福莫特罗／布地奈德与沙美特罗／氟替卡松治疗哮喘疗效的META分析

文献研究 _ 曩w f：ll-If：_：琵璧 翼霁骥 圈誓豳羞鳗魏壤翳 骥麓隧—豳翻隧疆罄豳鳃罄鳆溷暖豳豳-鹈麓雕鹱爨爨龋_豳嚣豳墓圈墓爨酸鳢 ．J。 -。唧 量—‘j， 福莫特罗／布地奈德与沙美特罗 ／ 氟替卡松治疗哮喘疗效的 META 鞠 婷 ’ 陈永法 支气管哮喘 (简称哮喘)是一种多种细胞参 都保)。 与的慢性炎症性气道疾病，是常见的慢性呼吸道 虽然二者均是激素与长效 p 2-受体激动剂的 疾病之一。两项大型国际哮喘流行病学的调查显 复方制剂，但由于所含成分的作用机制存在差异， 示 了近年来世界范围内的哮喘患病率明显升高 的 有必要了解二者在治疗哮喘的疗效及安全性方面 趋势 l1]。 目前全球约有 3亿哮喘患者，我国的哮 的差异。本文将采用 meta分析的方法对二者在哮 喘患者超过 2000万 l2]。哮喘反复发作且严重发作 喘治疗疗效方面进行分析。 时，会 明显影响患者的学习、工作及生活质量， 给家庭和社会带来较大的经济负担。 一 、 资料 目前临床上常用的治疗哮喘药物包括激素、 p z一受体激动剂、白三烯调节剂、茶碱、抗胆碱 (一)文献检索策略 药物以及各种 中成药等。进入 20世纪 90年代后， 分别检索 了中文期刊全文数据库和 E1sevier 、 随着对 哮喘病理 特性的逐步了解，激素和长效 pubmed等数据库 。 p 一受体激动剂的联合应用越来越受推崇，被认 中文期刊全文数据库的检索词为 ‘‘沙美特罗 为是目前最有效且科学合理的方法 。我国的 支 氟替卡松” 、 ‘‘舒利迭”、‘‘哮喘”。再以 ‘‘福英特罗 气管哮喘防治指南 中也有相关描述，并指出其 布地奈德” 、 ‘‘信必可都保’’为关键词从检索到的 尤其适合于中度至重度持续哮喘患者的长期治疗。 文献摘要中进行检索 。 目前，国内市场上市的激素和长效 p 一受体激动 检 索 E1sevjer 、 pubraed数据 库的关键词为 曩隧 剂的复方制剂产品有沙美特罗 ／氟替卡松 (商品名： “salineter0l／fluticasone propionate” ， tfluticasone 旦三l 舒利迭)和福莫特罗 ／布地奈德 (商品名 ： 信必可 pr0pionate／salmeterol” ， “ salmeterol／fluticasone” ， 裂 I 筮 f 鞠婷，中国药科大学国际医药商学院，江苏南京2l1198 I 2陈永法，通迅作者，副教授，中国药科大学国际医药商学院，江苏南京211198 l ■ l ji-i； 如 一 ： ◇ 。 氇 弛i?毫I』了j0 i EC0N0M{CS 文献研究 “Seretide”，“Advair”，“asthma”。 同 样 ， 再 以 “budesonide／formoterol”，“Symbicort”为关键词从 检索到的文献摘要中进行检索。 (二)文献纳入标准 选择文献的纳入标准：(1)研究对象为临床 确诊的哮喘患者，且文献中有明确的诊断标准； (2)治疗组和对照组药物分别为福莫特罗／布地奈 德与沙美特罗 ／氟替卡松；(3)单一疗法，但在需 要时可以使用短效 D 2-受体激动剂；(4)有具体的 疗效指标数据；(5)有无随访、是否采用盲法不限。 (三)文献排除标准 文献排除的标准：(1)单纯针对儿童的研究， 但研究对象包括 12岁以上儿童的可 以纳入；(2) 干预为福莫特罗与布地奈德 (或沙美特罗与 丙酸氟替卡松 )使用两个装置分别给药的；(3) 重复发的文献；(4)综述类文献。 - 、 法 (一)数据提取 从纳入的文献中提取文献的基本信息，如作 者、发表年份、研究时间、研究设计、样本量等， 具体见表 1。对于疗效指标，分别提取恶化人数、 PEFam (清晨最大呼气峰流速)；其中恶化人数作 为计数资料提取 ，PEFam作为计量资料提取。 表 1中序号为 3、4的文献将患者随机分成了 三组，其中两组的干预措施是 (福莫特罗／布地奈 德)(FBC)(给药剂量不同)，另一组干预措施是 (沙 美特罗／氟替卡松)(SFC)。本研究将其分别看成 两个随机对照研究 ，进行数据提取，然后分次纳 入 meta分析。 针对每一产出的4次分析具体做如下定义 ： (1)a分析指纳入表 1序号3(以下简称3号) 表 1 纳入文献的基本情况 序号 研究文献 研究设计 研究对象 研究时间 药物 给药量 样本量 前四周：每次 2吸， 随机 、 双盲 2周筛选 每天 2次 344 J．Mark FitzGeraldt 双模拟多中 期 ， 52周 FBC 6／200lag 第五周开始 ： 病人根 l 等 ， 心 (15个国 18~70岁 治疗期 ， 2 据病情调节剂量 2005年 (51 家 91个中 周随访期 心) SFC 50／250 lag 每次 1吸，每天 2次 344 随机、双盲 FBC 6／200lag 每次 1吸，每天 2次 697 2 RonaldDalai等， 双模拟多中 2周筛选 心 (18个国 大于 18岁 期，24周 2006年 16] SFC 50／250lag 每次 2吸，每天 2次 694 家 178个中 治疗期 心) 随机双盲多 2周筛选 FBC4．5／160lag 每次 1吸，每天 2次 1107 P．Kuna等，2007 中心 (16个 3 大于 l2岁 期 ， 24周 FBC 9／320lag 每次 1吸，每天 2次 l105 E【7】 国家235个 治疗期 中心) SFC 25／125lag 每次 2吸，每天 2次 l123 SFC 50／250lag 每次 1吸 ， 每天 2次 408 391 (固定剂量) 随机，开放 10~14天 FBC William W．