白血病细胞骨髓内迁移机制的研究进展

国际输血及血液学杂志2009年第32卷第3期 白血病细胞骨髓内迁移机制的研究进展 李静综述石军审校 【摘要】原始细胞的骨髓内迁移与白血病的发生、发展及预后密切相关。近年来研究发现，骨髓基质 细胞分泌的基质细胞衍生因子一I(stromalcellderivedfactor-I，SDF-1)及达于白血病细胞膜的受体 CXCR4在白血病细胞的迁移、浸润、黏附于骨髓微环境等方面起着重要的作用．可能参与髓内残留病变的 形成。此外，尚有血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor，VEGF)及癌基因等其他机制可能 参与了白血病细胞的骨髓内迁移。 【关键词】 白血病； 基质细胞衍生因子-1I骨髓内迁移； 血管内皮生长因子 白血病细胞骨髓内迁移在白血病的发生、发展乃 至预后中，都具有重要的作用和意义，多种机制可能参 与其中。 1 SDF-1／CXCR4轴与细胞迁移的关系 造血微环境的骨髓基质细胞通过分泌细胞因子和 直接黏附对恶性克隆的选择、增殖、分化、凋亡起重要 作用。白血病患者不仅有造血细胞的恶性克隆性增 殖，同时白血病骨髓基质细胞的结构功能也有一定的 改变。近来研究发现，作为造血微环境中的重要分泌 因子SDF一1在趋化白血病细胞向骨髓内迁移、浸润、 黏附于骨髓的微环境、抵抗化疗药物作用等方面起着 重要作用，可能参与形成髓内残留病灶。 1．1 SDF一1及其受体CXCR4 SDF一1属于趋化因子中CXC亚家族，亦称 CXCLl2，基因定位于10号染色体。人源和鼠源SDF- 1高度同源。仅相差1个氨基酸，同源性达99％，保守 性强。最初通过信号序列追踪技术发现SDF一1由骨 髓基质细胞分泌，随后发现它是前B细胞(pre-B)生长 刺激因子，对定向造血干细胞、B淋巴细胞、T淋巴细 胞及单核——树突细胞具有高效趋化作用。由于 mRNA翻译后的蛋白质不同部位的水解，SDF—l有两 种同工型：SDF一1a和SDF一1B，分别含有89个和93个 氨基酸残基。 通常一个趋化因子可以识别数个受体，一个受体 可以与数个趋化因子结合。最初认为CXCR4是 SDF一1唯一的受体，并将SDF一1与CXCR4特异性结 合称为SDF一1／CXCR4轴。近几年研究发现SDF-1的 另一受体CXCR7，曾被称为孤儿受体RDCl【¨，主要 IX)I：10．3760／cma．j．issn．1673—419X．2009．03．09 作者单位：200233，上海交通大学附属第六人民医院血液科 通信作者：石军，Email：shijun7@hotmail．COrn ·综述· 表达于许多肿瘤细胞系、活化的内皮细胞及胎肝细胞， 大多数正常细胞表面不表达，但内部能检测到丰富的 CXCR7[纠。SDF一1的趋化活性可以被百日咳毒素阻 断，提示CXCR4受体通过Gi蛋白转导信号；SDF一1诱 导的细胞趋化可被P13K抑制剂Wortmannin和G蛋 白抑制pertussistoxin(PTX)所阻断，提示P13K及 PKC也参与SDF一1／CXCR4轴诱导细胞内信号转 导[3-]。另外，MEK(MAPKandERKkinase)可能在 SDF-1／CXCR4轴诱导的细胞内信号转导中起调节作 用。 1．2 SDF一1／CXCR4轴与造血干细胞的迁移 细胞的迁移与细胞的极化形态、黏附分子的黏附 作用以及引导细胞向迁移方向的动力作用有关。骨髓 是高表达SDF一1的组织，而CD34+骨髓细胞又高表 达CXCR4。因此，通过趋化作用可能促进干／祖细胞 归巢[5]。SDF～la能迅速、短暂地上调CD34+骨髓细 胞和造血干细胞黏附纤维连接蛋白、VCAM一1以及骨 髓基质细胞的能力，进而促进造血干细胞在骨髓定 居，并进一步影响其增殖分化¨J。 SDF一1／CXCR4轴在正常造血干细胞归巢中的作 用是一个复杂的过程。