2010年肝细胞癌处理指南更新

基金项目 :国家自然科学基金项目 (30872237) 第一作者简介 :何星星 ,博士 ,助理研究员。 E2mail: xxhe @ tjh. tjmu. edu. cn 通讯作者 :林菊生 ,国家二级教授 ,主任医师 ,博士生导师。E2mail: jslin @ tjh. tjmu. edu. cn 指南 2010年肝细胞癌处理指南更新 何星星 , 黎 　媛 , 林菊生 华中科技大学同济医学院附属同济医院肝病研究所 ,湖北 武汉 430030 【关键词 】　肝细胞癌 ;监测 ;诊断 ;治疗 中图分类号 : R735. 7 　　　文献标识码 : A　　　文章编号 : 1006 - 5709 (2011) 07 - 000Ⅰ - 18　　　收稿日期 : 2011205220 2010 gu ideline for the managem en t of hepa tocellular carc inoma: an upda te HE Xingxing, L I Yuan, L IN Jusheng Institute of L iver D iseases, Tongji Hosp ital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, W uhan 430030, China 【Key words】　Hepatocellular carcinoma; Surveillance; D iagnosis; Therapy 　　美国肝病学会 (American A ssociation for the Study of L iver D iseases,AASLD) 2010年 7月在线发布了由 B ruix 和 Sherman共同执笔的肝细胞癌 ( heap tocellular carcino2 ma, HCC)监测和诊治的临床实践指南 ( http: / /www. aasld. org/p racticeguidelines/Pages/NewUpdatedGuide2 lines. aspx)。现翻译全文如下。 序言 本指南对肝细胞癌 (HCC)患者的诊断、分期、治 疗提供有数据支持的建议。建议来源于以下证据 : (1)国际上最近发表的相关文献的正规综述与分析 (于 Medline截至 2010年年初 ) ; ( 2)美国内科医生协 会健康评估实践与实践设计指南 ; (3)指南政策 ,包括 AASLD关于实践指南的制定和使用的政策 ,以及美国 胃肠病学会关于指南的政策声明 ; (4)作者经验。这 些建议推荐了诊断、治疗和预防的首选方法。为表明 支持建议的证据强度 ,美国肝病学会 (AASLD )实践指 南委员会对每一条建议进行等级分类 (见表 1)。 这些建议完全得到美国肝病学会认可。 表 1　基于研究设计的证据分级 Tab 1　L evels of ev idence accord ing to study design 等级 定义 　　　　　 Ⅰ 随机对照试验 Ⅱ21 非随机对照试验 Ⅱ22 队列或病例对照分析研究 Ⅱ23 多时间序列结果的非对照试验 Ⅲ 权威专家意见描述性流行病学研究 肝细胞癌的发病率在许多国家正在上升 ,仅在少 数地区如日本、新加坡 , HCC的发病率趋于稳定甚至 轻度下降。HCC患者的医疗涉及不同专科的医生 ,包 括肝病科医生、外科医生、肝移植团队、肿瘤科医生、介 入放射科医生 ,有时还有放射肿瘤科医生。通常在这 种多专科团队 (通常以肿瘤委员会的形式组织 ) ,肝病 科医生或胃肠专科医生中的专科经验主要不是用以应 用既定的干预治疗 ,而是对治疗前、治疗中和治疗后的 肝功能损害程度进行评价。这种专科经验非常重要 , 因为 HCC通常伴随基础肝脏疾病。这种情况带来的 复杂性很特别 ,不会在其他极少会危及到重要器官功 能的癌症类型中出现。因此必须给予 HCC患者多专 科的处理 ,提供现有所有可行的治疗选择。在这种情 况下 ,肝病科医生是整个过程围绕的中心。肝病科医 生应该全程对肝功能和各种疗法的的适用性进行把 关。同时他们要负责在癌症治疗前、治疗中和治疗后 对肝脏疾病进行治疗。他们必须确保实施的都是有确 定疗效的治疗 ,而非技术上可行但并无法改善生 存的治疗。 肝细胞癌的监测 该部分涉及到的术语定义见表 2。HCC的监测不 只是简单地进行筛检或检查。监测应该建立在具备标 准化筛检试验、化回访程序并拥有质控体系的基 础上。监测程序还包括决定什么级别的 HCC发病危 险需要启动监测、采用哪些筛检检查、监测的频率 (监 测时间间隔 ) ,以及如何处理异常结果 (诊断和 /或回 访 )。 尽管最近才有关于监测有益性的证据 ,但 HCC的 监测已经得到了广泛的应用。现有一项对比监测和不 监测的随机对照试验显示 ,监测组每 6个月检查甲胎 蛋白 (AFP)和超声可改善生存。这项在中国进行的研 Ⅰ胃肠病学和肝病学杂志 　2011年 7月第 20卷第 7期 　Chin J Gastroenterol Hepatol, Jul 2011, Vol. 20, No. 7 © 1994-2012 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net 究纳入了 18 816例乙肝标记物阳性表示现有或曾有 乙肝感染的患者。监测的依从性并不理想 (低于 60% ) ,但是监测组中受试者 HCC相关的死亡率减少 37%。由于依从性不佳 ,这些结果也许只是最低程度 地反映了监测可能带来的有益性。理论上这些结果应 在其他地区进行验证 ,所以更多评价监测有益性的随 机对照试验 (RCT)仍被认为是必需的。但是这样的试 验在西方国家很难有机会进行。 