Busset 性 ，多中心 的筛选期， FBC (固定) 每次 2吸， 389 4 大于 12岁 每天 2次 等 ， 2008年 [ (145个中 7个月的治 4．5／160lag (6个月) 每次2吸， 8 l7 心) 疗期 (1+6) (固定剂量) FBC 每天 2次 (1个月) (可调) 随症状调 389 整剂量 (6个月) C lNA j0： 』R} lAL OF PHAR ( EU CAL ￡e0NOMi(：S 圈尉目 文献研究 序号 研究文献 研究设计 研究对象 研究时间 药物 给药量 稃本置 随机双盲多 2周的筛选 FBC 4．5／160lag 每次 2吸，每天 2次 1l54 Jean Bousquet等， 中心 (17个 期，6个月 5 大于 12岁 2007 ￡[ ] 国家 184个 (26周)治 SFC 50／500lag 每次 1吸 ， 每天2次 l155 中心) 疗期 每次 2吸，每天2次； FBC 4．5／160 lag 四周后可根据情况降 1067 为FBC4．5／160lag每 随机 ， 开放 2周筛选 天 2吸 6 (16个国家 大于 l2岁 期 12个 每次 1吸，每天2 C．Vogelmeier等， 性 ，多中心 期，治疗 2005』E[ 。] 246个中心) 月。(52周) 次；四周后可调 SFC 50／250lag 为 SFC50／500lag或 1076 SFC50／100 lag，每次 1吸，每天 2次 Lucie Blais等， 回顾性队列 FBC 1264 7 16~65岁 12个月 2009年 111] 研究 SFC 1264 S．Aballea等， 回顾性观察 FBC 1456 8 大于 12岁 12个月 2008正 [121 性队列研究 SFC 982 信必可都保 160 lag／45 tag／吸，每 40 9 罗虹，2010年 fl3] 随机对照 12周 次2吸，每天 2次 (50lag／250lag)／吸， 40 舒利迭 每次 2吸，每天2次 注： 为最初随机分组时的人数； 为随机分组一个月后的人数；FBC，福莫持罗／布地奈德；SFC，沙美特罗／氟地卡松 文献 中 (FBC 4．5／160 lag)组 与 (SFC 25／125 g) 组的对照，表 1序号4(以下简称 4号)文献中(FBC 4．5／160 lag)固定剂量给药组与 (SFC 50／250 lag) 固定剂量给药组的对照； (2)b分析指纳入 3号文献中(FBC 4．5／160 g) 组与 (SFC 25／125 tag)组的对照，4号文献中 (FBC 4．5／160 lag)固定剂量 1个月、可调剂量 6个月给 药组与 (SFC 50／250 lag)固定剂量给药组的对照； (3)C分析指纳入 3号文献中 (FBC 9／320 lag) 组与 (SFC 25／125 g)组的对照，4号文献中 (FBC 4．5／160 g)固定剂量给药组与 (SFC 50／250 g)固 定剂量给药组的对照； (4)d分析指纳入 3号文献中 (FBC 9／320lag) 组与 (SFC 25／125“g)组的对照，4号文献中 (FBC 4．5／160 lag)固定剂量 1个月、可调剂量 6个月给 药组与 (SFC 50／250 g)固定剂量给药组的对照。 研究结果中以 a、b、C、d编号的森林图均与 此定义的分析相对应。 对于恶化人数的数据，由于不 同研究中对恶 化的定义存在一定差别，在处理时，表 1中序号 2 (以下简称 2号)文献中采用了其提供的中／重度 恶化的人数数据，而没有包括轻度恶化数据。表 1中序号 7 (以下简称 7号)文献中分别给出了以 人院、急诊、 口服激素等为标准的恶化人数，而 由于三者之间可能存在交叉不宜直接相加，本研 究仅对 口服激素的数据进行了提取。表 1中序号 8 (以下简称 8号)文献存在与 7号文献类似的问题， 也仅对 口服激素的数据进行了提取。 对于 PEFam数据，2号、4号文献仅给出了 基线 PEFam的均值和标准差，治疗前后均值变化 文献研究 及其标准差。根据 Cochrane系统员手册，当 假定试验干预不改变效应参数的变异性合乎逻辑 时，可 以用基线标准差代替干预后的标准差。所 以本研究在数据提取时，治疗后的 PEFam均值采 用了基线均值与均值变化之和，标准差采用了基 线标准差。表 1中 3号、序号 5(以下简称 5号 ) 均数之差的标准误 雠 【 J+【 J 文献均给出了治疗后各组 PEFam的均值，但没有 直接给出其标准差。根据 Cochrane系统评价员手 册 ，当标准差没有直接给出且样本量 足够大时， 可以利用研究中给出的T检验均数差值的95％置 信区间及各 自样本量间接算出。具体公式如下 ： ( 和Ⅳf分别为试验组和对照组的样本量) 均数之差的标准误 = (上限值 一下限值 )／3．92 (当置信区间为 90％时，分母为 3．29；置信 区间 为 99％时，分母为 5．15)。这样算 出的标准差为 治疗组与对照组的标准差的平均值。在3号文献中， 由于给出了三组试验中每两组 T检验的结果，所 以可以用此种方法得 出三个标准差均值 ，再根据 均值公式联立方程组分别求出每组的标准差。5号 文献的情况类似 ，但 由于仅是两组对照 ，所以仅 能得出两组的标准差的均值，作为各自的标准差。 疗效指标的具体数据见表 2。 