第六章 典型药物分析 第一节 芳酸及其酯类药物的分析

null第六章 典型药物分析第六章 典型药物分析----药分教研室 孟姝null第一节 芳酸及其酯类药物的分析特点 均有苯环、羧酸或其酯 水杨酸类和苯甲酸类结构中的羧基直接与苯环相连 除了酸性基团外，各自具有本身的官能团 分子中苯环、羧酸和取代基的相互影响，使芳酸的酸性强度各有不同null分 类null一、苯甲酸类 （一）结构null（二）性质(表6-1) 1.酸性 可用于含量测定羧基null可用于鉴别null3.紫外吸收特性 分子中具有苯环及取代基, 具有紫外吸收（UV）和红外吸收(IR)特征，可用于鉴别和含量测定。null4.分解性 （1）苯甲酸钠 　　加硫酸，加热，不炭化，析出苯甲酸，在试管壁凝成白色升华物 苯甲酸盐 ＋H2SO4 苯甲酸（白色升华物） （2）丙磺舒　含硫的药物的氧化反应 　　丙磺舒与氢氧化钠熔融，分解生成亚硫酸， 经硝酸氧化成硫酸盐，可显硫酸盐的反应。(含硫)显硫酸盐反应null丙磺舒加热时可产生二氧化硫特臭。null(三)实例分析----苯甲酸钠的分析Na1.鉴别 （1）红外光谱法： 苯甲酸钠分子中含有羧基、 邻位取代苯环，它们都可在红外光谱中产生特征 吸收峰。（表6-3）null（3）分解产物的反应： 苯甲酸钠 ＋H2SO4 苯甲酸 （白色升华物）null（4）钠盐的鉴别反应： 焰色反应----鲜黄色 2.检查 ----酸碱度、干燥失重、重金属、砷盐 3.含量测定 ----双相滴定法 苯甲酸钠为碱金属盐，易溶与水，可采用盐酸标准溶液滴定。但在水溶液中滴定时，由于碱性较弱(Pkb=9.80)突跃不明显，故加入与水不相溶混的溶剂乙醚提除反应生成物苯甲酸，使反应定量完成，同时也避免了苯甲酸在瓶中析出影响终点的观察。null原理： 碱金属盐具弱碱性，直接滴定有困难；析出的游离酸不溶于水，妨碍终点观察。 滴定度：摩尔比1:1 T=0.5×144.11×1/1=72.04(0.5mol/L)溶剂：水——乙醚 双相滴定法*——苯甲酸钠含量测定难溶于水，而易溶于乙醚null 滴定前：苯甲酸钠  甲基橙指示剂, 呈黄色 〔(pH3.1~4.4) 红~黄〕滴定中：   苯甲酸钠+盐酸 苯甲酸滴定终点：过量HCl， 使指示剂变橙红色水相乙醚相null测定方法 取本品1.5g，精密称定，置分液漏斗中，加水约25ml，乙醚50ml与甲基橙指示液2滴，用盐酸滴定液 (0.5mol/L)滴定，随滴随振摇，至水层显持续橙红色，分取水层，置具塞锥形瓶中，乙醚层用水5ml洗涤，洗涤液并入锥形瓶中，加乙醚20ml，继续用盐酸滴定液(0.5mol/L)滴定，随滴随振摇，至水层显持续橙红色，即得，每1ml的盐酸滴定液(0.5mol/L)相当于72.06mg的C7H5O2Na。 本品按干燥品计算，含C7H5O2Na不得少于99.0％ null讨论 1.乙醚为什么要分两次加入？第一次滴定至水层显持续橙红色时，是否已达终点？为什么？ 2.分取水层后乙醚层用5ml水洗涤的目的是什么？校正因数FV:为供试品消耗滴定液的体积（ml）；T:为滴定度（mg/ml）；F:为滴定液浓度校正因数 M:为供试品取样量（g） 校正因数F含量计算null二、水杨酸类 （一）分类null（二）性质（表6-2）1.酸性 游离的羧基，易溶于碱性溶液，可用于鉴别和含量测定。