表 2　定义 Tab 2　D ef in ition s ●筛查 ———对 HCC高危人群进行诊断性检查 ,不包括其他 原因怀疑 HCC者。 ●监测 ———重复定期进行筛检。 ●加强随访 ———当监测检查结果异常时为排除 HCC的诊断 所需要的系列检查。除了额外的诊断检查项目 ,检查时间间 隔也比监测更短 ,因为担心癌症已经存在。 ●领先时间偏倚 ———早期确诊病例的生存率明显高于症状 出现后确诊病例的生存率。如果没有严格对照 ,监测研究表 现的生存改善可能只是因为确诊时间领先。 ●长度偏倚 ———由于监测优先发现生长缓慢的肿瘤而使生 存率明显偏高。在筛检的间期进展更快的癌肿可能因为发 展太快而失治。 HCC监测的目标是降低疾病所致的死亡率。减 少死于 HCC的人数 ,即使无法实现这点 ,至少也要能 明显延长生存期。其他观察终点 ,比如分期移动 (更 早期发现疾病 )和 5年死亡率 ,不是合适的替代观察 终点。国立癌症研究所 (NC I)的监测、流行病学和最 终结果项目 ( SEER )的分析明确指出这点 ,证明了这 些指标与某种疾病的死亡率下降无相关性。 在评价监测研究的时要考虑到各种来源的偏 差 ,比如领先时间偏倚和长度偏倚。只有 RCT可以完 全避免这些偏倚。有一些研究表明监测的确可以检测 出更早期的疾病 (分期移动 )。一些非对照试验 (均可 存在领先时间偏倚 )也指出监测可以提高生存率。 HCC的监测应用较广 ,也可推荐应用于某些高危人 群。症状出现后才发现的 HCC预后不良 (5年生存率 为 0～10% )。相反 ,小 HCC比如在监测中发现的小 HCC有可能得到治愈。肝切除和肝移植报道的 5年 无病生存率都超过了 50%。有这么长无病生存期的 患者应被算作治愈。对于这些患者来说 ,很有可能监 测确实降低了死亡率。此外 ,由于我们对 HCC的治疗 效果在治疗晚期疾病取得重要进展的可能较小 ,早期 发现疾病就显得非常重要。 高危人群的确定 是否对一个病人开始监测是由 HCC的发病危险 决定的 ,这与 HCC的发病率有关 ,人们也通常用发病 率来衡量发病危险。然而无实验数据指出什么级别的 HCC发病危险或发病率需要启动监测。而决策分析 可以用于指导对什么水平的发病率监测可能有效。如 果监测能够将寿命延长约 100 d,即 3个月左右 ,这种 干预就被认为是有效的。尽管标准制定已久 ,可能并 不适用于现今的情况 ,但以花费少于 ＄50 000 /年的干 预来增加寿命是被认为符合成本效益的。现有一些已 发表的 HCC监测的决策分析 /成本效益模型 ,模型在 所分析的理论人群特点和采取的干预措施上各有不 同。但是这些模型得到了一些共同的结论。它们都发 现监测是符合成本效益的 ,尽管在有些病例中不算明 显 ,同时大多数研究发现监测的效果很大程度取决于 HCC的发病率。比如 , Saraxin等做了一个 Child2Pugh A级肝硬化病人的队列研究 ,发现如果 HCC的发病率 为 1. 5% /年 ,监测就能使寿命延长 3个月。但如果 HCC的发病率为 6% /年 ,生存期的增长就是 9个月。 这项研究没有将移植纳入治疗。A rguedas等做了 一个将移植纳入了治疗方案的类似分析 ,研究丙型肝 炎肝硬化而肝功能正常的患者人群 ,发现行 CT扫描 或行 CT扫描加超声的监测在 HCC的发病率 > 1. 4% 时是符合成本效益的。不过这项研究需要谨慎地解 释 ,因为 CT扫描的性能特诊是从诊断性研究得出 ,而 非监测研究 (见监测检查 )得出。L in等发现检查 AFP 和超声的监测无论 HCC发病率为多少都是符合成本 效益的。因此对于由各种病因所致肝硬化的病人 ,只 要 HCC的发病率 ≥1. 5% /年就应进行监测。 另外一项更新的分析表明单独监测 AFP是成本 效益最高的策略 ,而同时监测 AFP和超声是最有效的 策略。作者总结文献认为 AFP比超声对 HCC具有更 高的灵敏度。我们对文献进行回顾得出的是相反的结 论 ,认为 AFP (或其他血清学检查 )作为 HCC的筛查 试验不如超声敏感。他们的模型假设监测是在 3个不 同的阶段发现 HCC: < 2 cm, 2～5 cm和 > 5 cm。监测 的目标是在尽可能早分期识别出 HCC,这时治愈的机 会最大。HCC的监测应该要能识别 < 3 cm、最好是 < 2 cm 的病变。所以 ,这种成本效益分析夸大了监测 AFP的效果 ,因为它包括了很可能伴有 AFP升高的体 积较大的 HCC病变的情况。而其他资料显示直径 < 2 cm的病灶中 AFP很少会上升。 表 3描述了超出这些限值的患者人群。后面会对 这几类患者进行更详细的讨论。上述的成本效益分析 只观察了肝硬化的人群 ,不能适用于无肝硬化的乙肝 病毒携带者。有一个成本效益分析对乙肝患者采用 AFP和超声的监测 ,发现只要 HCC的发病率 > 0. 2% / 年监测就是符合成本效益的 (Collier J 和 Sherman M , 未发表的观察 )。HCC发病率 > 0. 2% /年的乙肝患者 Ⅱ 胃肠病学和肝病学杂志 　2011年 7月第 20卷第 7期 　Chin J Gastroenterol Hepatol, Jul 2011, Vol. 20, No. 7 © 1994-2012 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net 亚群如表 3所示。这些亚群将在下文详细讨论。 