表2 疗效指标情况 襄 黾 文献序号 药物 0 i 恶化人数一 PEFam (L／rain) M ean：390 FBC 6／200tag SD：100 n=344 1 Mean：395 SFC 50／250“g SD：105 n=343 80 Mean：389．7 FBC 6／200tag SD：l11．6 (n = 697) n=697 2 67 M ean：399．3 SFC 50／250tag SD：H2．8 (n = 694) n=694 94 Mean：363 FBC 64．5／160 tag SD：44．41 r n=1 107) n ：1l07 3 FBC 9／320“g 126 Mean：362 SD：45．57 r n=1 105) (n=l 105) n=1105 138 Mean：367 SFC 25／125tag SD：43．53 n=1123) n=ll23 C NA j0U；==={NAL 0}==pHA}{kJ1ACEU CA} ．EC0N()M}CS 蜗| 麟圈 文献研究 __哪榭B1III【 圈瞳霞 鲻 豳豳——鞠豳豳豳豳 ——豳 麴豳豳—— 豳黼一 ．1I。 霸窖蝴 疗效指标 。 文献序号 甍 恶化人数 PEFam(L／m ) 31 Mean：393．25 FBC (剂量可调) SD：100．66 n = 389 n=388 FBC 4．5／160 Ug 37 Mean：379．28 4 FBC (剂量固定) SD：91．17 n=422 n=405 37 Mean：383。98 SFC 50／250 lag SD：93．73 n=404 n=397 108 Mean：359．5 FBC 4．5／160 g SD：44．13 n=l151 n=1144 5 130 Mean：359．4 SFC 50／500lag SD：44．13 n=1153 n=1145 FBC 4．5／160lag 159 n=1067 6 204 SFC 50／250 lag n=1076 227 FBC n=l264 7 239 SFC n=1264 68 FBC n=1456 8 71 SFC n=982 FBC Mean：354 SD：11 (n=40) n=40 9 Sf C Mean：355 SD：n (n=4O) n=40 注：FBC，福莫特罗 ／布地奈德；SFC，沙美特罗 ／氟替卡松；Mean，均值；SD，标准差；n，样本数 I (二)统计分析 指标进行合并，计量资料采用加权均数差WMD l 本研究采用Review manager 5软件进行分析。 (weighted mean difference)作为效应指标进行合 _ ： 计数资料采用比值比OR (odds radio)作为效应 并，并计算95％置信区间。 ； ： _ ● C NA J()URNAi OF PHARMACEUTlCAL EC0N0MlCS 文献研究 根据软件自动生成的森林图中异质性检验的 结果 (由于研究数量较少，故采用 P=0．01作为异 质性检验的临界值)：当P≥0．01时，各研究问 的统计学异质性不十分显著，采用固定效应模型； 当P<0．01时，认为各研究问存在十分显著的统 计学异质性，采用随机效应模型或在足够的证据 下排除可能导致异质性的研究。 在生成的森林图中，最右边是各研究的效应 指标情况。横线代表结果的置信区间，是真值可 能存在的范围；横线越长表示样本量越小 ，反之 亦然；横线中央的方框代表研究的点估计值，最 下方的菱形代表几个研究的综合效应。垂直线将 图分为左右两半 ，当为不利结果时，菱形在垂直 线左面则试验组更优，菱形与垂直线相交则试验 组与对照组无显著的统计学差异，菱形在垂直线 右面则对照组更优；当为有利结果时，反之。 (三)敏感性分析 为了观察各文献中的不确定 因素对研究结果 的影响，在剔除以下几方面后进行敏感性分析 ： (1)剔 除非随机对照试验的研究 ；(2)剔 除样本 量小于 100的研究；(3)将 固定效应模型换成随 机效应模型的研究。 (四)亚组分析 对研究时间按 “少于 6个月”和 “l2个月左右” 进行亚组分析；对给药方式按 “固定剂量”和 “可 调剂量”进行亚组分析。 、 结果 (一)文献纳入的基本情况 按照上述纳入与排除标准，共获得符合条件 的文献 9篇，其 中 8篇英文，1篇 中文。9篇中， 6篇是多中心随机对照研究，2篇是回顾性队列研 究，1篇是样本量相对较小的随机对照研究。在 9 篇文献 中，有 3篇文献声明由葛兰素史克公司赞 助或其公司的研究人员参与了研究，有 5篇声明 由阿斯利康公司赞助，1篇没有相关声明。 (二)疗效结果分析 1．疗效指标恶化人数分析结果 在所纳入文献中，7篇有恶化人数疗效指标 数据。其 中有 2篇是三组随机对照，如前所述本 研究分别将其看作两个对照试验 ，分次纳入研究， 所以对恶化人数共进行了 4次 meta分析，每次有 7组数据。结果见图 1的森林图。 FBC SFC Odds Ratio Odds Ratio Study or Subgroup Events Total Events Total W eight M—H 。 Fixed，95％ CI M—H，Fixed，95％ C 9 Lucie Blais 227 1264 239 1264 24．9％ 0．94[O．77，1．15】 1 8 C Vogelmeier 1 59 1067 204 1067 22．1％ 0．74[0．59，0．93] _t。 7 JeanBousquet 108 l151 130 1153 15 0％ 0．81[0 62，1．07] _1。 5 William W．