美国耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染治疗临床治疗指南_二_

书书书 指南 美国耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染 治疗临床治疗指南(二) 罗明琍，吴新荣，译 (广州军区广州总医院药学部，广东 广州 510010) 通讯作者:吴新荣，主任药师，博士生导师，主要从事中药新药开发研究，E-mail:gzwxrong@ yahoo． com Ⅳ．怎样治疗 MRSA感染性肺炎 肺炎 32．出现以下任何一种情况的患有严重社区获得 性肺炎的住院患者: (1)符合重症监护(ICU)准入条 件，(2)肺梗死或渗出性肺炎，或(3)脓胸，在未得到痰 培养或 /和血培养结果之前应该采取试验性治疗 MRSA 感染(循证级别 A-Ⅲ)。 33．对院内 MRSA感染(HA-MRSA)或社区获得性 MRSA感染(CA-MRSA)性肺炎患者，静脉滴注万古霉 素(循证级别 A-Ⅱ)或每日 2 次口服 /静脉滴注利奈唑 胺 600 mg(循证级别 A-Ⅱ) ，或每日 3 次口服 /静脉滴 注克林霉素 600 mg(循证级别 B-Ⅲ) ，如果是易感菌 群，则需要 7 ～ 21 d的治疗，视感染程度而定。 34．在对伴脓胸的 MRSA 感染性肺炎患者的治疗 时，抗 MRSA的抗菌疗法需与排脓措施同时进行(循证 级别 A-Ⅲ)。 儿科患者的治疗方案 35．对于儿科患者，以静脉滴注万古霉素进行治疗 (循证级别 A-Ⅱ)。如果患者菌血症或血流感染情况 稳定无发展，且克林霉素耐药率低(如，＜ 10%) ，可以 采取试验性治疗:每 6 ～ 8 h 静脉滴注克林霉素，每次 10 ～ 13 mg·kg －1(给药量 40 mg·kg －1·d －1) ，如果菌 株为易感性，则转换成口服药物疗法(循证级别 A- Ⅱ)。另一替代疗法:给予≥12 a 的儿童利奈唑胺 600 mg每日 2 次，每次口服 /静脉滴注或者给予 ＜ 12 a的儿 童每 8 h 1 次，每次 10 mg /kg(循证级别 A-Ⅱ)。 Ⅴ．怎样治疗 MRSA骨关节感染 骨髓炎 36．外科清创术和软组织脓肿排脓术是主要的治疗 手段，且任何适宜情况下都是可行的(循证级别 A-Ⅱ)。 37．最理想的抗生素疗法给药途径目前还未制定。 是选择非经胃肠道药物治疗，还是口服药物治疗，或者 前期使用非胃肠道给药治疗随后再以口服药物治疗， 可视患者的个体情况而定(循证级别 A-Ⅲ)。 38．抗生素有效的非经胃肠道给药治疗包括静脉 滴注万古霉素(循证级别 B-Ⅱ)和静脉滴注达托霉素 6 mg /kg，每日 1 次(循证级别 B-Ⅱ)。某些既可选择非 经胃肠道给药又可口服给药方式的抗生素包括以下: 复方新诺明(TMP-SMX)4 mg /kg，每日 2 次;联合利福 平 600 mg，每日 1 次(循证级别 B-Ⅱ) ，每天 2 次利奈唑 胺 600 mg(循证级别 B-Ⅱ) ，每 8 h 1 次克林霉素 600 mg(循证级别 B-Ⅲ)。 39．专家建议:在上条已选择的抗生素治疗中增加 口服利福平，600 mg po qd 或 300 ～ 450 mg po bid(循 证级别 B-Ⅲ)。对并发菌血症患者，利福平必须在菌血 症清除后使用。 40．最佳的 MRSA 感染性骨髓炎治疗维持时长目 前还不清楚。至少 8 周 1 个疗程是必须的(循证级别 A-Ⅱ)。专家建议:再增加 1 ～ 3 月(对慢性感染或未施 行清创术的患者的治疗时间最好尽可能的长)的以口 服利福平为主，联合复方新诺明(TMP-SMX) ，强力霉素 －米诺环素，克林霉素，或氟喹诺酮类药物疗法，以菌 群的敏感性来进行对药物的选择(循证级别 C-Ⅲ)。 