2.FeCl3反应 具酚羟基或水解后能产生酚羟基的药物 用于鉴别null三氯化铁反应（水杨酸类）： R-OH + FeCl3→紫色络合物 R-OCOCH3 +H+ → R-OH + FeCl3→紫色pH4-6null 直接：水杨酸、对氨基水杨酸钠、双水杨酯、水杨酸二乙胺、酚磺乙胺、对乙酰氨基酚 水杨酸 ChP（2010） [鉴别] （1）取本品的水溶液，加三氯化铁试液1滴，即显紫堇色。 间接：阿司匹林、贝诺酯 阿司匹林 ChP（2010） [鉴别] （1）取本品约0.1g，加水10ml，煮沸，放冷，加三氯化铁试液1滴，即显紫堇色。null3、芳香第一胺的特性--重氮化—偶合反应 具芳伯氨基或潜在芳伯氨基的药物 直接：对氨基水杨酸钠、盐酸普鲁卡因、苯佐卡因、盐酸普鲁卡因胺 间接：对乙酰氨基酚（扑热息痛）、贝诺酯用于鉴别和含量测定null4.水解性---酯类药物 可用于鉴别null（三）实例分析----阿司匹林及其制剂的分析 酸性 游离的羧基 ，可采用酸碱滴定法测定含量。null1.鉴别 （1）三氯化铁反应 取本品约0.1g，加水10ml，煮沸，放冷，加三氯化铁试液1滴，即显紫堇色。pH4-6----具酚羟基或水解后能产生酚羟基的药物 null（2）水解反应null（3）红外光谱法 阿司匹林分子中含有羧基、酯基及邻位取代苯环，它们都可在红外光谱中产生特征吸收峰。（表6-4）课堂互动课堂互动如何用简便的化学方法鉴别苯甲酸、阿司匹林和水杨酸？null3.检查以水杨酸为原料，醋酐为酰化剂，在硫酸催化下，进行乙酰化反应即得本品。 ＋CH3COOH讨论：反应过程中可能产生的杂质？ 想一想：阿司匹林中特殊杂质检查null检查: 溶液澄清度 水杨酸 易碳化物 炽灼残渣 重金属null检查——酚、苯酯类杂质。 原理——根据这些杂质与阿司匹林的酸性强弱，利用它们在碳酸钠溶液中的溶解度差异，规定一定量样品在碳酸钠溶液中应澄清。（1）溶液的澄清度null醋酸苯酯水杨酸苯酯乙酰水杨酸苯酯null——为反应中间体和水解产物 乙酰化不完全、储藏过程中水解 原理——水杨酸有游离酚羟基，可与高铁离子反应，产生紫堇色，而阿司匹林不含游离酚羟基，无此反应。 方法——取一定量样品和水杨酸对照品与硫酸铁铵反应，比较紫色深浅，规定样品液颜色不得较对照品颜色深。 方法灵敏，可检出1μg水杨酸 应用范围——原料，片剂（2）水杨酸nullnull《中国药典》2010版null限量 原料：0.1%； 阿司匹林片：0.3%； 阿司匹林肠溶片：1.5%； 阿司匹林栓、肠溶胶囊、泡腾片：3.0%（HPLC法） null （3）易碳化物 取本品0.5g，缓缓加入5ml硫酸中，振摇使溶解，静置15分钟，溶液如显色，与对照液比较，不得更深。 检查药物中遇硫酸易炭化或氧化而呈色的微量有机杂质的量。 此外，阿司匹林片需照《中国药典》“溶出度测定法”（第一法）测定溶出度，阿司匹林肠溶片需照《中国药典》“释放度测定法”（第二法1）测定释放度。null4.含量测定 （1）阿司匹林原料药的测定----酸碱滴定法a) 直接滴定法** 原理：阿司匹林具有游离羧基,具有酸性, 以标准碱滴定液直接滴定null方法: 取本品0.4g, 精密称定, 加中性乙醇 (对酚酞指示液显中性) 20mL溶解后, 加酚酞指示液3滴, 用氢氧化钠滴定液 (0.1mol/L) 滴定。每 1mL的氢氧化钠滴定液 (0.1mol/L) 相当于18.02的C9H8O41.测定方法及计算 Ka=3.27×10-4 ；反应摩尔比为1:1null讨论： （1）为何用中性乙醇为溶剂？ （2）为何选用酚酞？ null ①中性乙醇(溶剂)：溶解供试品;防止阿司匹林酯结构在滴定时水解，致使测定结果偏高，故不用水为溶剂。