Busset 31 389 37 404 4．2％ O 86[0．52，1．41] 一 3 P Kuna 94 1107 138 1123 i5 9％ O．66『0．50，O．87] — 2 Ronald DaM 80 697 67 694 7 6％ 1．21[O．86，1．71] 10S Aballea 68 1456 71 982 10．3％ 0．63[0．45，O．89] lr0ta1(95％e1) 7131 6687 100 0％ 0．82[o 74，0．91] ◆ Tota1 events 767 886 图 la 福莫特罗 ／布地奈德与沙美特罗 ／氟替卡松之恶化人数比较森林图 蹦A I-i,i jj= 。， 0 HA ’ A( 羹l “? ￡：00 )MiC"S 49 褥瀵莲馐 醚 文献研究 FBC SFC Odds Ratio 0dds Ratio Study or Subgroup Events Total Events Total W eight M—H ， Fixed ， 95％ CI M—H，Fixed，95％ CI 9 Lucie BIais 227 1264 239 1264 24．9％ 0．94【O．77，1．15] 1 8 c．Vogelmeier 159 1067 204 1067 22．O％ 0．74【O．59，0．931 十 7 JeanBousquet 108 1151 130 1153 14 9％ 0．81【O 62，1．071 _1。 6WilliamW Busset 37 422 37 404 4．4％ 0．95【0 59，1 54] 一 3RKuna 94 1107 138 1123 1 5．9％ 0．66『O 50，0 87] — 2 Ronald Dahl 80 697 67 694 7．5％ 1．21【O．86，1．71] 一 10S Aba11ea 68 1456 71 982 10．3％ O．63 fO．45．O．89] —1。。 Tota1 f95％ci) 7164 6687 100．o％ 0．82[0．74，0．91] ◆ Total events 773 886 HeIerogeneitY：ChF 12．50,d 6( 。 )；12=52％ o 2 o 5 Test for overall effect：Z 3 70(P O．0002) Favours experimental Favours control 图 lb 福莫特罗 ／布地奈德与沙美特罗 ／氟替卡松之恶化人数比较森林图 [ 将同一研究中三组对照分别看作两个随机试验时，将其中的一个加 以便区分，每一组研究前的序号为针对所有对照试验进行 的编号，不等同于前文中文献的序号。以下各图 (图 1c、图1d、图2b、图2c、图2d、图3b、图3c、图3d、图4b、图4c、图 4d、图 5b、图 5c、图5d、图 6b、图6c、图6d)中的标注 及序号的意义均与此相同。】 FBC SFC Odds Ratio Odds Ratio Study or Subgroup Events Total Events Total Weight M—H，Fixed，95％ CI M—H，Fixed，95％ CI 9 Lucie BIais 227 1264 239 1264 25 1％ 0．94[O．77，1．1 5】 1 8 C．Vogelmeier 159 1067 204 1067 22 2％ 0．74[O 59，0．93] 7 JeanBousquet 108 1151 130 1153 1 5 O％ 0．81 10 62．i．o71 一 |_ 5WilliamW Busset 3I 389 37 404 4 3％ O 86[O 52，1．41】 一 4P Kuna 126 1105 138 1123 15 5％ 0．92[O 71，1．19] 一' 2RonaldDahl 80 697 67 694 7．6％ 1 21[O 86，1 71】 10S．Aba11ea 68 1456 71 982 10 3％ 0．63[O．45，0．89] Total r95％CI) 7129 6687 100 o％ 0．86[0 77，0．951 ◆ Tota1 events 799 886 Heterogeneity：Chi 9．87，df 6(尸 0 13)；／ 。39％ 0 ．2 0 5 5 Test f0 ll。fTe ：z 2·90(P O OO 41 Fav。urs e imenta1 Fav c。ntrol 图 lc 福莫特罗 ／布地奈德与沙美特罗 ／氟替卡松之 化人数比较森林图 FBC SFC Odds Ratio Odds Ratio Study or Subgroup Events Total Events Total W eight M．．．， Fixed， 95％ CI M---，Fixed，95％ CI 9 Lucie BIais 227 1264 239 1264 25．0％ 0．94[O 77，1．1 51 1 8 c．Vogelmeier 159 1067 204 1067 22 2％ 0．74[O．59，0．93] 7 JeanBousquet 108 11 51 130 1153 15 O％ 0．81[O 62，1．07] — 6Williamw Busset 37 422 37 404 4 4％ 0．95[0 59，1 54] 。 4RKuna* 126 1105 138 1123 15 5％ 0．92[0 71，1 19] ’ 2 Ronald Dahi 80 697 67 694 7．