41．选择钆元素为造影剂的磁共振成像(MRI)进 行疾病检查，尤其是检查早期骨髓炎和软组织相关疾 病(循证级别 A-Ⅱ)。血沉(ESR)和 /或 C-反应亲蛋白 (CRP)水平可以帮助评价药物治疗的身体反应(循证 级别 B-Ⅲ)。 脓毒性关节炎 42．必须对关节腔施行必要的排脓术或清创术(循 证级别 A-Ⅱ)。 43．对脓毒性关节炎的治疗，同选择抗生素疗法治 疗骨髓炎(上述第 37 条治疗方法)。建议施行 3 ～ 4 周 1 疗程的治疗。 145 ·2011 年 09 月第 21 卷第 09 期· 今日药学 与假体植入相关的骨关节感染 44． 对于假体植入稳定的早发性(术后不足 2 月) 或症状持续时间短(不足 3 周)并进行清创(但假体未 解除)的急性血行假肢关节感染，建议启用肠外治疗 (参考骨髓炎的抗生素使用意见) ，加用利福平治疗 2 周，剂量分别为 600 mg po qd或 300 ～ 450 mg po bid;鉴 于臀部及膝盖等部位较特殊，上述治疗 2 周后，建议联 用喹诺酮类药、复方新诺明、四环素或克林霉素，臀部 治疗周期为 3 月而膝盖则为 6 月(循证级别为 A-Ⅱ)。 对于假体植入不稳定、迟发性感染、症状持续时间长 (超过 3 周)的患者，若有可能，建议解除假肢并及时清 创(循证级别为 A-Ⅱ)。 45．对于早发性(术后不足 30 d)脊柱植入感染或 植入部感染明显，建议在肠外治疗的基础上，长期口服 利福平治疗(循证级别为 B-Ⅱ)。至于维持肠外治疗及 口服利福平治疗的最佳周期则难以确定，但建议植入 部感染明显者，治疗至脊柱融合为止(循证级别为 B- Ⅱ)。对于迟发性(术后超过 30 d)感染，若有可能，建 议解除假体后，再行上述治疗方案(循证级别为 B-Ⅱ)。 46．若患者长期口服抗生素(如:复方新诺明，四环 素，喹诺酮类) ，耐药难以避免，特别是喹诺酮类药，故建 议联用利福平或克林霉素治疗，特别是在清创难以全面 进行或假体不可能解除的情况下(循证级别为 B-ⅡI)。 儿科患者治疗方案 47．对患有急性血液 MRSA感染性骨髓炎和脓毒性 关节炎的儿科患者，静脉滴注万古霉素进行治疗(循证 级别 A-Ⅱ)。若患者的菌血症或血管内的感染情况稳定 并无继发症状，可试验性地以静脉滴注克林霉素 10 ～ 13 mg /kg，每 6 ～8 h 1次(每天给药量达到 40 mg /kg)进行 治疗。且患者对克林霉素的耐药率较低(如，＜ 10%) ， 菌群敏感性高，亦可转换为口服药物治疗(循证级别 A- Ⅱ)。准确的治疗时长视个体差异而定，但是治疗脓毒 性关节炎，常常不少于 3 ～ 4 周 1 疗程，骨髓炎的治疗 为 4 ～ 6 周 1 疗程。 48．替代万古霉素和克林霉素药物的治疗方法还 有以下:静脉滴注达托霉素 6 mg /kg，每日 1 次(循证级 别 C-Ⅲ) ，或口服 /静脉滴注利奈唑胺:≥12 a 的儿童 600 mg，每日 2 次;＜ 12 a的儿童每次 10 mg /kg，每 8 h 1 次(循证级别 C-Ⅲ)。 Ⅵ．怎样治疗中枢神经系统 MRSA感染? 脑膜炎 49．持续静脉滴注万古霉素 2 周进行治疗(循证级 别 B-Ⅱ)。专家还建议再增加使用利福平，600 mg po qd或 300 ～ 450 mg po bid(循证级别 B-Ⅲ)。 50．还有以下替代疗法可供考虑:口服 /静脉滴注 利奈唑胺 600 mg，每日 2 次(循证级别 B-Ⅱ)或静脉滴 注复方新诺明(TMP-SMX)5 mg /kg，每 8 ～ 12 h 1 次(循 证级别 C-Ⅲ)。 51．对中枢神经系统旁路的感染，则施行切除旁路 法治疗，直到脑脊髓液(CSF)培养结果出来，排除旁路 感染，此治疗方法才可被替换(循证级别 A-Ⅱ)。 