表 3　推荐进行 HCC监测的人群和患 HCC风险增加、但监测 效果尚不确定的人群 Tab 3　Groups for whom HCC surve illance in recomm ended or in whom the r isk of HCC is increa sed, but in whom eff ica2 cy of surve illance ha s not been dem on stra ted 建议监测 人群 监测有效果 的发病率阈 值 ( > 25LYG) ( % /年 ) HCC的发病率 > 40岁的亚洲男性乙肝 患者 0. 2 0. 4% ～0. 6% /年 > 50岁的亚洲女性乙肝 患者 0. 2 0. 3% ～0. 6% /年 有 HCC 家族史的乙肝 患者 0. 2 高于无家族史者 非洲 /北美非裔的乙肝 患者 0. 2 在早年更容易患 HCC 有肝硬化的乙肝患者 0. 2～1. 5 3% ～8% /年 丙肝肝硬化 1. 5 3% ～5% /年 4期原发性胆管性肝硬化 1. 5 3% ～5% /年 遗传性血色素沉着症肝 硬化 1. 5 尚不确定 ,可能 > 1. 5% /年 α12抗胰蛋白酶缺乏肝 硬化 1. 5 尚不确定 ,可能 > 1. 5% /年 其他类型肝硬化 1. 5 尚不确定 不确定监测有效果的 < 40岁 (男性 ) /50岁 (女 性 )的乙肝患者 0. 2 < 0. 2% /年 丙肝患者伴 3期纤维化 1. 5 < 1. 5% /年 非硬化型 NAFLD 1. 5 < 1. 5% /年 　LYG: life year gained, 增加的寿命年 乙型肝炎 Beasley等的一项前瞻性对照研究中显示乙肝患 者中 HCC的年发病率为 0. 5%。年发病率随年龄增 长而增长 , 70岁时发病率为 1%。HCC的相对危险度 为 100,即是说乙肝患者比未感染者患 HCC的可能性 大 100倍。Sakuma等发现 HCC的发病率在日本铁路 职工中为 0. 4% /年。这两项试验的对象都是亚洲男 性 ,先天获得或在幼年期感染 HBV。北美的一些非对 照前瞻性队列研究指出 HBV患者中 HCC的发病率变 化很大。V illeneuve等随访一个 HBV的队列 16年而 未发现 1例肿瘤。MaMahon等报道在一项对阿拉斯 加 HBV感染者的研究中 HCC的发病率为 0. 26% /年。 Sherman等指出他们的队列研究中发病率为 0. 46% / 年。在欧洲 ,乙肝患者中患 HCC的基本都是已确诊的 病人。非亚洲的抗 HBe阳性的慢性患者若长期无病 毒复制活动 ,几乎无发展为 HCC的危险。对这个群体 监测是否有效果不得而知。这并不适用于亚洲无肝硬 化的乙肝患者 ,他们无论复制状态如何都有患 HCC的 危险。同样 , HCC的危险在亚洲长期携带乙肝、HB sAg 转阴的患者中持续存在 ,这些病人应继续予以监测。 在白种人表面抗原转阴的乙肝患者 , HCC的发病率大 幅下降。东南亚男性乙肝患者的 HCC年发病率只在 年龄超过 40岁时开始 > 0. 2% ,无论其是否伴有硬化 或疾病活动度如何。相反 ,白种人 HCC的发病率与炎 症活动度和硬化存在大为相关。因此 , > 40岁的亚洲 患者应该接受监测。HCC可以在更年轻的人群中发 生 ,但是对所有 < 40岁的患者进行监测效果可能不 大。女性 HCC的发病率低于男性 ,而其年龄相关的发 病率分布无很多报道。不过对 > 50岁的亚洲女性患 者开始监测会比较合理。所有有肝硬化的乙肝患者无 论年龄大小都应进行 HCC的筛查。有一级亲属 HCC 家族史的患者 ,应该在更早的年纪给予监测 ,不过在什 么年龄开始尚难定论。非洲的乙肝患者可能容易在早 年患上 HCC。专家意见认为对这些人群的监控应该 从他们更年轻的时候开始。这是否适用于其他地区出 生的黑种人尚不确定。对于白种人中无肝硬化和肝炎 活动不活动 (长期 ALT在正常水平、HBV DNA 滴度 低 )的乙肝患者 , HCC的发病率很低 ,所以监测意义不 大。然而还应考虑到其他危险因素 ,包括高龄、持续的 病毒复制、合并丙肝或 H IV,和合并其他肝脏疾病。不 过即使无肝硬化 ,白种人中乙肝活动活跃的成年患者 也是 HCC的高危人群 ,应该给予筛查。 乙肝的基因型也是影响癌症危险的一个因素 ,可 能会因病程及前后肝炎炎症程度有所差别。A型和 D 型 (欧洲型及中东型 )、B型和 C型 (亚洲型 )分别被比 较。A型通常比 D型预后更好 , C型患癌症的危险比 B型更大。 有两篇文章试着精确需要监测的慢乙肝患者选择 标准。为了更准确地在监控中锁定 HCC的高危人群 , 他们制定了对于乙肝和丙肝的“危险评分 ”。Yuen等 对一个超过 800例慢乙肝患者的队列进行多变量分 析 ,并进行中位期 67个月的随访 ,制定了一套评分标 准。他们提出的 HCC的预测性指标包括男性、高龄、 高 HBV DNA水平 ( log cop ies/mL )、核心启动子突变 和合并肝硬化。这些因素综合起来进行了 5年和 10 年的 HCC风险评分。作者认为这个评分可以用以判 断哪些病人可以受益于监测。最近发表的一个类似的 研究采用的是 REVEAL研究的数据。这些研究最终 帮助判断的与其说是哪些病人需要监测 ,不如说是哪 些病人不需要监测。因此这些评分的阴性预测值很关 键 ,但还无相关报道。这两套危险评分都需要进一步 证实 ,还不能用于实践。 Ⅲ胃肠病学和肝病学杂志 　2011年 7月第 20卷第 7期 　Chin J Gastroenterol Hepatol, Jul 2011, Vol. 20, No. 7 © 1994-2012 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net 丙型肝炎 慢丙肝患者发生 HCC的危险在所有确诊肝硬化 患者中是最高的 ,发病率 2% ～8%。注意这些数据来 自于临床研究。