6％ 1．21【0．86，1．711 — 10S Aba11ea 68 1456 71 982 10 3％ 0．63【0．45，0．89] 一 lrota1 f95％c 1 7162 6687 10o．o％ 0．86【0 78，0．96] ◆ _ Total events 805 886 ． Heterogeneity：Chi 1004，df 6 oA2)；12 4O％ 0 ． 。 2 O． i 5 2 5 Test for overall effect：Z 2．82(P。。。0 O05) Favours experimental Favours control i 图 1d 福莫特罗 ／布地奈德与沙美特罗 ／氟替卡松之恶化人数比较森林图 l Ci{l A JCY, ：R iAL OF PHARMACEUTICAL ECONOMICS 文献研究 由分析结果可知，4次分析 的异质性检验 P 他 3次分析亦能得出类似的结论。 ≥0．01，表明各研究效应值间不存在十分显著的统 2．疗效指标 PEFam分析结果 计学异质性，故采用固定效应模型对效应指标进 在所纳入文献中，6篇有此疗效指标数据，其 行合并。以第 1次分析为例，FBC组患者共 7131 中有 2篇是三组随机对照，如前所述本研究分别 人，治疗结束时恶化人数为767；SFC组患者共 将其看作两个对照试验，分次纳入研究，所以对 6687人 ，治疗结束时恶化人数为 886。合并后的 PEFam共进行了 4次分析，每次有 6组数据。结 OR=0．82，95％ 的置信区间为 [0．74，0．911，FBC组 果见图 2的森林 图。 的恶化人数比率显著低于 SFC组 (P=0．0002)。其 FBC SFC Mean Difference Mean Difference Study or Subgroup Mean SD Total Mean SD Total Weight IV，Fixed，95％ CI IV，Fixed，95％ CI 11 Luo Hong 354 11 40 355 11 40 2O．4％ 一1．00【．5 82，3．82] _1 1J．Mark FitzGeraldt 390 100 344 395 105 343 2．0％ -5．00[一20．33，1O．33] 。 2 Ronald Dahl 389 7 111 6 697 399．3 112 8 694 3．4％ 一9．60[一21 39，2．19] 一 3 P Kuna 363 44．41 1 107 367 43．53 1 123 35．5％ 一4．00__7l65，一0．351 1卜 5 William w Busset 393．25 i00．66 388 383 98 93．73 397 2．6％ 9 27[-4．34，22．88] _ 7 JeanBousquet 359．5 44．13 1144 359．4 44．13 1145 36．2％ 0．10【-3 52，3．72] 。 I-- Tbta1 f95％CI) 3720 3742 100．o％ ．1．78]-3 95．0．401 ◆ № 。rog。 ty：c“ 。 ， 。 )； 一 o 1 o 0 1 2 0 Te tfor overall effect：Z=1．60(尸=0．11) F av0uTs exDerimental Fav0urs control 图 2a 福莫特罗 ／布地奈德与沙美特罗 ／氟替卡松之 PEFam对比森林图 FBC SFC Mean Difference Mean Difference Study or Subgroup Mean SD Total Mean SD Total Weight IV， Fixed，95％ CI IV，Fixed，95％ CI 11 Luo Hong 354 11 40 355 1I 40 20．3％ ．1 00【一5．82，3．82] _1 IJ．Mark FitzGeraldt 390 100 344 395 105 343 2 O％ 一5．00[一20．33，10 33] 。 2RonaldDahl 389．7 111 6 697 399 3 l12．8 694 3 4％ 一9．60[一21 39，2 19] 一 广 3 P Kuna 363 44．41 1107 367 43．53 1123 35．4％ 一4．00卜7．65，．0．35] t 6Williamw Busset 379 28 91 17 405 383．98 93 73 397 2 9％ 一4 70【．17 50，8．10] 。 7 JeanBousquet 359．5 44．13 1144 3594 44 13 1145 36．1％ 0．10【一3．52，3．72] 1 卜 Total(95％cI) 3737 3742 100．0％ 一2 14[．4．31，0．031 ◆ l Heter ogeneity ：c 一4 ．51, ： ) 二。％ ．如 一10 0 1 2 T est h Z=1．93(尸=0‘o5) Fav ours e — xperin： ta1 Fa urs t rol 图 2b 福莫特罗 ／布地奈德与沙美特罗 ／氟替卡松之 PEFam对比森林 FBC SFC Mean Difference Mean Difference Study or Subgroup Mean SD Total Mean SD Total Weight IV ， Fixed，95％ CI IV，Fixed，95％ CI 11 LuoHong 354 11 40 355 11 40 20 6％ ．