“中性”是对所用的指示剂酚酞而言②酚酞：强碱滴定弱酸，化学计量点偏碱性，故选用碱性区变色的酚酞。 ③　适用范围：不能用于含水杨酸过高或制剂分析，只能用于合格原料药的含量测定2.讨论null应用范围：水杨酸、二氟尼柳、双水杨酯、苯甲酸、丙磺舒、布洛芬等　优点：简便、快速 　缺点：酯键水解干扰（不断搅拌、快速滴定） 　　 酸性杂质干扰（如水杨酸）nullb)水解后剩余滴定法** 原理: 阿司匹林酯结构易于水解, 加入定量过量的氢氧化钠滴定液, 加热水解, 剩余的碱用酸(硫酸)滴定液回滴定酯的一般含量测定方法null 方法：取本品约1.5g，精密称定，准确加NaOH液(0.5mol/L)50.0ml，缓缓煮沸10min，放冷，以酚酞为指示剂，用H2SO4液(0.25mol/L)滴定剩余的NaOH，并将滴定结果用空白试验校正。每1ml的NaOH液(0.5ml/L)相当于45.04mg的C9H9O4阿司匹林原料药　USP（25）null滴定度：阿司匹林:氢氧化钠:硫酸(1:2:1) T=0.25×180.16×1/1=45.04 反应摩尔比为1∶1 阿司匹林≌2NaOH ≌H2SO4null讨论： 空白试验？--碱液在受热时很易吸收CO2，用酸回滴定时会影响测定结果，故需在同样条件下进行空白试验校正之； 优点：消除了酯键水解的干扰 缺点：酸性杂质干扰null（2）两步滴定法--阿司匹林片、阿司匹林肠溶片 片剂中加入少量酒石酸或枸橼酸稳定剂，制剂工艺过程中又可能有水解产物(水杨酸、醋酸)产生，因此不能采用直接滴定法，而采用先中和与供试品共存的酸，再将阿司匹林在碱性条件下水解后测定的两步滴定法。null如阿司匹林片的测定： 取本品10片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于阿司匹林0.3g），置锥形瓶中，加中性乙醇（对酚酞指示液显中性）溶解后，振摇使阿司匹林溶解，加酚酞指示液3滴，滴加氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）至溶液显粉红色，（不计量）再精密加氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）40m1，置水浴上加热15分钟并时时振摇，迅速放冷至室温，用硫酸滴定液（0.05mol/L）滴定，并将滴定的结果用空白试验校正。每lml的氢氧化钠滴定液（0.1mo1/L）相当于18.02mg的C9H8O4。 null两步滴定： 第一步：中和，NaOH滴定所有的酸：ASA，CA，TA，SA，HAc 第二步：水解和测定 目的：消除稳定剂和水解产物(水杨酸和醋酸)的干扰阿司匹林片的含量测定----两步滴定法**水解产物 水杨酸SA HAcnull ChP用于阿司匹林片剂的含量测定 第1步——用NaOH中和所有的游离酸，不计量null第2步——水解与测定，采用剩余滴定法T=M ×0.1=18.02(mg)应用：阿司匹林片，阿司匹林肠溶片，氯贝丁酯null标示量=规格量=处方量 （V空白-V样品）×F×TW×100%样% ×平均片重/标示量=相当于标示量%本法消除了酸性杂质的干扰，降低了酯键水解的干扰 null 