有一项对丙肝患者患 HCC风险的前 瞻性人群研究 ,在这项对 12 008例患者的研究中 ,抗 HCV阳性者患 HCC的危险是抗 HCV阴性者的 20倍。 肝硬化存在与否未统计。无肝硬化的丙肝患者患 HCC的危险大大降低。根据现有了解 ,所有丙肝合并 肝硬化的患者应接受监测。在 HALT C研究中 ,非肝 硬化者 5年内患 HCC的危险为 4. 8%。这些人接受定 期监测是否符合成本效益尚无定论 ,不过根据先前的 成本效益分析他们低于 1. 5% /年的发病率截断值。 一直有人尝试寻找非侵入性的指标去预测纤维化 的分期 ,如果确证有效 ,这可以用以决定什么时候开始 监测。同样 ,其他一些指标可能可预测到明显的 HCC 发病危险。其中一项指标是血小板计数。据称丙肝所 致肝硬化者 HCC的发病率只在血小板计数低于 100 ×109 /L才显著增加 ,而与肝功能无关。这项发现还 需要在更多的人群中证实。另有研究者试着用常用血 清学测试中的指标作为预测指标 ,如α22巨球蛋白、载 脂蛋白 A1、触珠蛋白、胆红素、γ2谷氨酰转肽酶和 AST/ALT比值。但是 ,这些指标还需进一步证实才能 投入应用 ,现在并不推荐。 还有人试着对慢丙肝患者患 HCC进行危险评分。 队列来自于 HALT C研究 ,将老年、非裔美国人、低血 小板计数、高碱性磷酸酶和食管静脉曲张定位 HCC的 危险因素。这项评分在推荐和广泛应用前也还需要进 一步确证。 乙肝或丙肝合并肝硬化的患者自然 (乙肝 )或经 治疗 (乙肝或丙肝 )清除病毒后患 HCC的危险降低。 丙肝患者的这种危险降低有定量结果。结果以每人每 年危险的减少衡量。然而 ,这种危险的降低可能并不 是立即出现的 ,而是随时间增长更为明显。因此很有 可能从某个时间点开始对这些患者进行监测才是符合 成本效益的。但由于这个时间点完全没办法确定 ,这 些患者还是应该继续接受监测。 最后 ,超声瞬时弹性成像被用于评估 HCC的发病 危险。虽然发展空间很大 ,目前的技术水平还不足以 使其纳入 HCC风险的常规评估。 H IV合并感染 合并感染 H IV的乙肝或丙肝患者的肝病可能进 展更为迅速 ,进展至肝硬化阶段后发生 HCC的危险也 会增高。MORTAV IC研究指出在后 HAART时代肝病 导致的死亡 , 25%由 HCC引起。据报道合并感染的患 者 HCC的进展会比单一感染的患者更为迅速。如果 是这样 ,监测的作用就不会太大。监测在进展缓慢的 癌症中比较有效 (长度偏倚 )。不过 ,除非有数据证明 监测没有作用 ,否则这些患者还应继续接受监测。因 此将合并感染患者纳入 HCC筛检体系的标准和单一 感染的患者相同 ,即基于肝病分期和分级的标准应同 上述。 非病毒性肝炎所致肝硬化 非病毒性肝炎所致肝硬化中 HCC的发病率大部 分都未得到明确的统计。这些关于酒精性肝硬化中 HCC发病率的研究多在丙肝病毒被发现之前。由于 丙肝在饮酒过度者中相对常见 ,大部分早期研究报道 的 HCC发病率可能被高估。但是 ,酒精性肝硬化仍是 HCC一个明确的危险因素。在一项研究里 ,所有 HCC 中患酒精性肝病的占到 32%。在一个澳大利亚的 HCC队列中 ,酒精性肝病是 35%的研究对象的危险因 素。在美国 ,酒精性肝硬化相关的 HCC住院治疗率大 约为 8～9 /100 000 /年 ,而丙肝相关的为 7 /100 000 / 年。这项研究未说明酒精性肝病的 HCC发病率 ,但它 证实了酒精性肝硬化是 HCC一个显著的危险因素 ,并 使 HCC的监测显得必要。脂肪性肝炎被确认为肝硬 化的原因之一后 ,有猜测它是否也是 HCC的危险因 素。至今还未对这类病人进行样本足够大、时间足够 长的研究来描述 HCC的发病率。在一个 HCC患者的 队列研究中 ,糖尿病占 20% ,被认为是 HCC的唯一危 险因素。这些病人是否有肝硬化未得到记录。有 HCC 的队列研究中提到非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD)。由于 NAFLD 所致肝硬化患者中 HCC的 发病率尚不清楚 ,无法评价监测是否有效或符合成本 效益。尚无是否应对这类病人进行 HCC筛检的建议。 并不排除监测对这类人群可能有益 ,未来的数据可能 会影响这一建议。患遗传性血色素沉着病 ( GH )并确 诊肝硬化的患者患 HCC的危险增加。HCC的相对危 险度约为 20。GH肝硬化中 HCC的标准化发病比为 92. 9 [ 95%置信区间 (C I) : 25～237 ]。GH所致肝硬化 中 HCC的发病率较高 (约 3% ～4% /年 ) ,所以这些病 人应被纳入监测计划。4期原发性胆汁性肝硬化中 HCC的发病率大致与丙肝肝硬化中的相等。α12抗胰 蛋白酶缺乏症 (AAT)所致的肝硬化 ,无足够的队列研 究数据可以准确评估 HCC的发病率。 近期数据提示自身免疫性肝炎中 HCC的发病率 较高 ,应予监测。他们中所有病人肝硬化会先于 HCC 发生 ,发病率为 1. 1% /年。这未达到让 HCC监测具 有成本效益的截断值 1. 5%。因此还无有关对该类人 群监测的建议。 Ⅳ 胃肠病学和肝病学杂志 　2011年 7月第 20卷第 7期 　Chin J Gastroenterol Hepatol, Jul 2011, Vol. 20, No. 7 © 1994-2012 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net 经治疗的慢性病毒性肝炎 乙型肝炎 :目前还无足够证据表明干扰素治疗慢 乙肝可以降低 HCC的发病率。欧洲的研究表明干扰 素疗法对慢乙肝可以提高生存率 ,减少 HCC发病率。 台湾的一项研究也指出成功的干扰素治疗 ,即抗 HBe 的发展 ,也与 HCC发病率降低相关联。不过这些研究 中 ,事件发生率低 ,样本量相对较小。