脑脓肿，硬膜下积脓，脊柱硬膜外脓肿 52．神经外科对是否需切开、排脓进行必要的评估 (循证级别 A-Ⅱ)。 53．持续静脉滴注万古霉素 4 ～ 6 周进行治疗(循 证级别 B-Ⅱ)。专家还建议增加使用利福平 600 mg po qd或 300 ～ 450 mg po bid(循证级别 B-Ⅲ)。 54．还有以下替代疗法可供考虑:口服 /静脉滴注 利奈唑胺 600 mg，每日 2 次(循证级别 B-Ⅱ) ，或静脉 滴注复方新诺明(TMP-SMX)5 mg /kg，每 8 ～ 12 h 1 次 (循证级别 C-Ⅲ)。 化脓性血栓海绵状血管瘤或硬脑膜静脉窦 55．对连续感染处或脓肿的切开、排脓外壳手术的 评估无论何时都应尽可能施行(循证级别 A-Ⅱ)。抗 凝治疗的作用目前还存在争议。 56．以静脉滴注万古霉素 4 ～ 6 周为治疗方法(循 证级别 B-Ⅱ)。专家还建议增加使用利福平 600 mg po qd或 300 ～ 450 mg po bid(循证级别 B-Ⅲ)。 57． 还有以下替代疗法可供考虑:口服 /静脉滴注 利奈唑胺 600 mg，每日 2 次(循证级别 B-Ⅱ) ，或静脉 滴注复方新诺明(TMP-SMX)5 mg /kg，每 8 ～ 12 h 1 次 (循证级别 C-Ⅲ)。 儿科患者治疗方案 58．以静脉滴注万古霉素进行治疗(循证级别 A-Ⅱ)。 Ⅶ．辅助疗法在 MRSA感染治疗中的作用 59．蛋白合成抑制剂(如:克林霉素，利奈唑胺)和 静脉注射免疫球蛋白(IVIG)非常规地当作侵袭性 MR- SA感染性疾病治疗中的辅助疗法而被应用(循证级别 A-Ⅲ)。一些专家可能在选定的情况下考虑使用这些 药物(如:坏死性肺炎，严重败血症) (循证级别 C-Ⅲ)。 Ⅷ．万古霉素的用量及对其监测方案 这些方案是美国卫生系统药师协会，美国感染病 协会，和传染病药剂师协会三方协商达成一致共识的 基础上确定的对万古霉素使用剂量的指南［3，4］。 成人患者的治疗方法 60．对肾功能正常的患者，以静脉滴注万古霉素 15 ～ 20 mg /kg(以实际体重计) ，每 8 ～ 12 h 1 次，每次剂 245 Pharmacy Today ·2011 09 Vol． 21 No． 09· 量不超过 2 g进行治疗(循证级别 B-Ⅲ)。 61．对病情严重的疑似 MRSA 感染患者(如:败血 病，脑膜炎，肺炎，感染性心内膜炎等疾病患者) ，可以考 虑将剂量使用达到 25 ～30 mg /kg的负荷剂量(以实际体 重计)。(因大剂量万古霉素具有引起红人综合症及可 能的过敏反应风险，故须考虑延长注射时间至 2 h，且在 负荷剂量给药前使用抗组胺药) (循证级别 C-Ⅲ)。 62．万古霉素最低血药浓度是最精确的而且具实践 性的指导万古霉素给药剂量的方法(循证级别 B-Ⅱ)。最 低血药浓度须是稳态时，先于第 4，5 次给药前测得。不 建议对万古霉素峰浓度监测(循证级别 B-Ⅱ)。 63．对于 MRSA 引起的严重感染，如菌血症，感染 性心内膜炎，骨髓炎，脑膜炎，肺炎以及严重的皮肤和 软组织感染(例如，坏死性筋膜炎) ，万古霉素的最低血 药浓度需要为 15 ～ 20 μg /ml(循证级别 B-Ⅱ)。 64．对大部分肾功能正常的且非肥胖的皮肤和软 组织感染患者，惯例的每次 1 g 每 12 h 1 次剂量就足 够，而且无需对最低血药浓度监测(循证级别 B-Ⅱ)。 65．对严重感染的，病态肥胖型，肾功能不全，(包 括接受肾透析治疗的患者)或观分布容积(Vd)一直 波动的患者，需对万古霉素峰浓度进行监测(循证级别 A-Ⅱ)。 66．不推荐连续性使用万古霉素用药法(循证级别 A-Ⅱ)。 