1．00[．5．82，3 82] 1J Mark FitzGeraldt 390 100 344 395 105 343 2．0％ ．5 00『．20 33，10．33] ’ 2 Ronald Dahl 389．7 1 1 1．6 697 399．3 1 12 ．8 694 3．4％ ．9．60『．21 39，2．19] 一 4P Kuna* 362 45．57 1105 367 43 53 1123 34 9％ 一5．00[_8．70，一I．301 t 5 William W Busset 393 25 100．66 388 383 98 93 73 397 2 ．6％ 9 27『．4．34，22．881 ● 7 Jean Bousquet 359 5 44 13 1 144 359．4 44．13 1 145 36．5％ 0．10【．3．52，3．721 1 卜 t 豳 Total(95％CI) 3718 3742 100．0％ 一2．10 l_4．29．0．08] ◆ l l ； ’ i Heterogeneity： “ · ， ，：‘ 。·14)； 。％ ． 0 1。o o 1 2 警 Testfor overall effect：Z=1 ．89 =0．06) 一 、 ～ Favours experimental Favours control 图 2c 福莫特罗 ／布地奈德与沙美特罗 ／氟替卡松之 PEFam对比森林图 豳 C—fNA JOLJRNAL 0F PHARMACEt 』丁fCAL EC0N0M}CS 5飞 文献研究 FBC SFC Mean Difference Mean Difference Study or Subgroup Mean SD Total Mean SD Total W eight IV ， Fixed， 95％ CI IV，Fixed。95％ C 11 LuoHong 354 11 40 355 11 40 20 5％ 一1 00[-5 82．3．82] _1 1J Mark FitzGeraldt 390 100 344 395 105 343 2 0％ -5 00【一20 33，10 33】 ’ 2RonaldDahl 389 7 111 6 697 399．3 l12 8 694 3 4％ 一9 60[一21 39，219] 一 4RKuna 362 45 57 1105 367 43．53 1123 34 7％ ．5．00f一8 70．一1．30] 十 6 William w Busset 379 28 91 17 405 383 98 93．73 397 2．9％ 一4 70【一l7．50，8 10] 。 卜 7 Jean Bousquet 359 5 4413 1144 359 4 44 ． 13 1145 36．4％ 010[一3．52，3 72] 。 ta1(95％C1) 3735 3742 100．o％ 一2．47[．4 65， 0．29] ◆ HeterogeReity：Chi 5．72，df 5(P o 33)；，。 13％ ． 0 ． 0 10 2n 图2d 福莫特罗 ／布地奈德与沙美特罗 ／氟替卡松之 PEFam对比森林图 由分析结果可知，4次分析 的异质性检验 P ≥0．0l，表 明各研究效应值间不存在十分显著 的 统计学 异质性，故采用 固定效应模型对效应指 标 进行合 并。以第 1次分析为例 ，FBC组 总样 本量 为 3720，SFC组总样本量 为 3742，合并后 WMD=一1．78，95％ 的 置 信 区 间 为 [一3．95，0_40]， 表明FBC组与SFC组治疗后的PEFam值并没有 十分显著的差异 (P=0．1 1)。其他 3次分析亦能得 出类似的结论。 (三)敏感性分析 1．剔除非随机对照试验的研究 对恶化人数分析时，研究中有 2篇文献是回 顾性的队列研究。由于非随机对照试验在偏倚的 控制方面存在缺陷，可能造成较大的研究偏倚进 而影响研究结果的真实性，因此在敏感性分析中 剔除了这 2篇文献再进行分析。4次分析的异质 性检验均得到 P≥0．01，采用固定效应模型对效 应指标进行 合并。合 并后的 OR值及其 95％置 信 区 间 分 别 为 0．80[0．70，0．91】，0．8l[0．71 ．92]， 0．86[0．76，0．98]，0．87[0．77，0．99】。这表明在剔除非 随机对照试验研究后，相对于 SFC组，FBC组患 者仍可能有较低的恶化机会 (P值分别为0．0008， 0．001，0．03，0．03)。 2．剔除样本量小于 100的研究文献 对 PEFam分析 时，有 1篇 文献的样本量 较 小 (总样本量为 80)。由于样本量会对研究结果 产 生重要 影响，在敏感性 分析 中剔除了此文献 再进行分析。4次分析的异质性检验均得到 P≥ 0．O1，采用固定效应模型对效应指标进行合并。合 并后的 WMD值及其 95％置信区间分别为 1．98 【一4．41，0．46】， 2．43[一4．87，一0．00】， 2．39 【一4．84，0．06]， 2．85[-5．30，0．40】。表明在剔除小 样本量研究后，FBC组与 SFC组在治疗后 PEFam 值 的差别并不十分显著 (P值分别为 0．11，0．05， 0．06，0．02)。 3．将固定效应模型换成随机效应模型 分析中采用了固定效应模型 ，由于异质性检 验 P值有接近 0．05的情况，故在敏感性分析中采 用随机效应模型进行分析。 