相反 ,香港一项 非随机配对对照试验纳入了一个较大的队列并随访了 更长的时间 ,发现治疗组 HCC的发病率并未降低。一 项 RCT显示对有肝硬化的慢乙肝患者进行拉米夫定 治疗能降低 HCC的发病率。但是 ,将那些在第一年内 患 HCC和在拉米夫定治疗开始之前患 HCC的患者被 排除后 ,拉米夫定比安慰剂在统计上的优势就没有了。 因此 ,尚不清楚 HBV治疗成功不需要继续监测时 ,发 病危险是否有确切明显的降低。如果一个患者在治疗 开始之前有接受监测的指证 ,慎重的做法是在经治血 清转阴或者炎症活动减轻后继续监测。乙肝肝硬化患 者自然或经治病毒清除后 ,患 HCC的危险可降低 ,但 这点无定量结果。因此这些病人应该继续接受监测。 丙型肝炎 :有不少研究评价了慢丙肝治疗对 HCC 发病率的影响。日本的一项 RCT提示干扰素治疗有效 者和干扰素治疗无效者 HCC的发病率均有降低。这些 结果未被法国的另一项 RCT确证。一项 meta分析总结 了这项研究和其他一些研究的结果 ,结论是其益处主要 见于治疗成功 ,即持续有病毒学应答的患者 ,虽然如此 , 益处也不算大。一些研究比较了经治疗病人与历史对 照的 HCC发病率。它们提示接受治疗的患者 HCC的 发病率会降低。然而 ,无数据证明治疗或根治丙肝可以 完全消除患 HCC的危险。因此 ,至少目前看来 ,丙肝肝 硬化患者通过治疗清除了病毒以后应该继续接受监测。 值得注意的是经治或自然慢乙肝或慢丙肝停止复制的 患者表现足以证明肝硬化逆转的逆转纤维化消退。这 些患者中患 HCC风险的降低可能不与纤维化的改善程 度呈正比。还有很多理论讨论这些病人中 HCC的发病 机理 ,有一点共识是反复的坏死和再生是必要的步骤。 启动致癌通路所需的这些步骤可能在疾病不活动的很 多年之前就发生了 ,所以即使纤维化减少 , HCC的威胁 仍然存在。肝硬化逆转不是停止监测的理由。如果病 人在发展为肝硬化之前病毒能清除就只有很小的可能 会发展为 HCC,不需要监测。 HCC的其他预测性指标 在高危人群中 ,还有一些其他的与 HCC风险增长 相关的因素。包括 AFP水平升高、存在大增生结节、 活检中细胞表现各种异型性、不规则再生 (再生结节 边缘不规则 ) ,以及细胞核抗原增生或核仁有机区嗜 银染色的标记指数增加。虽然这些病人更有可能患 HCC,他们很可能因为发现了肝硬化和慢乙肝这样的 危险因素而已经开始监测 ,然而这种风险的增高并不 要求改变监测方案。 有关哪些人应该接受监测的建议很宽泛 ,主要依 据的模型研究证明了在何种 HCC发病率的截断值下 监测可符合成本效益。但是这些实验组中有人获得癌 症的几率较低 ,对他们来说监测可能不是很必要。举 例来说 ,超过 40岁的亚洲男性乙肝患者中只有大约 15% ～25%的患者会最终发展为 HCC。REVEAL 研 究和其他调查明确指出乙肝患者发展为 HCC的危险 与他们携带的病毒量呈正相关 ,即使这个值是在最终 发展为 HCC多年之前测得的。评估慢乙肝感染患者 的风险时 ,考虑到这点非常重要。不过 ,还需要注意到 这些研究的局限性。这些实验研究的是 B型和 C型 患者 ,可能并不适用于其他基因型的病人。这些实验 纳入的病人至少都是 30～35岁 ,所以结果不适用于更 年轻的患者。最后 ,至少是在 REVEAL研究中 ,即使 是处于病毒携带量最低水平的人 HCC的发病率也有 0. 73% /年 ,超过用以决定是否对慢乙肝病人进行监测 的 0. 2% /年的截断值 (见表 3)。 推荐意见 1　高 HCC患病风险的病人应该予以监测 (等级 Ⅰ)。推荐进行监测的高危人群见表 3。 对排队等待肝移植患者的监测 对排队等待肝移植的患者进行筛检有多个原因。 患者应进行 HCC的筛检以发现需要治疗的小肿瘤 ,并 判断哪些患者癌症发展的情况超出了移植的适应证。 此外在美国根据目前的 UNOS标准 ,发生 HCC在移植 上有优先权。因此 ,有小 HCC的诊断可能对正在排队 等待肝移植的病人更为有利。一项成本效益研究提示 等待移植的整个队列的患者寿命的增长微乎其微 ,因 为尽管那些发展为 HCC的患者的寿命可以延长 ,但为 让 HCC患者优先而拖延了其他等待的患者使寿命减 少 ,两者相互抵消。相比之下 ,发现超出标准的 HCC 患者 ,并将这些人从排队名单上移除 ,对名单上的其他 患者有利。另外一项分析指出对移植等待名单上的 HCC患者进行切除或局部消融治疗有益处。这种益 处部分取决于等待名单的长度。等待时间越长 ,干预 效果就越明显。 推荐意见 2　排队等待移植的患者应该进行 HCC的筛检 , 因为在美国患 HCC的患者有更高的 OL T优先权 ,并 且 HCC筛检因为这些患者可能患有超出排队标准而 Ⅴ胃肠病学和肝病学杂志 　2011年 7月第 20卷第 7期 　Chin J Gastroenterol Hepatol, Jul 2011, Vol. 20, No. 7 © 1994-2012 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net 未被医生发现的 HCC(等级 Ⅲ)。 监测检查 用来判断一种疾病是否存在的任何检查都应该用 一系列分析确证评估这项试验在诊断疾病中的效用 (因为没有试验是 100%准确 )。最简单的衡量标准是 灵敏度 (真阳性率 )和特异度 (真阴性率 ) ,二者呈负相 关。对于任何一项检查和可能的疾病 ,灵敏度增高则 特异度降低。此外 ,任何检验的诊断准确程度与潜在 疾病在研究群体中的发病率有关。这由阳性预测值和 阴性预测值 ,即阳性结果或阴性结果正确的比率来衡 量。使用约登指数可使对检验效果的评价免受疾病发 病率的影响。