儿科治疗方案 67．对指导儿童使用万古霉素剂量的数据有限。 对患有严重的、侵袭性疾病的儿科患者，静脉滴注万古 霉素每次 15 mg /kg，每 6 h 1 次进行治疗(循证级别 B- Ⅲ)。 68． 对儿科患者达到 15 ～ 20 μg /ml 的血药浓度是 否为有效的、安全的靶向最低血药浓度需要再研究，但对 于患严重感染的患者，如菌血症，感染性心内膜炎，骨髓 炎，脑膜炎，肺炎以及严重的皮肤和软组织感染(例如，坏 死性筋膜炎)则应给予考虑(循证级别 B-Ⅲ)。 Ⅸ．万古霉素药敏性试验结果如何用于指导疾 病治疗 69．对万古霉素最小抑菌浓度(MIC)≤2 μg /ml 的 菌群(例如:敏感性是根据全球临床和实验室研究 所［CLSI］数据确定) ，应根据患者的临床反应再确定万古霉 素是否继续使用，不依赖于 MIC数据(循证级别 A-Ⅲ)。 i．如果患者已经获得一定的临床疗效，对万古霉素 敏感，则可以考虑继续使用万古霉素治疗。 ⅱ．如果患者不见临床临床疗效或对万古霉素不敏 感，尽管已施行足够的清创术和其它感染病灶摘除术，应 忽略 MIC，考虑替代万古霉素的其它药物进行治疗。 70．对万古霉素最小抑菌浓度(MIC)＞ 2 μg /ml 的 菌群(例如:万古霉素中间金黄色葡萄球菌［VISA］或耐万 古霉素金黄色葡萄球菌［VRSA］) ，使用替代万古霉素的其 它药物进行治疗(循证级别 A-Ⅲ)。 Ⅹ．怎样治疗持续性 MRSA 菌血症以及万古霉 素治疗失败的成年患者 71．以找出并摘除其它感染病灶，排脓或施行外科 清创术进行治疗(循证级别 A-Ⅲ)。 72． 如果菌群是敏感性的，高剂量使用达托霉素 (10 mg·kg －1·d －1) ，再考虑联合使用其它药物(例 如:静脉滴注庆大霉素 1 mg /kg，每 8 h 1 次，口服 /静脉 滴注利福平每日 600 mg 或每次口服 /静脉滴注 300 ～ 450 mg，每日 2 次，口服 /静脉滴注利奈唑胺 600 mg，每 日 2 次，或静脉滴注复方新诺明(TMP － SMX)5 mg /kg， 每日 2 次，或 1 种 β －内酰胺抗生素类药) (循证级别 B －Ⅲ)。 73．若对万古霉素和达托霉素的敏感性都减弱，可 供选择的处理方法有以下:静脉注射奎奴普丁 /达福普 汀 7． 5 mg /kg，每 8 h 1 次，静脉滴注复方新诺明(TMP － SMX)5 mg /kg，每日 2 次，口服 /静脉滴注利奈唑胺 600 mg，每日 2 次，或静脉滴注特拉万星 10 mg /kg，每 日 1 次(循证级别 C －Ⅲ)。这些方案可以一中药物单 独使用也可联合其它抗生素一同使用。 Ⅺ．怎样治疗新生儿 MRSA感染疾病? 新生儿脓疱病 74．对局部患病的轻症病例，表面使用莫匹罗星涂 抹就可以对足月儿及婴幼儿进行治疗(循证级别 A － Ⅲ)。 75．对局部感染的早产儿或早产儿，或涉及多个位 点的大面积感染的足月儿，以静脉滴注万古霉素或克 林霉素进行治疗，至少从感染初期开始直到菌血症被 排除(循证级别 A-Ⅱ)。 新生儿 MRSA脓毒血症 76．静脉滴注万古霉素进行治疗，注射剂量在红皮 书中已作为大纲阐明(循证级别 A-Ⅱ)［160］。 77．克林霉素和利奈唑胺是非血液感染的替代治 疗药物(循证级别 B-Ⅱ)。 自 1961 年第一个临床细菌感染病例被记录以来， MRSA患病率呈稳定上升趋势，据估计 2005 年美国有 侵袭性 MRSA感染性疾病患者 94 360 例［5］。最初几乎 都是院内治疗获得性感染，到 20 世纪 90 年代中期， MRSA菌株被报道为是引起缺乏卫生相关护理的早先 345 ·2011 年 09 月第 21 卷第 09 期· 今日药学 社区中健康个体的感染的风险因素［6］。