取本品10片，精密称定，研细，精密称取适量(约相当于阿司匹林0.3g)，置锥形瓶中，加中性乙醇(对酚酞指示剂显中性)20ml，振摇使ASA溶解，加酚酞指示液3滴，滴加NaOH液(0.1mol/L)至显粉红色，再精密加NaOH液(0.1mol/L)40ml，置水浴上加热15min，并时时振摇，迅速放冷至室温，用H2SO4液(0.05mol/L)滴定，并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml的NaOH液(0.1mol/L)相当于18.02mg的C9H8O4计算：称取10片重1.8240g计算：称取10片重1.8240g片粉重0.5312gCNaOH： 0.1032mol/L标示量 0.1g V- 3.02ml V0- 20.18mlnull课堂互动 直接滴定法、水解后剩余滴定法和两步滴定法的优缺点？null(三)其它芳酸类基本要求基本要求 掌握水杨酸类和苯甲酸类药物的结构与分析方法的关系，阿司匹林中特殊杂质的检查，水杨酸类药物的双相滴定法，苯甲酸类药物的酸碱滴定法。 熟悉水杨酸类和苯甲酸类药物的其它含量测定方法。null课堂练习 ***鉴别水杨酸及其盐类，最常用的试液是　 A. 碘化钾 B. 碘化汞钾 C. 三氯化铁 D. 硫酸亚铁 E. 亚铁氰化钾 null***苯甲酸钠的含量测定，Ch.P（2000）采用双相滴定法，其所用的溶剂体系为A. 水—乙醇 B. 水—冰醋酸 C. 水—氯仿 D. 水—乙醚 E. 水—丙酮 null*** 双相滴定法可适用的药物为 A. 阿司匹林 B. 对乙酰氨基酚 C. 水杨酸 D. 苯甲酸 E. 苯甲酸钠 null***含量测定方法(Ch.P 2000）为: A. 直接中和滴定法 B. 两步滴定法 C. 两者均可 D. 两者均不可 阿司匹林片（ ） 阿司匹林原料药（ ） 阿司匹林栓剂（ ） 阿司匹林肠溶片（ ） nullA．两步酸碱滴定法 B．直接酸碱滴定法 C．两者皆是 D．两者皆不是 1. 苯甲酸钠的测定（ ） 2. 盐酸的测定（ ） 3. 酸碱滴定法（ ） 4. 阿司匹林片的测定（ ） null*** 阿司匹林加碳酸钠试液加热后，再加稀硫酸酸化，此时产生的白色沉淀应是 A. 苯酚 B. 乙酰水杨酸 C. 水杨酸 D. 醋酸钠 E. 醋酸苯酯 null*** 水杨酸与三氯化铁试液生成紫堇色产物的反应，要求溶液的pH值是 A. pH10.0 B. pH2.0 C. pH7～8 D. pH4～6 E. pH2.0±0.1 null*** 两步滴定法测定阿司匹林片或阿司匹林肠溶片时，第一步滴定反应的作用是 A. 测定阿司匹林含量 B. 消除共存酸性物质的干扰 C. 使阿司匹林反应完全 D. 便于观测终点 E. 有利于第二步滴定 null*** 能用与FeC13试液反应产生现象鉴别的药物有 A．苯甲酸钠 B．水杨酸 C．对乙酰氨基酚 D．氢化可的松 E．丙酸睾酮 null*** 采用双相滴定法测定苯甲酸钠含量时，加入乙醚的目的是 A. 防止反应产物的干扰 B. 乙醚层在水上面，防止样品被氧化 C. 消除酸碱性杂质的干扰 D. 防止样品水解 E. 以上都不对 null*** 区别水杨酸和苯甲酸钠，最常用的试液是 A. 碘化钾 B. 碘化汞钾 C. 三氯化铁 D. 硫酸亚铁 E. 亚铁氰化钾 null*** 在中性条件下，可与三氯化铁试液反应，生成赭色沉淀的药物是 A. 水杨酸钠 B. 对氨基水杨酸钠 C. 乙酰水杨酸 D. 苯甲酸钠 E. 扑热息痛 null*** 用直接滴定法测定阿司匹林含量 　A. 反应摩尔比为1：1 　B. 在中性乙醇溶液中滴定 　C. 用盐酸滴定液滴定 　D. 以中性红为指示剂 　E. 滴定时应在不断振摇下稍快进行 null