAL CHINESE MEDICINE 年，卷(期)： 2007,16(11) 被引用次数： 2次 参考文献(28条) 1.王伟 脑缺血病理损害过程中的活性介质-PAF 1995(05) 2.崔睿 Nf-KB与脑缺氧、缺血再灌注损伤[期刊论文]-国外医学（麻醉学与复苏分册） 2002(05) 3.卢宏;姜晓蕊;王建平 17-β雌二醇对血管性痴呆大鼠神经生长因子、脑源性神经营养因子和胶质细胞源性神经营 养因子表达的影响[期刊论文]-国外医学(脑血管疾病分册) 2005(05) 4.刘之荣;卞晓红;李露斯 环孢霉素A防治慢性脑灌注不足致脑损害的机制研究 2001(06) 5.Guastadisegni C;Minghetti L;Nicolini A Prostaglandin 2 synthesis in fidderentially affected by reactive nitrogen intermediates in cultured rat microglia and raw 264.7 cells 1997(314) 6.Liu B;Ginsberg MD;Busto R Sequential analysis of subacute and chronic neuronal,astrocytic and microglial alterations after transient global ischemia in rats 1998 7.Tanaka K;Wada N;Ogawa N Chronic cerebral hypoperfusion induces transient reversible monoaminegic changes in the rat brain[外文期刊] 2000 8.郭进升;于丽冰 丽珠脑力隆治疗慢性脑供血不足[期刊论文]-实用医技杂志 2004(11) 9.贝政平 内科疾病诊断标准 2001 10.杨任民 椎基底动脉短暂缺血发作、椎基底动脉供血不足与慢性脑供血不足[期刊论文]-临床神经病学杂志 2002(04) 11.范玉新;韩咏竹;任明山 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