与 HA-MRSA 不同的是，这些被称为 CA-MRSA的菌株对很多非——— β-内酰胺抗生素敏感。此外，它们在从遗传学上与 HA-MRSA菌株不同，含有一个不平常的新型的盒式元 件，葡萄球菌染色体盒 SCCmec 分型菌株 SCCmecⅣ和 外毒素，杀白细胞素(PVL)。MRSA流行病已经成为愈 发复杂的疾病，因 CA-MRSA 和 HA-MRSA 菌株在社区 以及卫生保健护理场所都可获得［7，8］。毫不意外，MR- SA疾病已产生了巨大的临床上和经济上的冲击［9，10］。 MRSA菌引起的广泛的疾病包括皮肤和软组织感 染，菌血症，感染性心内膜炎，肺炎，骨关节感染，中枢 神经系统感染性疾病，中毒性休克，脓毒综合症。在美 国，CA-MRSA是不同地理位置的各个网点的急诊科引 起皮肤和软组织感染的最普遍的原因［11］;然而，当在执 行这些指南的时候还需考虑到地方流行病学的差异 性。皮肤和软组织感染的范围可以从临床的一个普通 脓肿或蜂窝组织炎到深度软组织感染，如脓性肌炎，坏 死性筋膜炎，咽后部脓肿并发纵隔炎等疾病来显 现［12 － 15］。大部分(75%)侵袭性 MRSA 疾病伴随有菌 血症［5］。许多疾病的症状已被陈述，包括但不局限于 以下，感染性心内膜炎;心肌，肾周，肝脏，脾脏等部位 脓肿;脓毒性血栓静脉炎伴或不伴肺栓塞［16］;坏死性肺 炎［17 － 21］;骨膜下脓肿并发骨髓炎;静脉血栓以及持续 菌血症［16，22，23］;严重的眼部感染，包括眼内炎［24］;爆发 性紫癜脓毒症［25］;华 －佛综合征［26］。 专家组在 2010 年指南中就以下临床问题进行了 解释: Ⅰ．怎样治疗社区获得性 MRSA 感染情况下皮肤 软组织感染性疾病? Ⅱ．怎样治疗复发性 MRSA 感染性皮肤和软组织 感染性疾病? Ⅲ．怎样治疗 MRSA 感染性菌血症和感染性心内 膜炎? Ⅳ．怎样治疗 MRSA感染性肺炎? Ⅴ．怎样治疗 MRSA感染性关节炎? Ⅵ．怎样治疗MRSA感染性中枢神经系统感染疾病? Ⅶ． MRSA感染性疾病治疗中辅助疗法的作用是什么? Ⅷ．对万古霉素的使用剂量及其监测方法的建议是? Ⅸ．怎样把万古霉素细菌敏感性试验结果用于指 导治疗中? Ⅹ．怎样治疗持续性、万古霉素治疗失败的 MRSA 感染性菌血症? Ⅺ．怎样治疗新生儿 MRSA感染? 实践指南 “实践指南是一部系统地深入的声明书，是为协助 医学从业者以及患者在对特定的临床情况下做适当的 健康护理的决策而产生的”［27］。优秀指南的属性包括 真实性、可靠性、可重复性、临床可适用性、临床的灵活 性、透明度、多学科的方法、证据的审查以及凭证［27］。 方法学 小组组成 美国感染病学会(IDSA)标准和实践指南委员会 (SPGC)召集成人及儿科感染性疾病专家进行对 MRSA 患者治疗。 文献回顾与 为了建立 2010年实践指南，专家小组完成了回顾和 分析自 1961 年以来发布的所有数据。完成了 Pubmed 英文文献计算机文献检索系统中自 1961 年至 2010 年使 用术语为“耐甲氧西林金黄色葡萄球菌”或“MRSA”以及 集中于人类研究的而又包括实验动物模型研究以及体外 试验研究的数据检索。一些来自全国性的会议摘要也 被纳入其中。文献检索系统中很少有随机试验、临床 试验;许多治疗建议从观测性研究或一系列小案例中 得到提高，并联合了专家小组成员的意见。 程序概述 在评估关于 MRSA的治疗的证据中，专家小组依从 了用于研制其它 IDSA指南的程序。此程序包括一个系 统地计权循证质量以及治疗建议的级别(表 1)［28］。 表 1 推荐强度和证据质量 类目 /级别 定义 推荐强度 A 确切的循证以支持使用或反对使用治疗建议。 B 较明确的循证以支持使用或反对使用治疗建议。 