这是一种联合测试灵敏度和特异度的方 法 (灵敏度 /特异度 - 1)。最后 ,因为一项检验的性能 特征在试验结果范围内都会有变化 ,诊断的最适截断 值可以通过受试者工作特征曲线 (ROC)获得 ,即在整 个检查结果范围中灵敏度与 1 - 特异度为坐标的曲 线。另外需要考虑的一个重要因素是亚临床型肝癌的 自然史与临床肝癌并不相同。尤其是亚临床型肝癌的 生长速率和临床上观察到的癌症患者的肿瘤生长速率 可能很不一样。其次 ,亚临床型肝癌可能不会在所有 的病例中发展至临床可以观测到的癌症。因此 ,不可 以假定监测发现的所有亚临床型病变会最终发展为癌 症。同样 ,用于诊断亚临床型疾病的检查 (即筛查试 验 )的性能特征与诊断性检查并不相同。因此不能将 一项诊断性检验 (如 CT扫描 )的性能特征、灵敏度和 特异度与监测检查相提并论。 筛检分为血清学检查和放射学检查两类。人们研 究了血清学检验中 AFP的性能特征。血清学检查中 AFP的受试者工作特征曲线分析提示 20 ng/mL这个 值可以使灵敏度和特异度达到最好的平衡。但是在这 个水平灵敏度只有 60% ,即是说 AFP的监测如果以 20 ng /mL作为接受进一步检查的阈值 ,就会漏检 40% 的 HCC患者。这种灵敏度对于一般应用而言太低。 采用的截断值越高 ,检测到的 HCC的比例就会越小。 如果将 AFP的截断值升高至 200 ng/mL,灵敏度就会 降至 22%。相反 ,降低截断值意味着更多的 HCC可 以被发现 ,但代价是假阳性的比例会随之升高。这个 分析是在一个病例对照研究中进行的 ,其中 HCC的发 病率被设定为 50%。在这种发病率下 , AFP为 20 ng/ mL的阳性预测值为 84. 6%。但是 ,如果 HCC的发病 率更接近于在肝病门诊见到的情况 ,即大约 5% , AFP 为 20 ng/mL的阳性预测值 ( PPV )就是 41. 5% ,即使 截断值为 400 ng/mL, PPV也只有 60%。接受监测的 队列 HCC的发病率可能低于 5% ,取决于纳入监测的 标准。比如 ,在婴幼儿时期感染乙肝且无肝硬化的患 者 HCC的发病率通常低于 1%。HALT2C研究的一部 分就是确证 AFP作为监测检查无效果。这是一项评 估对于初始常规治疗方案无应答的丙肝患者在使用干 扰素和病毒唑治疗的持续效果的前瞻性研究。这些患 者都有肝硬化 ,研究期间其中 39例发生 HCC。其间 对 AFP和脱羧基凝血酶原 (DCP)定期复查 ,因此在诊 断和诊断前 12个月时都有测量结果。结果明确表明 两种血清学指标单独或者联合都不足以用于监测。另 外一项近期研究指出 AFP是一个较好的监测指标 ,但 受方法学缺陷的影响。其他研究中有一个其实不是监 测研究 ,但已知存在 HCC (即诊断性研究 )。尽管如 此 , AFP的性能特征仍不够理想 ,灵敏度为 66% ,特异 度为 82%。因此 , AFP仍然不被认为是有效的 HCC 筛检。 另外一个血清学检验测得是 DCP,亦称维生素 K 缺乏诱导的凝血因子 Ⅱ ( P IVKA Ⅱ)。很多关于 DCP 应用的报告评估了这项检验在诊断模型而非监测模型 中起到的作用。然而如上述 , DCP对于常规应用这项 指标还不够精确。还有报道称 DCP是肿瘤侵犯门静 脉的标志。这也提示 DCP不是一个好的筛检指标。 筛检应在早期就能发现疾病。HALT2C研究证实 DCP 不是理想的监测工具。其他报道的试验中筛查检验包 括糖化 AFP (L3部分 )与总 AFP之比、α岩藻糖苷酶、 磷脂酰肌醇蛋白聚糖 3和 HSP270。这其中无一项得 到足够的研究 ,无法被推荐用作筛检。蛋白谱分析也 许可以帮助找到更精确的标记物。 监测最常用的放射学检查是超声。一个小 HCC 在超声中可能会有好几种不同的表现形式。最小的病 变可能是有回声的 ,因为细胞有脂肪。其他病变可能 是低回声的 ,或有“靶病变 ”的表现。这些表现无一个 是有特异性的。据报道超声用于筛检时灵敏度 65% ～80% ,特异度可超过 90%。然而 ,它在对结节性肝 硬化患者监测中的性能特征未得到确定。这些性能特 征尽管不甚理想 ,仍然优于任何一项血清学检查。 最困难的是对有脂肪性肝病和肝硬化的肥胖患者 进行超声检查。不过 ,还无其他可以替代的监测方法 通过足够的验证。一些报告建议用 CT扫描作为 HCC 的筛检检查。在诊断 /分期检查中 ,当其他一些检查提 高了 HCC的可疑程度时 , CT扫描的性能特征就会更 好。因此这些结果是来自有偏倚的人群的。HCC监 测中 CT扫描的性能特征尚不清楚。另外 , CT为达到 最高的灵敏度需要 4相扫描 ,而放射强度和潜在长期 的癌变风险随之升高。无建议关于是否对超声所见不 够明确的对象使用 CT扫描。可能某些患者 ,尤其是 肥胖患者 ,虽然存在风险但不适合接受 HCC监测。理 想状况下 , HCC监测的超声检查操作者应该接受专门 Ⅵ 胃肠病学和肝病学杂志 　2011年 7月第 20卷第 7期 　Chin J Gastroenterol Hepatol, Jul 2011, Vol. 20, No. 7 © 1994-2012 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net 培训 ,就像某些地方针对乳腺成像监测的那样。 无依据支持应间隔一段时间交替使用不同监测手 段。指导原则是必须选择现有最好的筛检检查 ,并定 期进行。AFP和超声的联合使用可增加发现率 ,但也 会增加花费和假阳性率。单独检查 AFP的监测假阳 性率为 5% ,单独检查超声为 2. 9% ,但两者联合使用 时则达到 7. 5%。单独检查超声平均每例发现肿瘤的 花费大约为 ＄2000,而联合检查则为 ＄3000。 监测间隔 理想的监测间隔尚不确定。