对于恶化人数，合并后的 OR值及其 95％的 置信 区问分别为 0．81[0．70，0．95]，0．82[0．70，0．96】， 0．86[0．75，0．98】，0．86[0．75，0．99]。采用随机效应模 型后，在恶化人数上 ，FBC组仍可能有较低的恶 化机会，但这种优势并不十分显著 (P值分析别 0．01，0．03，0．04)。 右的各项研究间异质性亦无统计学意义 (P=0．09)， ：PEFam值，合 并后 的WMD值 及 其 采用固定效应模型分析合并后的OR=0．81，95％ 言区 间 分 别 为 1．77[～4．68，1．131，一2．14 的置信区间为 [0．70,0．93]，表明FBC组恶化人数 03]，2．07[一5．37，1．23】，一2．56卜5．04，0．07】。 显著低于 SFC组 (P=0．002)。 机效应模型后，两组在PEFam上的差异 对于 PEFam疗效指标的分析，结果如图4 显著 (P值分别为0．23，0．05，0．22，0．04)。 所示：在 4次分析中，研究时间少于 6个月的各 )亚组分析 项研究问异质性差异无统计学意义 (尸≥0．01)， 安研究时间进行亚组分析 采用 固定效应模 型分析合 并后的 WMD值及 其 ．恶化人数疗效指标的分析，结果如 图 3 95％置 信 区 间分 别 为 1·71[3·91 -491，一2．08 次分析中，研究时间少于 6个月的各项 [一4．2 8，0·l 1】， 2·0 4[ 4·2 5，0·1 6]， 质性差异无统计学意义 (P≥0．01)，采 一2．42[一4．62，一0．22]，PEFam值 FBC组 与 SFC组 [应模型分析的合并后OR值及其95％的 并没有十分显著的差异 (P分别为0·13，0·06，0·07， 口分别为0．83[0．71，0．98]，0．84[0．72，0．99]， 0．03)；研究时问 12个月左右的研究只有一项，其 ， 1．08]，0．9410．80，1．09]，表 明FBC组 与 WMD= 5．00，95％的置信区间为[-20-33，10-331， }恶化人数的差异并不十分显著 (P值分别 FBC组 与 SFC组 在 PEFam上 没 有 显 著 差 异 0．03，0．35，0．42)；研究时问 12个月左 (P=0·52)。 FBC SFC Odds Ratio Odds Ratio udy or Subgroup Events Total Events Total W eight M—H ， Fixed， 95％ CI M-H，Fixed，95％ CI 1．I less than 6 months RonaldDahI 80 697 67 694 7 6％ 1 2l[O 86，1．71】 一 Kuna 94 1l07 138 1123 15．9％ O 66『O．50，0 871 —～r - William w Busset 3l 389 37 404 4．2％ 0 86 f0．52，l 411 一 Iean Bousquet lO8 I151 13O l153 15 0％ O．81『0 62，1 071 — r Ibtotal(95％‘c1) 3344 3374 42 ．7％ o．83 0．71，0．98j ◆ ,tal events 3l3 372 ．~terogeneity：Chi =7_30，df=3(JD O．O6)；I =59％ stfor overall effect：Z=2．26 =0．02、 1 2 about 12months S Aballea 68 1456 71 982 10-3％ 0 63『045，0 891 ：Vogelmeier 159 1067 204 1067 22．1％ O．74[O．59，0 93】 — ~ucie Blais 227 1264 239 1264 24 9％ O．94『O 77，l l51 _。- btotal(95％cI) 3787 331 3 57 3％ o-81 o 70，0 93j ◆ ta1 events 454 514 ：terogeneity：Chi ：4 76，df一2(|p—O．O9)；1 =58％ stfor overall effect：Z一3．05fJD—O．002) tal(95％cI) 7131 6687 100 0％ 0 82【0．74，0 91] ◆ tal events 767 886 ：terogeneity： “ 1 2．15 ， ， d f ( 。。 )； ％ o 5 0 ．7 1 1．5 st for overall effect： (P=0．0002) Fav 0urs ex ：mental FaY。u毒c。nt 戮 图3a 按研究时间进行亚组分析之恶化情况森林图 1 盎 0} 7、㈠， - } n -- f ，() 0L／!lI j ： 53 文献研究 FBC SFC Odds Ratio Odds Ratio Study or Subgroup Events Total Events Total W eight M．H 。 Fixed， 95％ CI M—H．Fixed．95％ CI l 1．1 less than 6 months 7 Jean Bousquet 108 1 1 51 130 11 53 14 9％ 0 81[O．62，1．07】 -r 6 William W Busset 37 422 37 404 4 4％ 0 ．95[O．59，1．541 — 3 P．Kuna 94 1107 138 1123 15 9％ O 66f0 50，0．