C 缺少循证以支持治疗建议。 证据质量 Ⅰ 来自≥1 个随机对照试验的证据 Ⅱ 来自≥1 个非随机抽样，但设计较好的临床试验 的证据;来自人群或病例对照分析研究(最好 ＞ 1 个中心) ;来自多个时间序列的;来自没有对 照但结果非常显著的实验结果 Ⅲ 来自权威专家的意见，即基于专家委员会的临 床、描述性的研究以及报道等 注:摘自文献［28］。经过加拿大公共部长及政府服务部允 许复制。 基于循证依据的发展共识 为完成修订指南的工作，专家小组通过 7 次的远 程电话会议进行会晤，以及参加 2007 年 IDSA 年会和 2008 年抗生素和化学治疗法联合跨学科会议 / IDSA 会 议。这些会议的目的都是为了讨论怎样解释以上所陈 445 Pharmacy Today ·2011 09 Vol． 21 No． 09· 列的问题，为了作出写作任务，以及对治疗建议进行审 慎斟酌。专家小组的所有成员都参与了对指南草案的 准备和复审。也得到了外界同行的评审意见反馈。儿 科感染性疾病学会，美国急诊医师学院，美国儿科学会 审查和签署了该指南。美国感染病学会临床指南委员 会(IDSA SPGC)和美国感染病学会(IDSA)董事会优先 发行该指南。 指南和利益冲突 所有专家小组成员都遵循美国感染病学会(IDSA) 关于利益冲突方面的政策，此政策要求公开所有财政 或其它利益，那些可能被解释为实际的，潜在的或明显 的冲突。专家小组成员要求提供美国感染病学会(ID- SA)的利益冲突公开声明以及被要求解释因指南的发 布而受牵连的公司产品开发的关系。要公开的信息要 求关于职业、顾问、股份所有权、酬金、研究基金、专家 证词以及公司咨询委员会的会员资格。小组应基于逐 案作出决定以判定个人的作用是否应限制冲突的结 果。潜在的冲突已列在致谢部分。 文献回顾 抗菌治疗药物 克林霉素 克林霉素是美国食品药品监督管理局(FDA)批准 的用于各种金黄色葡萄球菌引起感染疾病的治疗药 物。虽然不是专门为治疗 MRSA 感染而批准的药物， 它却广泛地用于皮肤和软组织感染(SSTI)治疗，而且 已经成功地用于侵袭性敏感性的社区获得性 MRSA (CA － MRSA)感染性疾病的儿科患者的治疗，包括骨 髓炎，脓毒性关节炎，肺炎和淋巴结炎［22，29 － 30］。因克林 霉素是抑菌剂，它不被推荐用于例如感染性心内膜炎 或脓毒性血栓静脉炎等血管内感染的治疗。克林霉素 尽管渗透进入脑脊液的能力有限，但其具有良好的组 织渗透性，特别是骨骼和脓疮［32，34］。虽然存在地理区 域的差异性［29，36，37］，但总的来说克林霉素对体外 CA － MRSA感染菌敏感度高于其对 HA － MRSA 感染菌［35］。 D －实验推荐用于检测诱导性克林霉素耐药性在耐红 霉素、克林霉素敏感菌中，现在迅速可行［38］。相对于其 它口服制剂，腹泻是克林霉素最普通的不良反应且达 到 20%的患者会发生，且难辨梭状芽孢杆菌相关疾病 可能更频繁的发生［39］。儿童往往不能耐受克林霉素口 服混悬液，尽管这种制剂可能添加矫味剂来掩盖味 道［40］。克林霉素口服被归类在妊娠类别 B中［41］。 达托霉素 达托霉素是脂肽类抗生素，通过钙依赖的结合破 坏细胞膜功能，以一定的浓度依赖形式下产生抑菌活 性。达托霉素是 FDA批准的用于成人感染金黄色葡萄 球菌菌血症，右心脏感染性心内膜，以及复杂性皮肤和 软组织感染(cSSTI)等疾病的治疗药物。达托霉素不 可用于非血原性 MRSA 感染肺炎的治疗，因其活性受 到肺部表面的活性剂抑制。达托霉素是强蛋白质结合 药物(91%)且通过肾脏代谢。达托霉素对金黄色葡萄 球菌敏感性临界点是≤1 μg /ml。非敏感分离菌在治 疗失败的社区治疗过程中已经出现［42 － 45］。