有人提出根据肿瘤生 长翻倍的时间以 6～12个月为监测间隔。一项较早的 阳性随机对照试验使用的是 6个月的间隔。但是一项 回顾性试验报道每 6个月和每 12个月筛查病人生存 率并无区别。另一项关于感染丙肝的血友病患者的试 验指出以 6个月或 12个月的监测间隔在单结节期 (与 多结节 HCC相反 )发现 HCC的几率一样大。以上以 及其他一些试验研究间隔间期使用了一些替代结果指 标 ,比如病灶的数量、病灶的大小或提供可能治愈机会 的大小。这些试验绝大多数研究的是丙肝患者。只有 一项 (非随机 )前瞻性队列研究评价了 (乙肝患者的 ) 生存率并证实以 6个月为监测期比以 12个月可提高 生存率。因此 ,我们不对乙肝、丙肝患者分别进行讨 论 ,只建议监测应每 6个月进行一次。 是否进行监测取决于患 HCC风险的大小 ,但是采 用多长的监测间隔不是由风险高低而是由肿瘤生长速 度决定的。这个概念很重要 ,因为这意味着监测间隔 不需要因为病人被认为有更高的患病风险而缩短。但 是 ,很重要的一点是区分开有已知高危因素但无既有 理由怀疑 HCC而接受监测的病人 ,和那些监测结果异 常而怀疑 HCC已经存在的患者。后者严格来说进行 的不再是监测 ,而是加强随访。反之 ,对认为患 HCC 风险较低的患者延长监测间期则意味着 HCC进展可 能会在较晚的时期才被诊断出 ,从而可能抵消监测的 好处。 推荐意见 3　HCC的监测应该使用超声 (等级 Ⅱ)。 4　患者应该每 6个月进行一次筛检 (等级 Ⅱ)。 5　监测间隔不需要因为患者患 HCC的危险增 加而缩短 (等级 Ⅲ)。 回访原则 回访原则的制定用以处理异常的筛检结果。这与 监测不尽相同。进行的检查有区别 ,随访的间隔也不 一样。回访原则涉及检查和随访 ,用以确定监测发现 的异常是否就是 HCC。回访与做出诊断的过程密切 相关。 第一步是定义何为异常的结果。任何前一次研究 中未出现过的结节都被认为是异常的。进行性增大的 肿块是不正常的 ,即使它之前被认为是良性的。结节 性肝硬化在超声报告中会有问题。早期的 HCC可能 很难与背景的结节区别开。一些硬化性结节可达 2 cm。然而 ,大部分 < 1 cm的结节不是 HCC。很重要的 一点是虽然典型的 HCC在超声上被描述为低回声区 , HCC也可以表现等回声区伴光圈、高回声区或者混合 回声区。 HCC的诊断 用于诊断 HCC的检查包括放射学检查、活组织检 查和 AFP血清学检查。用到什么检查视具体情况而 定。还有一些影像学检查如 CT扫描或者 MR I(认可 最为广泛 )一般是用来判断病情程度的。 诊断中 AFP的作用 甲胎蛋白长期被用于 HCC的诊断。它也是监测 算法的一个环节。然而如前文所述 , AFP的灵敏度和 特异度不足 ,不能用作监测的检查。近期数据提示它 作为诊断性检查特异度没有人们曾经认为的那么高。 肝内胆管癌 ( ICC)和结肠癌的某些转移中 AFP可以升 高。因此 ,发现肝内肿块及 AFP升高不能直接诊断 HCC。 ICC在肝硬化患者中也比非肝硬化患者更常 见。虽然 ICC的发病率远比 HCC低 ,考虑到两者在肝 硬化中都较为常见但诊疗和预后不同 ,很有必要对二 者进行鉴别。由于 AFP在这两种情况下都可以升高 , 最好不将其用于诊断。总之 , HCC的诊断要依靠放射 学表现和组织学检查。 HCC的放射学诊断 HCC可以通过放射学诊断 ,如果有典型影像学特 征就不需要活检。这需要做对比增强试验 (动态 CT 扫描或 MR)。在动脉期 HCC比周围肝组织增强更明 显。这是因为肝脏的动脉血被不含对比剂的静脉血稀 释 ,而 HCC只有动脉血。在静脉期 , HCC比周围肝组 织增强少。这是因为 HCC无门静脉血供而流经病灶 的动脉血不再含有对比剂。这被称为“廓清 ”,虽然这 个术语并不真正描述事件发生的顺序。在延迟期“廓 清 ”现象持续存在 ,有时“廓清 ”只出现于延迟期。廓 清之后出现动脉摄取对 HCC诊断有很高的特异度。 因此 ,为准确证明 HCC的存在需要四期的检查 :非增 强期、动脉期、静脉期和延迟期。 在以前的指南中 ,我们提出根据病变大小不同而 改变 HCC的诊断算法 (见图 1)。那些算法主要基于 专家意见 ,依据的是如前所述 HCC在对比增强放射学 Ⅶ胃肠病学和肝病学杂志 　2011年 7月第 20卷第 7期 　Chin J Gastroenterol Hepatol, Jul 2011, Vol. 20, No. 7 © 1994-2012 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net 检查中的典型表现。有关 1～2 cm病变的算法现在已 得到部分证实。Fornel等用对比超声和 MR I去评估监 测中发现的 < 2 cm的病变。这两项检查的阳性预测 值为 100% ,而阴性预测值只有 42%。这意味着如果 两项检查均为阳性 ,病变即为 HCC。但是如果一项或 两项检查没有做出诊断 ,那么 HCC假阴性的检出率就 会 > 50%。这种情况下按算法应进行活检。在这项研 究中 ,为得到正确诊断最多会进行 3次活检。美国无 对比增强超声 ,所以这些结果可能不完全适用于北美 人群。另一项研究对该算法进行外部验证得到了相似 的结论。还有一项目前仅发表了摘要的研究用 CT扫 描、对比超声和 MR I也证实了这个算法。这些分析表 明单用对比增强检查比用两个检查的阳性预测值要 低 ,但还是 > 90%。另外一些研究对这些算法进行外 部验证 ,但也指出动脉期血管增强和静脉期廓清的典 型表现在很高的特异度 ,如果有这些表现出现就只需 要一项检查。使用双重影像诊断的灵敏度 21% ～ 37% ,特异度为 100%。现在还有两项研究表明多次 成像可以用以减少活检的需要。