87] ——l。’ 2RonaldDahl 80 697 67 694 7 5％ 1 ．21 f0．86，1 71] 一 Subtotal(95％C1) 3377 3374 42 8％ 0 84『0 72．0．99] ◆ Total events 3l9 372 Heterogeneity：Chi =7 57，df=3(P=0 O6)；1 =60％ Testfor overall effect：Z：2 1 3fP=O 031 1 1．2 about 12 months 9 Lucie Blais 227 1264 239 1264 24．9％ O．94『O．77，1．1 51 1 8 C．Vogelmeier 159 1067 204 1067 22．O％ 0．74[O．59，0．93] 10S．Aballea 68 l456 71 982 1O 3％ 0 63 f0．45，0．89] _ t _ Subtotal(95％CI) 3787 3313 57 2％ o 81『0 70，0 93] ◆ Total events 454 5 l4 Heterogeneity：Chi =4 76，df=2 =O O9)；， =58％ Testfor overal1 effect：Z=3 05fJp=0 002、 Total(95％cI) 7164 6687 100 0％ 0．82[o 74，0．91] ◆ Total events 773 886 Heterogeneity：Chi = I’50 df=6 fP=0．051：， =52％i~．Jv,ul est 。ve川-errect：z=， 。 。。 a0 。 。 0 ．5。 。 。 2 。。。 。 图 3b 按研究时间进行亚组分析之恶化情况森林图 FBC SFC Odds Ratio Odds Ratio Study or Subgroup Events Total Events Total W eight M—H ， Fixed ． 95％ CI M—H，Fixed，95％ CI 1．1 l less than 6 months 7 JeanBousquet 108 11 51 130 11 53 1 5．O％ O．81【0．62，1．07] _1。 5 William W Busset 31 389 37 404 4 3％ O．86【O，52，1．4I] 一 4EKuna 126 1105 I38 I123 15 5％ O．92【O 71，1．19] _1 2Rona1dDah1 80 697 67 694 7 6％ 1 21 m R6．1 71] subtota1(95％C1) 3342 3374 42 4％ 0．93 0 8o：l o8j T0ta1 events 345 372 Heterogeneity：Chi =3 34，df 3(P 0-34)；1 10％ Testfor overall effect：Z=O 94(P一0 35) 1．1．2 about 12 months 9 LucieBlais 227 1264 239 1264 25 1％ 0 94『O 77，1．15] 1 8C．Vogelmeier I59 1067 204 1067 22 2％ 0 74[O 59，O 93] 10S．Aballea 68 1456 71 982 10 3％ 0 63[0 45，0 89] — 二_ subt0ta1f95％CI) 3787 3313 57 6％ 0 81[O 70，O 93] ◆ Total events 454 5l4 Heterogeneity：Chi 4 76，df 2(P O．O9)；， 58％ st overalI effeet：Z=3 05 =0 0021 Tota1(95％C1) 7129 6687 100 0％ 0．86【0 77，0．951 ◆ TO协l events 799 886 Heterogeneity：Chi一 9．87，df 6(P 0·13)；， 39％ 0 2 0 ． 5 2 5。 Te for overall。fie。t：Z 2．90(尸=O·0O4) Favours experimenta1 Favours control 图 3c 按研究时间进行亚组分析之恶化情况森林图 ： I ■ S4 ： {i A i( -RNAi ( )；p A鼹MAC：El! jTlCAl E( 0N0MICS 文献研究 獬嘲圈圈l疆窭_ 一 蕊 强鞠 —豳 豳 嘲 —鞣辨嬲嚣旧囊圈嚣瀚圈 FBC SFC Odds Ratio Odds Ratio Study or Subgroup Events Total Events Total We Jght M—H， Fixed， 95％ CI M—H，Fixed，95％ CI 1 1 1 1essthan 6months 7 Jean Bousquet 108 l 151 130 1 153 15 O％ 0．81[0．62，1．07j 6 William W．Busset 37 422 37 404 4．4％ 0．95 f0．59．1．541 — 4 P．Kuna* 126 I 105 138 1123 15 5％ 0．92【0．71，1．19】 _1 2RonaldDahl 80 697 67 694 7．6％ 1．2l『0 86，1 711 Subtotal(95％CI) 3375 3374 42．5％ O．94『0．80，1．09] 1 Tota1 events 35 l 372 Hete