1997年Aiuti[51首次报道SDF一 1是CD34+造血干细胞的趋化因子，CD34+可能从 外周血到骨髓沿SDF一1由低到高的浓度梯度向骨髓 内迁移，这为造血干细胞在骨髓和外周血之间的迁移 提出了可能的新机制。反之，干细胞要离开其原器官， 如降低骨髓内SDF一1的浓度或提高骨髓外SDF一1的 浓度，所产生出的骨髓内外SDF一1的浓度梯度就可以 促进骨髓内的组织定向分化干细胞群(tissue- committedstemcells，TCSCs)的动员，随后进入血液 循环的TCSCs在趋化因子SDF一1的作用下向靶器官 迁移。由此看来，SDF一1可以充当TCSCs的化学趋化 剂，同时还可以增强其运动能力，这可能与细胞蛋白骨 万方数据 国际输血及血液学杂忠2009年第32卷第3期 架重排有关[7。8]。即SDF一1与CXCR4结合可启动多 条信号传导途径，通过第二信使引起细胞内一系列相 关激酶的磷酸化。此外，某些核转录因子的磷酸化可 使核内的某些核蛋白磷酸化，从而改变了细胞的遗传 信息，产生肌动蛋白快速、短暂聚合的生物效应。 1．3 SDF—I／CXCR4轴在白血病骨髓内迁移中的作 用 外周循环中趋化因子SDF-1的表达增高可以促 使造血前体细胞的迁移。SDF-1与白血病细胞膜上的 CXCR4结合，可诱导白血病细胞快速转移到骨髓成纤 维层，并在其他黏附分子的协同作用下，选择性地定位 于骨髓基质层，进一步增殖凹]。通过阻断SDF-1活性 会一定程度上抑制白血病细胞的增殖活性，表明SDF一 1在白血病髓内残留病变的形成上发挥一定作用。 Mohle等[1叩应用逆转录聚合酶链反应方法检测 发现。所有的白血病细胞系及原代白血病细胞均表达 CXCR4mRNA，提示白血病细胞及原代白血病细胞都 表达基础水平的CXCR4，而CXCR4是ALL细胞中检 测到的表达最强的趋化因子受体。CXCR4在ALL细 胞上表达高于急性髓系白血病细胞上的表达，当与髓 系抗原共表达时，CXCR4在ALL细胞上表达下调可 能提示该阶段细胞已向髓系分化。 随后，Voermans等[1u报导，AML骨髓CD34+白 血病细胞比外周血CD34+白血病细胞有较强的SDF- 1诱导迁移反应，提示骨髓组织能够锚定白血病细胞。 他们的研究认为，白血病细胞的迁移能力与细胞表面 CXCR4的表达呈正相关，并且SDF一1／CXCR4对白血 病细胞的趋化作用与其分型无关。 SDF-1可以活化P13K途径。当P13K被激活后， 激活下游AKT，再激活靶蛋白Rho和Rac，它们与细 胞骨架重构和细胞的黏附、迁移有关¨}13]。 有关CXCR4和SDF一1相互作用导致细胞迁移的 作用过程在MM骨髓瘤细胞和骨髓瘤细胞株的研究 中有过报道f14。15|。即SDF一1可以动态地调控整合素 功能，使p44／42MAPK信号上调，同时迅速、短暂地上 调VLA一4的表达，进而VI，A一4在膜表面积聚。并形 成短暂的细胞骨架肌动蛋白聚集，从而促进细胞迁移。 此外，肿瘤抑制基因p53可参与迁移细胞极化状态的 形成以及突起的产生，通过Rho信号通路对肌动蛋白 细胞骨架的调节来调节细胞的迁移，其功能缺失可引 起细胞迁移能力的下降¨“。但是，在白血病细胞中是 否存在同样的迁移机制，还需进一步研究。 2 VEGF及其受体与细胞迁移的关系 2．1 VEGF及其受体 人类肿瘤细胞表达高水平的VEGFmRNA及其 蛋白产物，提示VEGF可能是肿瘤细胞的一种癌变特 征。现已发现的VEGF家族有VEGF—A、VEGF-B、 VEGF—C、VEGF-D等等，可与3种不同亲和力的受体 相结合，分别称VEGFRl(fins样酪氨酸激酶，Fit—1)、 VEGFR2(胎儿肝激酶一l／含激酶插入功能区受体，Flk- 1／KDR)、VEGFR3。除此之外，还有一种VEGF受体 即神经纤毛蛋白1(neuropilin一1，NRP一1)，它是一种非 激酶受体，其与VEGFl65(VEGF基囡编码产物)特 异性结合，表达于血管内皮、神经元和某些肿瘤细胞， 可以促进VEGF与VEGFR2的结合，发挥更有效的 生物学作用。