虽然耐药 的机制不清楚，但是 mprF 蛋白位点变异、磷脂酰甘油 合成酶基因经常发现于这种菌株中［46］。先前此菌株暴 露于万古霉素，万古霉素最小抑菌浓度(MICs)提高，达 托霉素最小抑菌浓度增加，此二种结果的相关联性提 示可能的交叉耐药［45，47，48］。很少受到治疗的限制的磷 酸肌酸激酶(CPK)的高度，已经以 6 mg·kg －1·d －1剂 量出现在患者处方中，而不是那些 4 mg·kg －1·d －1达 托霉素的处方［49，50］。患者应对肌肉疼痛或无力的发展 进行观察，每周确定 CPK水平，对肾功能不全的或接受 他汀类药物治疗并发症患者更频繁的监护。几案病例 记录了达托霉素诱导嗜酸细胞性肺炎［51］。达托霉素在 儿童体内的药代动力学，安全性以及有效性目前未见 发表，仍在探索研究中［52］。达托霉素被归类在妊娠类 别 B中。 利奈唑胺 利奈唑胺是一类合成的噁唑烷酮类药物，其作用 于核糖体 50S 亚基端，从而抑制蛋白质的合成。它是 FDA批准并适用于成年人和儿童治疗 SSTI 和甲氧西 林耐药金黄色葡萄球菌引起的医院性肺炎。利奈唑胺 具有体外抗 VISA和 VRSA作用。利奈唑胺具有 100% 的口服生物利用度，因此，除非胃肠道吸收有问题或者 不能进行口服给药的情况下才会给予非口服药物治 疗。尽管有报道耐利奈唑胺的甲氧西林耐药金黄色葡 萄球菌感染，但是利奈唑胺的抗药性还是比较罕见。 典型的耐药是由于长期使用利奈唑胺引起的核糖体 RNA23s与利奈唑胺结合位点发生的突变或者是转运 RNA在 23S 上的 2503 位置发生了 CFR 基因介导的腺 苷甲基化。长期使用利奈唑胺会引起血液毒性。相比 贫血症、嗜中性白血球减少症、外周神经、视神经病变和 乳酸性酸中毒，血小板减小更容易发生。虽然利奈唑胺 引起的骨髓抑制一般可逆，但是外周和是神经病变是不 可逆或者部分可逆。利奈唑胺是一种微弱，无选择性和 可逆的单胺氧化酶抑制剂，它必须要与选择性的 5 －羟 色胺受体抑制剂同时服用才能更好治疗 5 －羟色胺综合 症。利奈唑胺相比成人较小引起儿童骨髓抑制，发生在 儿童身上最常见的不良反应是腹泻，呕吐，软便和恶心。 利奈唑胺混悬液，嗅味难忍，且在一些药房中不易购买。 545 ·2011 年 09 月第 21 卷第 09 期· 今日药学 利奈唑胺被归类在妊娠类别 C中。 奎奴普丁 －达福普汀 奎奴普丁 －达福普汀是一种联合的 2 链阳菌素抗 生素，其抑制蛋白质的合成。奎奴普丁 －达福普汀是 FDA批准的用于成人及 ＞ 16 a 儿童复杂性皮肤和软组 织感染(cSSTI)的药物。此药物被用于当万古霉素治 疗失败的侵袭性 MRSA感染疾病的成人及儿科患者的 补救疗法［64 － 66］。此药物的毒性，包括关节痛、肌痛、恶 心、注射相关的不良反应，限制了其的使用。奎奴普丁 －达福普汀被归类在妊娠类别 B中。 利福平 利福平有抗金黄色葡萄球菌的抑菌活性，且达到 高的胞内水平，具有穿透生物膜［67 － 69］。由于其快速发 展的耐药性，利福平不可单独的使用，但在可选择性的 情况下，可作为其它活性抗生素的联合用药。利福平 作为在治疗 MRSA感染中辅助疗法的作用尚未见明确 报道，文献中缺少具有充足力量的、可对照的临床研 究［120］。利福平在 MRSA 感染治疗中作为辅助疗法的 潜在使用性，在整个指南的不同的部分进行了讨论。 注意:整个文献发现，利福平的给药剂量变化相当大， 剂量范围从每日单次或分 2 次给药，600 mg 到每天分 2 ～ 3 次给药，900 mg［70 － 74］。这些指南中利福平给药剂 量的范围是基于有限的报道数据以及专家基于其合理 性考虑下作出的建议。