用多次检查比在两项 检查中都得到典型结果将灵敏度提高至 74% ～80% , 而特异度降至 89% ～97%。如果对不典型的病灶进 行活检 ,特异度可恢复至 100%。近期研究也显示肝 内胆管癌 ( ICC)不会在 MR I静脉延迟期表现为廓清 , 这也进一步证实早期表现出这种征象具有特异性。同 时 ,有研究报道了活检证实为 HCC的患者对比增强超 声为 HCC假阳性的情况。如果影像学技术不同 ,准备 治疗前必须进行活检。考虑到以上 ,病变直径在 1～2 cm的诊断算法进行修正。 关于肝内筛检出的病变进一步检查的建议是针对 肝硬化患者提出的 ,但这些建议也同样适用于未完全 进展至肝硬化的慢乙肝患者。在这两种情况下 ,存在 HCC的验前概率都较高。如果肝脏发现结节而其他 方面表现正常 , HCC的验前概率要低很多 ,指南未采 用这些建议。 正因为放射学诊断如此关键 ,很有必要正确地进 行成像。有既定的 HCC诊断规程 ,在使用的仪器、所 定对比剂的剂量、给予对比剂的方法、给予对比剂与检 查间隔的时间、集合断层的厚度可有不同。开出检查 的医生应该知道检查是否在这些条件一定的情况下 进行。 应该注意的是 ,这些算法不是绝对可靠的。在第 一次放射学检查中可能会出现假阴性结果 ,但在这些 肿瘤增长至治愈机会降低之前应该可以在随访的影像 学检查中被发现。 血管减少的 HCC的实质有很多相关研究。这种 病变在动脉期和静脉期成像中增强比周围肝组织增强 图 1　对 HCC高危患者筛查发现小结节的检查算法 (MDCT =多探头 CT扫描 ) F ig 1　A lgor ithm for investiga tion of sma ll nodules found on screen ing in pa tien ts a t r isk for HCC (MDCT =m ultide tector CT scan) 减少。这对小病灶 (定义为直径 < 2 cm )而言只是一 个诊断问题。对这些病灶的病理学研究表明这种明显 的血管减少是因为它们有双重血供。它们可能已经获 得一些但还没有完全建立动脉血供。组织学上出现少 量的非配对动脉 (无胆管伴随 ) ,门脉血供减少但依然 存在。随着肿瘤成熟 ,血供中动脉血的比例逐渐增大 , 病灶开始拥有 HCC的典型征象。异型增生结节同样 可以表现为非配对动脉出现和门脉血供减少。因此 , 需要活检鉴别异型增生结节和 HCC。不过即使用针 吸活检 ,可能也无法发现用于鉴别高度异型增生结节 和 HCC的特征征象 ,即间质浸润。更大的 HCC可能 也是血管减少。这些也需要活检 ,尽管可能不需要活 检诊断就很明确。 Ⅷ 胃肠病学和肝病学杂志 　2011年 7月第 20卷第 7期 　Chin J Gastroenterol Hepatol, Jul 2011, Vol. 20, No. 7 © 1994-2012 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net 鉴别高度异型增生结节 ( HGDN )和 HCC除了用 形态学特征 ,还可用到一些组织学染色特征。HCC与 良性组织鉴别的标记物包括磷脂酰肌醇蛋白聚糖 3、 热休克蛋白 (HSP70)和谷氨酰胺合成酶。血管内皮用 CD34染色通常是阳性 ,在 HCC中非配对动脉很容易 被标记且呈强阳性 ,而在良性组织的窦状上皮这种抗 体染色很弱。胆管上皮的细胞角蛋白染色 ( CK7和 CK19)应该是阴性的 ,若为阳性则 HCC的可能性减 小。考虑到根据小病变组织做出阳性诊断很困难 ,我 们建议病理科医生用上述整套染色方法以帮助鉴别 HGDN和 HCC。有时候其他新生物病灶中这些标记 物染色也为阳性 ,但通过形态学将其与 HCC区别开来 应该没有什么难度。 总之 ,目前关于诊断 HCC的建议如图 1所示。对 于 < 1 cm的病变 ,建议和以前一样。不需要进一步的 检查 ,因为它们大部分是硬化性结节而非 HCC。不 过 ,建议每 3个月用第一次发现结节的技术对其进行 密切随访。如果这些是通过超声筛检出来的 ,建议随 访使用超声。 对于直径 > 1 cm的病变 ,应使用动态 MR I或多探 头 CT扫描。前面已经提到这些检查为达到最佳效果 所使用的技术规格。不过 ,对比增强超声的特异度较 低。如果在 MR I或 CT扫描出现 HCC的典型表现 ,如 前文所述 ,那么不需要进一步的检查就可以确诊 HCC。如果无 HCC的典型表现 (也不提示血管瘤 ) ,那 么可采取两种策略。可以进行第二次检查 (复查 CT 扫描或查 MR I)。如果表现典型 ,就可以确诊。否则 检查结果不典型就做活检。 为使这种算法有效 ,必须严格遵从影像学规程并 严格掌握血管增强和廓清的指证。单一有动脉期血管 增强的表现是不够的 ,必须同时有静脉期廓清的表现。 因为这个检查的表现对于 HCC的非侵入性诊断非常 关键 ,建议这些检查在专业中心进行。 异型增生和早期 HCC的病理学诊断 高分化 HCC和进展期 HCC的组织表现被研究得 很透彻 ,不需要进一步讨论。然而监测体系的结果之 一就是会发现越来越小的 HCC 和异型增生结节。 HCC病灶越小 ,恶性结节和良性结节的鉴别就越难。 在放射学和组织学都是这样的。 最近 ,人们对“极早期 HCC”和“小 HCC”或者“进 展期 HCC”的概念进行了区别。日本病理学家定义的 早期 HCC通常血管减少 ,边界模糊。因此 ,它在超声 中轮廓比较模糊 ,在 CT扫描中可能显示血管减少。 组织学上它极少有非配对动脉 ,但是细胞会表现出不 同程度的异型性。可能在门静脉区有肝细胞浸润 ,但 是血管无侵犯。这种病变在巴塞罗那临床肝癌 (BCLC)分期方案被称为“极早期 HC