根据编码VEGFmRNA的剪接方式不 同，可形成5种亚型，其相应的碱基数为121，145， 165，189．206。其中，VEGFl65为可溶性分泌蛋白，是 主要的效应分子。 VEGF与受体结合后，使受体的两个单链互相聚 合，引发受体的酪氨酸激酶活化，使细胞内含有Src同 源区2(SH2)结构的一些信号蛋白磷酸化，如磷脂酶 C、Src家族酪氨酸激酶、磷脂酰肌醇三激酶(P13一K)、 GTP酶活化蛋白(GAP)等下游信号传导分子，最后激 活核转录因子KB(NF—KB)，并促使NF—KB进入核内 与相应的DNA片段结合。从而调控与肿瘤生长、血管 生成有关的一些因子的表达。 2．2 VEGF及其受体在白血病细胞骨髓内迁移中的 作用 VEGF及其受体与白血病细胞的生长、增生及迁 移有着密切关系，在恶性血液系统肿瘤的发生、发展中 起着至关重要的作用。 VEGF可刺激自血病细胞的克隆形成和炎性细胞 因子的释放。正常骨髓粒细胞的VEGF表达很低，而 特定的白血病细胞不仅表达VEGF，也表达其功能性 受体VEGFR2。从而使细胞产生了一个自分泌环。支 持白血病细胞的生存和增殖[17|。若将内皮细胞与 VEGF一起培养，VEGF浓度越高，内皮细胞分泌 GM—CSF量亦增多，说明VEGF还可增加造血生长因 子分泌，经旁分泌路径促进AMI。白血病细胞生长。 该报道进一步指出VEGFl65可诱导白血病细胞上 VEGFR2磷酸化。促进白血病细胞增殖，说明这些受 体有促进白血病发生和发展的功能；VEGFl65还能诱 导白血病细胞表达基质金属蛋白酶9，通过重建基底 膜而促进细胞转移。 Rita等u副研究表明，VEGF一1(Fit一1)调节骨髓内 急性白血病细胞的分布，如果Fit—l失活，则会影响白 血病细胞的定位，增加白血病细胞的凋亡，阻碍急性淋 巴细胞白血病细胞的脱离。该研究进一步提示，Fit一1 万方数据 ·228· 通过肌动蛋白的聚合和脂质筏的形成从而调节急淋白 血病细胞在骨髓内的定位。AL患者血清VEGF含量 的增高与骨髓中原始幼稚细胞百分数的增加具有一定 的相关性，这可能与VEGF促进血管生成、促进肿瘤 细胞生长和增殖、抑制细胞凋亡和宿主抗肿瘤免疫，从 而增加了白血病细胞的生存能力有关。同样，向白血 病转化的高危MDS患者中，原始和不成熟粒细胞、单 核细胞也表达较多的VEGF及其受体Fh-1和／或 KDR，在其特征性的定位异常的幼稚前体细胞中往往 表达高水平的VEGF和Fh—l[1引。 总之，深入研究白血病细胞生物学活性、白血病细 胞骨髓内屏蔽及髓内残留病变形成的机制，将为进一 步的探索和发现调控骨髓内白血病细胞增殖、改造白 血病骨髓微环境及生物治疗髓内残留白血病提供新的 思路。 3参考文献 3 4 5 BalahanianK，LaganeB，InfantinoS，eta1．ThechemokineSDF- 1／CXCLl2hindstoandsignalsthroughtheorphanreceptorRDCl inTlymphocytes．JBiolChem，2005，280(42)：35760-35766． BurnsJM。SummersBC，WangY，eta1．Anovelchemokine receptorforSDF—landI-TACinvolvedin eelIsurvival．eell adhesion，andtumordevelopment．JExpMed，2006，203(9)： 220卜2213． KiiglerS，B6ckerK，HeusippG。eta1．Pertussistoxintransiently affectsbarrierintegrity，organelleorganizationandtransmigration 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