要定义利福平的作用以及确定 其在治疗 MRSA 感染性疾病中的最佳给药剂量，则需 要更多的研究。 特拉万星 特拉万星是一种非口服的糖肽类抗生素，能通过 连接肽聚糖链前体抑制细胞壁合成，导致细胞膜去极 化［75］。对 MRSA，VISA，VRSA 具有抗菌活性。它是 FDA批准的可适用于成人的 cSSTI，被归类在妊娠类别 B中。使用时需要监测肌酸酐水平，而且剂量也要根 据肌酸酐清除率进行调整，因为在 2 期临床试验中，报 道显示，利用特拉万星治疗的个体出现中毒性肾损害 的比利用万古霉素治疗的要多。不必监测血清水平。 四环素类 四环素类是 FDA批准的用于治疗由金黄色葡萄球 菌感染的 SSTI，尽管对由 MRSA 引起的无明确规定。 虽然四环素类具有体外活性，但是利用其治疗 MRSA 感染的数据很有限。四环素类对治疗 SSTI 有效，但是 缺少足够的数据支持其在更多的侵袭性感染的应 用［76］。在 CA － MRSA 隔离群出现的四环素类抵抗主 要和 tet K 有关［77］。虽然 tet (M)基因能够抵御该类中 的所有因子，tet(K)抵抗四环素类，并且可诱导抵抗多 西环素，但是对米诺环素敏感性有影响。因此，米诺环 素在此类情况下是很有潜力的替代药物。米诺环素在 口服和肠外配方中可用。替加环素是一种甘氨酰环 素———四环素类的衍生物，FDA 批准用于成人复杂性 皮肤和软组织感染(cSSSLs)和成人腹内感染。它能大 量分布，在组织中实现高浓度，血清中呈现低浓度。因 为这个原因，也因为它能够对 MRSA 具有抑菌活性，所 以，在治疗菌血症患者时要多加注意。近来，因为在 Ⅲ /Ⅳ期临床实验中增加的死亡率，FDA 发布警告，对 有严重感染患者可考虑替代治疗。四环素类被归类在 妊娠类别 D中，因其潜在的对牙齿釉质变色和降低骨 头生长，不推荐 ＜ 8 a的儿童使用。 复方新诺明(TMP-SMX) 复方新诺明不是 FDA批准的治疗任何葡萄球菌属 感染的药物。但是，因为其 95% ～ 100%的体外对 CA- MRSA菌株的敏感性［81，82］，复方磺胺甲恶唑逐渐成为 门诊治疗 SSTI的重要选择药物［83 － 85］。一些研究，主要 是甲氧西林易感金黄色葡萄球菌研究，表明在骨和关 节感染中的作用［86–88］。少数的病例报告［89］和一个随 机实验显示对治疗侵入的葡萄球菌所致感染的潜在功 效，如菌血症和心内膜炎［90］。TMP － SMX 对治疗儿童 化脓性 SSTI是有效的［91］。对儿童的侵入性 CA-MRSA 感染还没有被评估。当利用 TMP-SMX 治疗较大年龄 患者时，尤其是那些接受肾素-高血压素系统同时抑制 和那些慢性肾功能不足的患者时，要多加注意，因为高 钾血症风险的增加［92］。妊娠期 3 个月，或者在妊娠类 别 C /D，或者婴儿不超过 2 个月的孕妇不推荐使用 TMP-SMX。 万古霉素 万古霉素是针对 MRSA 感染的，不经肠道的治疗 方法。然而，其疗效已成为问题，对其缓慢的抑菌活 性、耐药性的出现、敏感菌株间可能的“最低抑菌浓度 变化”感到担忧［93-95］。万古霉素体外杀死葡萄球菌的 速度比 β-内酰胺内抗生素更慢，特别是较高密度接种 物上(107 ～ 109 菌落单位)［96］，且在对 MRSA 感染性菌 血症和感染性心内膜炎的治疗方面显然逊色于 β-内酰 胺类抗生素［97 － 101］。组织渗透性差异性大且取决于炎 症的感染程度。值得注意的是，万古霉素对骨骼［102］、 肺上皮衬液［103］、脑脊液［104，105］的渗透性较差。万古霉 素被归类在妊娠类别 C 中［41］。万古霉素的给药剂量 及监测、敏感性试验在Ⅷ和Ⅳ． 3 中作了讨论。 (未完待续) 645 Pharmacy Today ·2011 09 Vol． 21 No． 09·